藥物輸送裝置的製作方法

2023-05-30 20:18:11 2

本發明總體上涉及一種適於選擇和分配若干用戶可變劑量的藥劑的藥物輸送裝置。

背景技術：

筆型藥物輸送裝置可以應用於由沒有經過正式醫療訓練的人進行定期注射的場合。這在患有糖尿病的患者中可能越來越普遍，自我治療使得這樣的患者能夠有效地控制其疾病。在實踐中，這種藥物輸送裝置允許用戶個別地選擇和分配多個用戶可變劑量的藥物。本發明不涉及所謂的固定劑量裝置，這種固定劑量裝置僅允許分配預定劑量，而沒有增加或減少設定劑量的可能性。

基本上有兩種類型的藥物輸送裝置：可復位裝置(即，可重複使用)和不可復位裝置(即，一次性的)。例如，一次性筆型輸送裝置作為獨立裝置提供。這種獨立裝置不具有可移除的預填充藥筒。相反，預填充的藥筒在不破壞裝置本身的情況下不能從這些裝置移除和更換。因此，這種一次性裝置不需要具有可復位的劑量設定機構。本發明涉及可重複使用的裝置，其允許裝置的復位和藥筒的更換。裝置的復位通常涉及將活塞杆或導螺杆從伸出(遠側)位置(即，劑量分配之後的位置)移動到更加縮回的(近側)位置。

這些類型的筆型輸送裝置(如此命名是因為它們通常類似於放大的自來水筆)通常包括三個主要元件：藥筒區段，其包括通常被包含在殼體或保持器內的藥筒；針組件，其連接到藥筒區段的一端；配量區段，其連接到藥筒區段的另一端。藥筒(通常稱為安瓿)一般包括：貯存器，其填充有藥劑(例如，胰島素)；可移動橡膠型塞子或阻塞件，其位於藥筒貯存器的一端；頂部，其具有位於另一通常為頸縮端處的可刺穿橡膠密封件。一般使用卷邊的環形金屬帶將橡膠密封件保持就位。雖然藥筒殼體一般由塑料製成，但是藥筒貯存器歷史上由玻璃製成。

針組件一般是可更換的雙頭針組件。在注射之前，將可更換的雙頭針組件附接到藥筒組件的一端，設定劑量，然後給送設定的劑量。這種可移除的針組件可以螺紋連接到或推壓(即，卡扣)到藥筒組件的可刺穿密封端上。

配量區段或劑量設定機構一般是筆裝置中用於設定(選擇)劑量的部分。在注射期間，容納在劑量設定機構內的心軸或活塞杆壓靠藥筒的塞子或阻塞件。該力使容納在藥筒內的藥劑通過附接的針組件注射。在注射之後，如大多數藥物輸送裝置和/或針組件製造商和供應商通常推薦的，移除並且丟棄針組件。

藥物輸送裝置類型的進一步區分是指驅動機構。有的裝置是手動驅動的，例如，通過用戶向注射按鈕施加力，有的裝置由彈簧等驅動，有的裝置組合了這兩個概念，即仍然需要用戶施加注射力的彈簧輔助裝置。彈簧型裝置包括預加載的彈簧和在劑量選擇期間由用戶加載的彈簧。一些儲能裝置使用彈簧預載和例如在劑量設定期間用戶提供的附加能量的組合。

wo2014/166900a1公開了一種彈簧驅動的藥物輸送裝置，其具有與劑量指示輪通過花鍵直接接合的劑量設定構件。劑量指示輪永久性地聯接到傳動輪，傳動輪作用於與彈簧相互作用的驅動構件。驅動套筒能夠從活塞杆可操作地釋放，用於使所述裝置在劑量設定模式和劑量分配模式之間轉換。

wo2014/166916a1公開了一種注射裝置，其包括行星齒輪箱，所述行星齒輪箱將撥選把手永久性地聯接到承載數字標記的個位齒輪。

為劑量精度的原因，重要的是用戶可以容易地識別實際設定的劑量。一些裝置包括數字套筒，在數字套筒外側上的螺旋狀路徑上設有一系列數值。數字套筒在劑量設定和劑量分配期間旋轉，使實際設定的劑量通過裝置中的窗口可見。這種數字套筒顯示裝置的可能缺陷因藥物輸送裝置的最小化目的引起，該最小化的目的導致更小的數字套筒且因此導致更小的數值大小，這樣的數值大小對於視力受損用戶是難以讀取的。

