辛伐他汀煙酸雙釋膠囊的製作方法

2023-05-31 05:12:11 1

專利名稱：辛伐他汀煙酸雙釋膠囊的製作方法
技術領域：
本實用新型涉及一種藥物新劑型，具術歩及一種由辛伐他汀、煙,喊的緩釋S讓，
膠囊內^W兩釋方Mit不同的微片。 背景駄
i、高脂血症治療現狀
高脂蛋白血症，是指各種原因導致的血漿中膽固醇和/或甘油三脂水平升高的一類 疾病。所有脂蛋白都含有脂質，因此只要脂蛋白過量(高脂蛋白血症)，就會引她月旨 水平升高(高脂血症)。高脂血症與高脂蛋白血症看上去是兩個不同的捐膽，但是由於 血脂她液中是以脂蛋白的形式進《話轉的，因此高脂血症實際上也就是融旨蛋白血 症。
從臨床上，高脂血症可分為以下四類1)高膽固醇血症血清TC水平增高；2) 混合型高脂血症血清TC與TG水平均增高；3)高甘油三酯血症血清TG水平增高; 4)低高密度脂蛋白血症血清HDL—C7jC平 鹹低。
據中國^AlfcJ旨異常防治指南2007船旨出，高脂血症的治療藥物主魏以下幾
種
(1) 三^H甲基戊二醯-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)此類藥物有普伐他丁、
制劃也丁、辛伐他丁、氟伐他汀、i齢予伐他汀等。這類藥物魏胞內膽固醇合成PS3I酶 即三羥基三甲基戊二醯輔酶A(HMG"CoA)還原酶的抑審擠iJ，是目ltr臨床上應用;tr 泛的一類降脂藥。他汀類使LDL""C斷氐18X 55X^HDL-C升高5X 15X ,TG降 低7% 30%，當前認為，4頓他汀類藥物應使LDL""C至少斷氏30^ 40X，他汀 類藥物降低TC和LH的作用雖與藥物劑量有相關性，但不頭線相關^^、。當他 汀類藥物的劑量增大1倍時，其斷氐TC的幅度僅增加5X，陶氐LDL"C的幅度增加 7%。如血中LDL"C或TC水平較高，單用1禾中他汀的標準劑量不足以達到治療要求， 增大劑量則畐U作用顯著增加，繊擇他汀與其他陶旨藥合併治療。因此，指獻旨出為
了提高血I^i標率，同時斷氐不良反應的發生率，不同類別調脂藥的i^鵬是一始
理的途徑，多由他汀類藥物與另一種調脂藥細戎。
(2) 煙麟煙,B族維生素，當用M31作為維生素作用的齊糧時，可有明 顯的糊旨作用，煙酸的陶旨作用機制可能與抑制脂肪組織中的月就軍和M^肝臟中樹氐密
度脂蛋白合戱口分泌有關。此外，^;鵬還具有^a脂蛋白脂酶的活性、力口速脂蛋白中
TG的水解的作用，因而其降TG的作用明顯。j:鵬有速釋齊訴P緩釋齊倆種劑型，速釋 劑不良反應明顯，一M^佳以耐受，現多己不用。煙酸緩釋片不良反應明顯減輕，但由於 每日用量仍M，可達2g，因此仍有彥顧潮紅、高血糖、高尿酸( 風)、上消4tit不適等不良反應。
2、 與制頓一種陶旨藥物存在的問題
(1)作用局限高脂血症患者各種脂蛋白臨床檢測水平不一，差異較大，斜蟲 4頓某一種陶旨藥由於作用機理不同，對血脂的作用局限，《歐隹兼顧各項血脂指標，難 以達到較理想的療效；
(2)日用劑量大由於與制頓一種降脂藥作用局限，為達至瞎效的臨床有效率， 需要增大用日藥齊糧，如煙酸每日最大用量為2g，而他汀類在很多情況下4頓標準劑 量微腿到治療要求，逸就需要增大用藥劑量，增加用藥 纖，給患者帶來不便；
(3)不良反應發生率高日齊懂的增加同時帶來另一個不禾咽素，即不良反應
發生率明顯提高。
因此 ，《指南》建議為了提高血月駄標率，同時斷氐不良反應的發生率，不同 類別調脂藥的i^應用是一始理的途徑，多由他汀類藥物與另一種調脂藥組成，如他 汀+煙酸，他汀+貝特等。