wo98/56436a1公開了一種具有劑量設定元件的藥物輸送裝置，該劑量設定元件包括劑量設定元件上的刻度，用以指示所設定的劑量。

wo01/87386a1公開了一種劑量顯示裝置，其包括兩個柔性盤，每個柔性盤在沿其周邊的帶中承載數字。永久性地聯接到劑量設定構件的鏈齒捲筒具有與個位計數盤中的鏈齒孔接合的十個鏈齒和與十位計數盤中的鏈齒孔接合的一個鏈齒。柔性盤成弧形以裝配到裝置的圓柱形或圓化外殼中。在一個替代實施例中，提供了永久性地聯接到劑量設定把手的一個單個柔性盤。wo01/87386a1的劑量顯示裝置要求劑量設定構件或把手在劑量分配期間倒轉，這對於一些用戶而言可能被認為是令人不安或令人困惑的。此外，在具有兩個盤的實施例中，當鏈齒不接合鏈齒孔時，十位計數盤並未被固定以防止意外的旋轉移動。因此，如果十位計數盤意外移動，可能會發生誤讀，從而導致較差的劑量精度。

技術實現要素：

本發明的一個目的在於提供一種藥物輸送裝置，其允許可靠表示選擇的劑量，具有改進的易用性。

這一目的通過根據權利要求1所述的用於選擇和分配若干用戶可變劑量的藥劑的藥物輸送裝置解決。所述裝置可以是一次性裝置，即不允許更換空藥筒的裝置。所述裝置包括：殼體，例如具有孔口或窗口；劑量選擇器，其能夠通過相對於殼體旋轉而操作以設定劑量；控制活塞在分配方向上移動的釋放構件；顯示裝置，其具有至少一個數字輪或者數字套筒，優選的是包括個位數字輪和十位數字輪，所述個位數字輪和十位數字輪聯接到一起，使得個位數字輪的連續旋轉被轉換為十位數字輪的間歇旋轉運動。

根據本發明的第一獨立方面，所述個位數字輪通過傳動機構聯接到十位數字輪，所述傳動機構優選的是不僅將所述個位數字輪的連續旋轉轉換成為十位數字輪的間歇旋轉運動，而且也可以防止十位數字輪的意外移動。如果例如所述個位數字輪包括凸起的圓形阻擋盤，所述凸起的圓形阻擋盤在十位數字輪間歇旋轉運動的步驟之間將十位數字輪鎖定不動，則可以避免十位數字輪的這種意外移動。十位數字輪可具有多個凹形接觸面，凹形接觸面抵靠凸起的圓形阻擋盤。圓形阻擋盤可具有凹部，以在個位數字輪的驅動卡爪接合十位數字輪的相應的從動卡爪時，允許十位數字輪移動。

根據本發明的另一獨立方面，所述釋放構件可以在劑量分配期間旋轉與通過劑量選擇器設定的劑量相對應的角度，由此允許活塞在分配方向上移動，其中所述裝置進一步包括離合器機構，所述離合器機構在劑量設定期間在旋轉方向上使數字輪或者數字套筒、優選的是個位數字輪聯接到所述劑量選擇器，並使數字輪或者數字套筒、優選的是個位數字輪脫離釋放構件，在劑量分配期間在旋轉方向上使所述數字輪或者數字套筒、優選的是個位數字輪脫離所述劑量選擇器，並使所述數字輪或者數字套筒、優選的是個位數字輪聯接到所述釋放構件。換句話說，所述數字輪或者數字套筒、優選的是個位數字輪在劑量設定期間跟從劑量選擇器的旋轉，即上撥或下撥，而在劑量分配期間跟從釋放構件的旋轉。由此，所述劑量選擇器可以在劑量分配期間保持不動，而顯示裝置仍顯示隨著釋放構件旋轉實際選擇的劑量在減少。在這方面，所述離合器機構能操作以在劑量設定位置和劑量分配位置之間轉換，優選的是通過軸向移動轉換，其中，當所述離合器機構處於其劑量設定位置時，所述數字輪或者數字套筒經由所述離合器機構在旋轉方向上聯接到劑量選擇器並且所述數字輪或者數字套筒在旋轉方向上脫離所述釋放構件，並且其中，當所述離合器機構處於其劑量分配位置時，所述數字輪或者數字套筒在旋轉方向上脫離所述劑量選擇器並且所述數字輪或者數字套筒經由所述離合器機構在旋轉方向上聯接到所述釋放構件。

在劑量設定期間將顯示構件約束到劑量選擇器以及在劑量分配期間將顯示構件約束到釋放構件的構思可應用於各種不同的藥物輸送裝置，與裝置的驅動機構無關。例如，本發明可使用在彈簧驅動的裝置以及手動驅動的裝置中。此外，其可應用在分配期間活塞由彈簧或可以在軸向上和/或在旋轉方向上被驅動的活塞杆在軸向上被向前推的裝置中。

根據本發明，所述裝置至少包括個位數字輪和十位數字輪。這允許以較大比例顯示數值，即使對於視力受損的人員而言，這種較大比例的數值也是可讀的。另外，與僅顯示每隔一個數字的顯示裝置相比，可以顯示選擇劑量的每個單個數字，這增大了劑量大小的可讀性。數字輪可以是各自在平坦平面中延伸的剛性盤。

殼體可以是裝入和/或引導其它組成部件的單個一體式部件或者多部件零件。優選的是，所述殼體包括外部殼體外殼和機架或者類似內部殼體部件。在殼體中可設置窗口或者開口，通過該窗口或者開口可看到數字輪以讀取顯示的劑量。封閉的透明窗口可以包括透鏡以放大顯示的劑量。它另外阻止灰塵或類似汙物入侵到裝置內。

劑量選擇器(撥選把手)和/或釋放構件可以是相對於殼體可旋轉的盤狀或杯狀組成部件。優選的是，它們能夠繞共同軸線旋轉。活塞可以在藥筒和/或在殼體或者藥筒保持器中被引導。優選的是，活塞能夠沿著垂直於劑量選擇器和/或釋放構件的旋轉軸線的方向軸向移動。

本發明的一個優選實施例包括geneva驅動器(馬爾特十字接頭)機構。例如，所述傳動機構包括設置在個位數字輪上的驅動卡爪和設置在十位數字輪上的多個相應的從動卡爪。每次所述個位數字輪的(所述)傳動卡爪接合十位數字輪的相應的從動卡爪，十位數字輪旋轉給定的增量，這導致在個位數字輪連續旋轉移動時十位數字輪進行步進式的旋轉移動。優選的是，所述個位數字輪包括一個單個驅動卡爪，並且設有數值0到9。作為替代，所述個位數字輪包括兩個驅動卡爪並且設有兩遍數值0至9。

優選的是，通過最大劑量止擋結構將最大可設定劑量限制成給定值。另外，可以提供零單位劑量止擋結構，該零單位劑量止擋結構也可以確定劑量分配移動的結束位置。例如，藥物輸送裝置可以包括劑量齒圈，該劑量齒圈在劑量設定期間在旋轉方向上聯接到劑量選擇器，在劑量分配期間在旋轉方向上聯接到釋放構件。所述劑量齒圈可具有最大劑量止擋結構和/或最小劑量止擋結構，對接止擋設置於在旋轉方向上約束於殼體的殼體部件或者組成部件上。換句話說，允許所述劑量齒圈相對於所述殼體在端部止擋位置之間旋轉預定角度。

如果所述劑量齒圈永久性地在旋轉方向上聯接到個位數字輪，則所述劑量齒圈相對於所述零單位止擋和/或最大劑量止擋的位置可以通過個位數字輪和十位數字輪顯示。

所述離合器可以另外在劑量設定期間將所述劑量齒圈在旋轉方向上聯接到所述個位數字輪，在旋轉方向上將所述劑量齒圈聯接到所述劑量選擇器並且使所述劑量齒圈脫離所述釋放構件，以及在劑量分配期間在旋轉方向上將所述劑量齒圈聯接到所述釋放構件並且使所述劑量齒圈脫離所述劑量選擇器。由此，所述離合器是使多個不同組成部件聯接和脫離的多功能元件。優選的是，所述離合器和所述釋放構件各自包括至少一個傳動輪。

根據本發明一個優選實施例，所述離合器包括具有第一傳動輪和第二傳動輪的離合器傳動裝置，所述第二傳動輪例如經由軸部分在旋轉方向上被約束於第一傳動輪。

優選的是，所述離合器傳動裝置能夠在軸向上在劑量設定位置和劑量分配位置之間移動，在所述劑量設定位置中，所述第一傳動輪在旋轉方向上聯接到所述劑量選擇器和所述個位數字輪，並且第二傳動輪在旋轉方向上聯接到所述劑量齒圈，在所述劑量分配位置中，所述第一傳動輪在旋轉方向上聯接到所述個位數字輪並且所述第二傳動輪在旋轉方向上聯接到所述劑量齒圈和所述釋放構件。在所述劑量設定位置中，第二傳動輪從釋放構件脫離，在所述劑量分配位置，第一傳動輪從劑量選擇器脫離。

所述離合器傳動裝置能夠繞第一軸線旋轉，其中所述劑量選擇器、所述劑量齒圈和所述釋放構件能夠繞平行且偏離所述第一軸線的第二共同軸線旋轉。

所述藥物輸送裝置可以進一步包括用於致動離合器的觸發器。所述觸發器可以包括樞軸安裝在所述殼體內的離合器杆。優選的是，所述離合器杆包括至少部分地包圍所述離合器的一部分的引導套筒，用於在所述觸發器致動時使所述離合器在軸向上移位。所述杆可以支撐在殼體中或者殼體的機架中，以使所述觸發器的致動導致所述引導套筒的軸向位移。