3、 辛伐他汀'JSM緩釋膠囊的作用特點和優勢
將辛伐他汀和;J:鵬製成複方緩釋製劑，f袷臨床用藥習慣和治療學需求，具有明
顯的特點和優勢
(1) 降血脂作用優勢互補辛伐他汀對於斷氐LDL和總膽固醇具有顯著效果，同
時可斷氐TG;煙酸則能有效增加HDL水平、斷氐甘油三酯與脂蛋白a的7K平，因而 兩者合用可達到優勢互補之作用，既能有效地斷氐低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯 (TG) 7乂平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。國外耳給^fOTJSM和辛伐他汀 的m柳臨床研究顯示，兩藥作用相加。治療一年後，3給用藥的陶該女果優於兩種組 成藥物的倒可一種，而副作用並未增加。
(2) 降低日用藥劑量由於二者耳規作用互補，因此各自曰用it勻斷氐，辛伐他 汀用量降至20mg/日，煙Mffi量降至最大W日；用藥次數減少為每日l次，方便用藥。
(3) 降低副作用發生率由於斷氏了辛伐他汀和煙酸的日用量，故而大大陶氐發 生副作用的風險，同時煙酸嘴誠緩釋製劑後，斷氐了該藥的峰谷波動，M^、了'鵬不良 反應的發生率，在安全性和4頓方便性方面均優於現有陶旨藥。
目前國外市場已有複方煙酸辛伐他汀緩釋片上市，國內尚無該藥上市，這種上市的 緩釋只媳片者陏其自身上的不足，如其中至少有一個片是鄉劍兩 効啦的，這容易導致 片劑5鵬過硬，費片率高，且影響釋藥速度，X寸壓片設錢求高；且在測定溶出度時，
2媳片不能分開獨自測定，在溶出時會受到另一種片齊啲影響。體內釋放藥物時， 一種 片齊啲釋方娘受另一種片齊啲影響，如內夕卜雙層片，內層片的釋放是砂卜層片崩解完畢 後再釋放藥物的，這樣，當外層片崩解不完全時，內層片的釋藥也就自然穀膨響。發明內容
為解決戰問題，本實用新型的目的在於樹共一種第u備工藝簡單，又育噠到緩釋效
果的膠囊內^x叉層片。
本實用新型的膠囊^ji片包括l嫩卜殼i和填裝於膠鷇卜殼內的兩種微片，其中所
述的填裝於膠數卜殼內的兩種微片分別是辛伐他汀速釋片微片2和煙酸緩釋微片3。
本實用新型中，速釋片2是由治OT"效量的辛伐他汀與適宜的帝鵬上可接收的tt^
齊!M^緩釋片3由治^W^S的煙酸與適宜的製藥上可接受的貝娜劑組成。
本實用新型中，在齡最小製劑單元中，含辛伐他汀為io-ioomg，含:J;鵬
200-1000mg， fj謎地，齡最小律躋l」單元中，速釋片含辛伐他汀20mg'緩釋片含》釅 500mg;或者速釋片含辛伐他汀20mg，緩釋片含;);鵬750mg。
本實用新型中，所指的藥物貝娜劑可以是填充劑、崩解劑、粘合劑、潤f敲lj、緩釋 骨架材料、阻滯劑、潤滑劑中的一種或斜中。
具體地，本實用新型辛伐他汀速釋片2的組成為(按每片所 計算)辛伐他汀 20mg、微晶纖維素40mg、孚L糖70mg、 ^^，聖丙甲基纖維素30mg、 10%的聚乙烯吡 咯烷酮50%乙瞎容液適量、微粉石敏2mg;鵬緩釋片3的艦為'鵬500mg、鄰苯二 甲酸二乙酯30mg、羥丙基甲基纖維素75mg、 10°/厲乙烯吡格烷酮5TO乙瞎容艦量、 硬脂勝美3mg。
製備時，本實用新型製劑先將辛伐他汀和煙酸按各自的處方壓製成6mm的速釋片 和緩釋片，然後將壓好的片裝於膠囊內即得，工藝簡單易行，即可實現片齊嘸需會超兩 次魏，解決了經兩次魏而導致片齊l」石鵬過硬和工藝錢的問題，壓片成品率高，對 設M求不高，普通壓片機即可實現。