在一個優選實施例中，所述裝置是彈簧驅動的裝置。所述彈簧可以是在裝置的組裝期間或之前被加載(發生應變)的壓縮彈簧。作為替代，所述彈簧可以在劑量設定期間被加載。優選的是，所述裝置是一次性裝置，其中所述彈簧被加載用於整個壽命，即允許分配多個可變的用戶可選劑量，直至所述裝置或者其藥筒被排空。由此，劑量設定和劑量分配所需的力是較低的。

所述彈簧可以直接或者間接地作用在活塞上。優選的是，纜線、傳動帶或者金屬絲以其端部之一附接到活塞，並以其另一端部附接到所述釋放構件的纜線捲軸，使得在釋放構件旋轉時，允許活塞被彈簧在分配方向上推動。作為纜線卷繞在具有較小直徑的捲軸上的替代，可以使用帶齒的傳動帶和帶齒的傳動帶捲筒，其中傳動帶卷繞在傳動帶捲筒的近似75％上。這可在組裝和使用耐用性方面具有優點。

為避免彈簧的非受控釋放，所述裝置可以另外包括止擋元件，用以在劑量設定期間阻止釋放構件旋轉，但在劑量分配期間允許釋放構件旋轉。

可以提供額外的特徵，例如，在劑量設定和/或劑量分配時產生觸覺和/或聽覺反饋的咔嗒發聲器機構，或者防止設定劑量超過餘留在藥筒中的藥劑數量的最終劑量止擋機構。例如，通過劑量選擇器上的一圈齒與例如機架或者外部殼體外殼上的柔性指接合，可以提供拔選咔嗒發聲器。分配咔嗒發聲器可以包括所述釋放構件。作為替代，可以通過配量齒圈和在旋轉方向上固定的部件提供咔嗒發聲器。最終劑量止擋結構可以包括螺紋軸和螺母，其中所述軸或者螺母之一在旋轉方向上聯接到劑量選擇器，而所述軸和螺母中的另一個在旋轉方向上固定。所述螺紋軸和螺母可具有相應的止擋，如果設定的劑量超過餘留在藥筒中的藥劑數量，則阻止進一步相對旋轉。由此，阻止劑量選擇器(在上撥方向上)的進一步旋轉。

為避免彈簧能量以不安全方式釋放，離合器與其它釋放機構部件的脫離和接合的順序是重要的。根據一個優選實施例，在離合器杆從劑量設定位置移動時，其首先通過將拔選咔嗒發聲器移動到需要很高的轉矩才能上撥或下撥的位置而鎖定劑量選擇器的旋轉。隨著離合器杆繼續移動，其導致離合器傳動裝置在軸向上接合釋放構件(釋放齒輪)。所述離合器和釋放齒輪可具有倒角齒以易於接合，從而適應模製和位置公差。隨著離合器杆繼續進一步移動，它導致離合器傳動裝置從劑量選擇器脫離，從而在分配期間，最終劑量機構不反轉並且劑量選擇器不自旋(防止用戶因接觸到裝置而卡住裝置)。最後，離合器杆導致劑量止擋從釋放構件脫離，允許釋放齒輪和纜線捲軸一起旋轉，釋放一些纜線並且允許活塞彈簧使活塞移動。

藥物輸送裝置可以包括容納藥劑的藥筒。本文中使用的術語「藥劑」意指含有至少一種藥學活性化合物的藥物配製劑，

其中在一個實施方案中，所述藥學活性化合物具有多至1500da的分子量並且/或者是肽、蛋白質、多糖、疫苗、dna、rna、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述藥學活性化合物的混合物，

其中在又一個實施方案中，所述藥學活性化合物對於治療和/或預防糖尿病或與糖尿病有關的併發症，諸如糖尿病性視網膜病(diabeticretinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolismdisorders)諸如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動脈症候群(acutecoronarysyndrome，acs)、心絞痛、心肌梗死、癌症、黃斑變性(maculardegeneration)、炎症、枯草熱、動脈粥樣硬化和/或類風溼關節炎是有用的，

其中在又一個實施方案中，所述藥學活性化合物包括至少一種用於治療和/或預防糖尿病或與糖尿病有關的併發症(諸如糖尿病性視網膜病)的肽，

其中在又一個實施方案中，所述藥學活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物、胰高血糖素樣肽(glucagon-likepeptide，glp-1)或其類似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的類似物或衍生物。

胰島素類似物例如gly(a21)、arg(b31)、arg(b32)人胰島素；lys(b3)、glu(b29)人胰島素；lys(b28)、pro(b29)人胰島素；asp(b28)人胰島素；人胰島素，其中b28位的脯氨酸被替換為asp、lys、leu、val或ala且其中b29位的賴氨酸可以替換為pro；ala(b26)人胰島素；des(b28-b30)人胰島素；des(b27)人胰島素；和des(b30)人胰島素。

胰島素衍生物例如b29-n-肉豆蔻醯-des(b30)人胰島素；b29-n-棕櫚醯-des(b30)人胰島素；b29-n-肉豆蔻醯人胰島素；b29-n-棕櫚醯人胰島素；b28-n-肉豆蔻醯lysb28prob29人胰島素；b28-n-棕櫚醯-lysb28prob29人胰島素；b30-n-肉豆蔻醯-thrb29lysb30人胰島素；b30-n-棕櫚醯-thrb29lysb30人胰島素；b29-n-(n-棕櫚醯-γ-穀氨醯)-des(b30)人胰島素；b29-n-(n-石膽醯-γ-穀氨醯)-des(b30)人胰島素；b29-n-(ω-羧基十七醯)-des(b30)人胰島素和b29-n-(ω-羧基十七醯)人胰島素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：hhis-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-nh2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如選自下述化合物列表：

h-(lys)4-despro36,despro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-(lys)5-despro36,despro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

despro36[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[met(o)14,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[trp(o2)25,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[met(o)14trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[met(o)14trp(o2)25,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

despro36[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[met(o)14,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[trp(o2)25,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[met(o)14trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

despro36[met(o)14trp(o2)25,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，

其中-lys6-nh2基團可以結合於毒蜥外泌肽-4衍生物的c端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

h-(lys)6-despro36[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2，

desasp28pro36,pro37,pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-(lys)6-despro36,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-asn-(glu)5despro36,pro37,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

despro36,pro37,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2，

h-desasp28pro36,pro37,pro38[trp(o2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2，

desmet(o)14asp28pro36,pro37,pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-asn-(glu)5despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-lys6-despro36[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2，

h-desasp28pro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2，

despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(s1-39)-(lys)6-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2；

或前述任一種毒蜥外泌肽-4衍生物的藥學可接受鹽或溶劑合物。

激素例如在roteliste,ed.2008,第50章中列出的垂體激素(hypophysishormones)或下丘腦激素(hypothalamushormones)或調節性活性肽(regulatoryactivepeptides)和它們的拮抗劑，諸如促性腺激素(促濾泡素(follitropin)、促黃體激素(lutropin)、絨毛膜促性腺激素(choriongonadotropin)、絕經促性素(menotropin))、somatropine(生長激素(somatropin))、去氨加壓素(desmopressin)、特利加壓素(terlipressin)、戈那瑞林(gonadorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明質酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其藥學可接受的鹽。多硫酸化低分子量肝素的藥學可接受鹽的一個實例是依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)。

抗體是球狀血漿蛋白質(～150kda)，也稱為免疫球蛋白，其共有一種基礎結構。因為它們具有添加至胺基酸殘基的糖鏈，所以它們是糖蛋白。每個抗體的基礎功能單元是免疫球蛋白(ig)單體(僅含有一個ig單元)；分泌的抗體也可以是具有兩個ig單元的二聚體如iga、具有四個ig單元的四聚體如硬骨魚(teleostfish)的igm、或具有五個ig單元的五聚體如哺乳動物的igm。

ig單體是「y」形分子，其由四條多肽鏈組成；兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈，它們通過半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每條重鏈長約440個胺基酸；每條輕鏈長約220個胺基酸。每條重鏈和輕鏈均含有鏈內二硫鍵，鏈內二硫鍵穩定它們的摺疊。每條鏈都由稱為ig域的結構域構成。這些域含有約70-110個胺基酸，並根據它們的大小和功能分類被歸入不同的範疇(例如，可變或v、恆定或c)。它們具有特徵性的免疫球蛋白摺疊，其中兩個β片層創建一種「三明治」形狀，該形狀由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的胺基酸之間的相互作用而保持在一起。

哺乳動物ig重鏈有五種類型，表示為α、δ、ε、γ、和μ。存在的重鏈的類型決定抗體的同種型；這些鏈分別可以在iga、igd、ige、igg、和igm抗體中找到。

不同的重鏈的大小和組成是不同的；α和γ含有大約450個胺基酸，δ含有大約500個胺基酸，而μ和ε具有大約550個胺基酸。每條重鏈具有兩個區，即恆定區(ch)和可變區(vh)。在一個物種中，恆定區在同一同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈γ、α和δ具有包含三個串聯ig域的恆定區，和用於增加柔性的絞鏈區；重鏈μ和ε具有包含四個免疫球蛋白域的恆定區。重鏈的可變區在由不同b細胞生成的抗體中是不同的，但其對於由單個b細胞或單個b細胞克隆生成的所有抗體而言是相同的。每條重鏈的可變區為大約110胺基酸長並包含單個ig域。