本實用新型的膠穀卜殼可以為透明的，這樣可以看清膠囊內的片齊啲糊犬，增加患 都艮藥的依從性。
本實用新型的膠囊劑進行成品質量檢驗時，直接將膠囊內的片齊陬出即可，每一片 可^Sia行檢驗，避免了兩片互相干擾。
本實用新型緩釋膠囊製劑與現有技術^)i片中緩釋片;):鵬釋方娘測定比較，見表i
測試姚
測試溶液1000mL水為溶出介質 測i力鵬37±0.5°C
測試方法槳法，轉速50r/min (中國藥典2005年版二部方法) 表l:煙酸釋方娘
樣品 不同時間段fflM釋御芰(％)136912h
本發明製劑14.233.753.468.281.0
鵬片8.230.451.265.780.3
如表1所示，本實用新型的緩釋片與現有雙層片緩釋層^M釋方j(it比較，在前lh
內，3媚本中的煙酸釋放極少，在9小時以上的時段釋放均可達到令人滿意的釋方娘。 在本發明中義鵬的體外累積釋方娘ff^級方程。

圖1為本實用新型緩釋膠囊主視圖 圖2為現有雙層緩釋片主視圖具體實施方式
如國i所示，辛伐他汀;J;鵬緩釋膠默，包括膠穀卜殼1和i真裝於,卜殼1內部 的兩個分別為6mm的藥物微片，即辛伐他汀速釋片2和'j:鵬緩釋片3。辛伐他汀速釋 片的組成為每片含辛伐他汀20mg、微晶纖維素40mg、乳糖70mg、低取f^聖丙甲基纖 維素30mg、 l(Fo的聚乙働比P各烷酮50。/。乙MM量、微粉石敏2呢；》鵬緩釋片的組 成為每片含煙酸500mg、鄰苯二甲酸二乙酯30mg、羥丙基甲基纖維素75mg、 1W厲乙 烯吡格烷酮50%乙麟*凝量、硬脂醱美3mg。
製作時
(1) 速釋片將處方量的辛伐他汀、微晶纖維素、乳糖、低取微5丙甲基纖維素 混合均勻，過100目篩，備用；以10%的聚乙烯吡咯烷酮50%乙,液做粘合劑，制粒， 千燥、整粒後，加入微粉鄉交，混合均勻，壓j^l[徑約6mm的微片，即得辛伐他汀速 釋片微片2。
(2) 緩釋片將處方量的煙酸、鄰苯二甲酸二乙酯、羥丙基甲基纖維素混合均勻， 過100目篩，備用；以腦的聚乙烯批咯烷酮50%乙,液做粘合劑，制粒，千燥、整 粒後，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓itt徑約6nra的微片，即得煙酸緩釋片微片3。 導辛伐他汀j:釅緩釋月讓微片。 製作時將速釋片中的辛伐他汀變為20mg，鵬變為750mg，得本實用新型劑量稍
大的劑型。
權利要求1、一種辛伐他汀煙酸雙釋膠囊，包括膠囊外殼(1)和填裝於膠囊外殼(1)內部的藥物製劑，其特徵是所述的填裝於膠囊內部的藥物製劑為辛伐他汀速釋片(2)和煙酸緩釋片(3)。
專利摘要本實用新型涉及一種辛伐他汀煙酸緩釋膠囊製劑，包括膠囊外殼和填裝於膠囊外殼中的藥物製劑，其藥物製劑為辛伐他汀速釋片和煙酸緩釋片。本實用新型製劑製備工藝簡單，片劑無需經過兩次受壓，得片率高，在體內釋放時，可以更好的達到協同釋藥效果，本品在成品的質量檢驗時，比雙層片有更好的準確度，兩組分不會互相干擾。
文檔編號A61K9/52GK201375684SQ20092003984
公開日2010年1月6日 申請日期2009年4月28日 優先權日2009年4月28日
發明者燕立波, 麗 王, 陶義華, 黃迎春 申請人:江蘇開元醫藥化工有限公司;南京賽諾科技有限公司;安徽賽諾醫藥化工有限公司