在哺乳動物中，有兩種類型的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和κ。輕鏈具有兩個連續的域：一個恆定域(cl)和一個可變域(vl)。輕鏈長大約211到217個胺基酸。每個抗體含有兩條輕鏈，它們總是相同的；在哺乳動物中每個抗體僅存在一種類型的輕鏈，或是κ或是λ。

如上文詳述的，雖然所有抗體的大體結構非常相似，但是給定抗體的獨特性質是由可變(v)區決定的。更具體地說，可變環--其在輕鏈(vl)上和重鏈(vh)上各有三個--負責結合抗原，即抗原特異性。這些環被稱為互補決定區(complementaritydeterminingregions，cdrs)。因為來自vh和vl域的cdr都對抗原結合位點有貢獻，所以是重鏈和輕鏈的組合，而不是其中單獨一個，決定最終的抗原特異性。

「抗體片段」含有如上定義的至少一個抗原結合片段，並呈現與衍生抗體片段的完整抗體基本上相同的功能和特異性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化將ig原型裂解為三個片段。兩個相同的氨基末端片段是抗原結合片段(fab)，每個片段含有一個完整l鏈和大約一半h鏈。第三個片段是可結晶片段(fc)，其大小相似但包含的是兩條重鏈的羧基末端的那一半，並具備鏈間二硫鍵。fc含有糖、補體結合位點、和fcr結合位點。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化產生含有兩條fab和鉸鏈區的單一f(ab')2片段，其包括h-h鏈間二硫鍵。f(ab')2對於抗原結合而言是二價的。f(ab')2的二硫鍵可以裂解以獲得fab'。此外，可將重鏈和輕鏈的可變區融合到一起以形成單鏈可變片段(scfv)。

藥學可接受鹽例如酸加成鹽和鹼性鹽。酸加成鹽例如hcl或hbr鹽。鹼性鹽例如具有選自鹼或鹼土金屬的陽離子，例如na+、或k+、或ca2+，或銨離子n+(r1)(r2)(r3)(r4)的鹽，其中r1至r4彼此獨立地為：氫、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c2-c6烯基、任選取代的c6-c10芳基、或任選取代的c6-c10雜芳基。藥學可接受鹽的更多實例在"remington'spharmaceuticalsciences"17.ed.alfonsor.gennaro(ed.),markpublishingcompany,easton,pa.,u.s.a.,1985中及encyclopediaofpharmaceuticaltechnology中描述。

藥學可接受溶劑合物例如水合物。

本發明涉及一種在醫療裝置中使用的機構，其能夠操作以從藥筒經由針輸送可變的用戶可選劑量的藥劑。該機構提供了簡單的按鈕觸發器操作。劑量通過旋轉位於殼體上的撥選把手來設定，然後通過推動單獨的觸發按鈕注射。所述機構包含工廠預加載的壓縮彈簧，彈簧的延伸分配藥劑，並且由用戶經由基於直齒輪的釋放機構來控制。所述裝置針對每一劑量的設定和輸送上都提供聽覺反饋、視覺反饋和觸覺反饋。

這種裝置是一次性的用戶可選可變劑量的筆型注射器，其能夠結合容納液體藥劑的藥筒使用。其具有新穎的布局，且特別是由於人體工程學原因是有吸引力的(握持舒適，具有每個劑量數字的劑量顯示，緊湊，低設定轉矩，短按鈕行程，以及低分配力)。

附圖說明

現在將參考附圖說明本發明的非限制性示例性實施例，其中，

圖1示出了本發明藥物輸送裝置的切開視圖；

圖2示出了圖1裝置的纜線和彈簧的切開視圖；

圖3示出了圖1裝置的咔嗒發聲器機構的詳圖；

圖4a示出了在撥選之前圖1裝置的釋放機構的局部截面圖；

圖4b示出了在撥選期間圖1裝置的釋放機構的局部截面圖；

圖5示出了圖1裝置的釋放機構在劑量設定期間的切開視圖；

圖6示出了圖1裝置的釋放機構在劑量分配期間的切開視圖；

圖7a、圖7b示出了在劑量設定和劑量分配期間圖1裝置的劑量止擋的局部截面圖；

圖8示出了圖1裝置的最終劑量鎖定機構的切開視圖；

圖9示出了最終劑量螺母與最終劑量捲軸接合的視圖；

圖10a、圖10b示出了劑量計數器機構的俯視圖和仰視圖。

具體實施方式

所述機構包括如圖1中所示的關鍵部件：殼體10，機架20，劑量按鈕30，撥選把手40形式的劑量選擇器，具有個位數字輪51和十位數字輪52的劑量計數器機構50，離合器60，最終劑量捲軸70，最終劑量螺母80，劑量齒圈90，釋放齒輪100，與活塞111或者支承盤在一起的纜線110，活塞彈簧120，離合器杆130，藥筒140。

藥劑藥筒140裝在殼體10的藥筒保持器部件11內。在組裝期間，藥筒保持器11剛性連接到筆型注射器的殼體10。活塞111是位於筆型注射器的主軸線i上的支承部件，其近側面剛性連接到纜線110和活塞彈簧120，其遠側面抵靠藥劑藥筒140的塞子141。活塞彈簧120的近端反作用於機架20。

纜線110的近端終止於釋放齒輪100的纜線捲軸101上且卷繞在纜線捲軸101上。隨著纜線捲軸101旋轉，纜線110的控制長度被釋放，經由活塞111受到活塞彈簧120作用的力，導致活塞111前進到藥劑藥筒140中並排出一些藥劑。纜線捲軸101附接到釋放齒輪100，並且在旋轉方向上鎖定到釋放齒輪100。釋放齒輪100能夠相對於機架20和劑量計數器機構50圍繞垂直於主藥劑藥筒軸線i的固定軸線ii旋轉。釋放齒輪100在劑量分配期間旋轉的量由用戶限定，並且由釋放機構控制。釋放機構由劑量齒圈90、離合器傳動裝置61、離合器杆130、撥選把手40和劑量止擋元件150組成，離合器傳動裝置61具有經由軸部分連接的第一傳動輪62和第二傳動輪63。如在圖5和6中能看到的，離合器傳動裝置61的旋轉軸線iii平行於釋放齒輪100的旋轉軸線ii但偏離旋轉軸線ii。

離合器杆130以可樞轉方式支撐在機架20中，使得離合器杆30在按鈕30的致動下迴轉，由此經由離合器杆130中支撐離合器傳動裝置61的套筒狀端部，使離合器傳動裝置61升高或者降低(如圖5和6所示)。離合器杆130的相反端部能夠止擋元件150從阻止釋放構件100旋轉而分配劑量的阻擋位置升高，或者在分配之後將止擋元件150降低到鎖定位置，通過這種方式致動止擋元件150。

當裝置處於圖5所示的其「劑量設定模式」，即用戶未按壓按鈕30時，離合器傳動裝置61的齒接合撥選把手40和劑量齒圈90。這一接合導致劑量齒圈90上的劑量止擋面隨著劑量的撥選而背離劑量止擋元件150旋轉。撥選把手40的中間劑量的位置通過撥選咔嗒發聲器元件控制，咔嗒發聲器元件偏向於處於撥選把手40上的單個單位止動位置(見圖3)。這些止動位置的每一個都對應於撥選期間的單個單位。設定劑量能夠被上撥和下撥(增大和減小劑量數字)。每增加一個單位，撥選咔嗒發聲器都將產生可聽見的咔嗒聲。

在整個劑量設定模式和儲藏期間，釋放齒輪100的旋轉位置經由劑量止擋元件150鎖定到殼體10和機架20。劑量齒圈90和劑量止擋元件150之間的最大固定劑量限值止擋結構確保劑量齒圈90不撥選到最大允許劑量以上。

為分配用戶選擇的劑量，劑量按鈕30被壓下，作用於離合器杆130，導致離合器杆130圍繞其中心樞軸旋轉並使得離合器傳動裝置61沿軸向移動到分配位置(參見圖6)。在分配位置中，離合器傳動裝置61接合釋放齒輪100和劑量齒圈90，並脫離撥選把手40。通過作用於釋放齒輪100和撥選把手40的結構，限制離合器傳動裝置61的軸向移動。

離合器傳動裝置61與其它釋放機構部件脫離和接合的順序對於確保彈簧能量不以不安全方式釋放是重要的。當離合器杆130從設定位置移動時，其首先通過將撥選咔嗒發聲器移動到其它要求很高的轉矩上撥或下撥的位置而鎖定撥選把手40的旋轉。當離合器杆130繼續移動時，它導致離合器傳動裝置61在軸向上接合釋放齒輪100。離合器傳動裝置61和釋放齒輪100具有倒角齒以易於接合，從而適應模製和位置公差。當離合器杆130繼續進一步移動時，它導致離合器傳動裝置61從撥選把手40脫離，使得在分配期間，最終劑量機構不反轉並且撥選把手40不自旋(防止因用戶接觸裝置而卡住所述裝置)。最後，離合器杆130導致劑量止擋元件150脫離釋放齒輪100(參見圖7)，允許纜線捲軸101和釋放齒輪100旋轉，釋放一些纜線110並且允許活塞彈簧120通過活塞111移動塞子141。釋放齒輪100的纜線捲軸101旋轉(鍵接到劑量齒圈90)，直至劑量齒圈90上的止擋面接觸劑量止擋元件150，阻止任何進一步旋轉並結束分配。

當劑量按鈕30在劑量已經排出之後釋放時，釋放機構的動作反向執行。劑量止擋元件150與釋放齒輪100重新接合，然後離合器傳動裝置61與撥選把手40接合，然後離合器傳動裝置61脫離釋放齒輪100，並且最後撥選咔嗒發聲器釋放，允許再次撥選撥選把手40。

優選的是，設有集成在離合器杆130中的復位彈簧，用以提供在這一操作期間使部件移動的復位力。劑量按鈕30上的單獨的集成彈簧使其復位到其預設位置。兩個彈簧均作用在機構機架20上。

當藥劑藥筒140已經排空時，機構鎖定以防止用戶設定另一劑量。如圖8和9所示，最終劑量捲軸70被約束在機架20中，以使它僅能夠旋轉。它被齒輪接合到撥選把手40組件。最終劑量螺母80接合最終劑量捲軸70上的螺紋，並通過與機架20的花鍵接合而被阻止旋轉。當撥選劑量時，撥選把手40的旋轉經由撥選把手40和最終劑量捲軸70的齒輪接合，而導致最終劑量捲軸70旋轉。這一旋轉導致最終劑量螺母80沿著最終劑量捲軸70的螺紋在軸向上移動。當劑量被分配時，由於撥選把手40是不動的，最終劑量機構也保持不動。最終，在撥選劑量的總數達到藥劑藥筒的容量時，最終劑量螺母80沿著最終劑量捲軸70的螺紋前行到使得兩個部件上的相應的止擋面彼此接觸。這阻止最終劑量捲軸70旋轉，並且因此，阻止撥選把手40旋轉，鎖定裝置。

撥選劑量的大小經由劑量計數器機構50向用戶顯示。劑量計數器機構50由以下部件組成：具有小軸齒輪和大軸齒輪的計數器驅動齒輪53，個位數字輪51，十位數字輪52(參見圖10a、b)。所述機構在劑量設定期間用離合器聯接到撥選把手40並由撥選把手40致動，並且在分配模式期間脫離撥選把手40並由釋放齒輪100致動，這兩種情況均是通過離合器傳動裝置61實現。這確保在整個分配操作期間顯示餘留的劑量。

記數器機構位於撥選把手40內的凹部中。個位數字輪51具有與計數器驅動齒輪53永久性地接合的輪齒，和作用於十位數字輪52上的輪齒狀結構55(從動卡爪)上的突起54(相應的驅動卡爪)。計數器機架21允許數字輪軸相對於裝置的殼體10保持固定，同時撥選把手40圍繞它們旋轉。

在轉位的移動之間，通過十位數字輪52上的貝殼形凹部被約束靠在個位數字輪51的圓形外徑上，將十位數字輪52鎖定以防止旋轉。通過個位數字輪51上的突起的旋轉作用，十位數字輪52轉位以顯示下一數字。個位數字輪51每旋轉一周，和十位數字輪52接合。計數器驅動齒輪53與離合器傳動裝置61永久性地齒接合，使得其在在劑量設定和分配期間旋轉。

作為一個替代實施例，具有纜線110的前述裝置也能夠實施為正時傳動帶(未示出)。這一替代構思主要差異如下所述。在該實施例中，纜線110和纜線捲軸101用帶齒的正時傳動帶和帶齒的傳動帶捲筒替換。就組裝和使用耐用性而言，這是有利的。傳動帶捲筒增大了正時傳動帶的曲率半徑，從而減少了其承受的應力。活塞可以具有不同設計，以允許與正時傳動帶集成在一起。正時傳動帶在平面橫截面區域的兩端具有帶齒的區域，平面橫截面區域構成傳動帶長度的大部分。所述帶齒的區域允許在裝置的遠端上永久性附接到活塞，以及在裝置的近端上永久性附接到傳動帶捲筒。平面區域卷繞在傳動帶捲筒的近似75％上，然後沿著活塞彈簧120的內側延伸至活塞。傳動帶捲筒的內表面與釋放齒輪100的小軸齒輪區域齒接合。

這一替代實施例與包括纜線110的實施例共有其其主要功能，包括但不局限於：撥選和劑量設定機構，離合器傳動裝置61的作用，零單位劑量止擋和最大單位劑量止擋，最終劑量鎖定和劑量顯示。

附圖標記：

10殼體11藥筒保持器

20機架21計數器機架

30劑量按鈕(觸發器)40撥選把手(劑量選擇器)

50劑量計數器機構51個位數字輪

52十位數字輪53計數器驅動齒輪

54突起(驅動卡爪)55齒狀結構(從動卡爪)

60離合器61離合器傳動裝置

62第一傳動輪63第二傳動輪

70最終劑量捲軸80最終劑量螺母

90劑量齒圈100釋放齒輪

101纜線捲軸110纜線

111活塞120活塞彈簧

130離合器杆140藥筒

141塞子150劑量止擋元件

i主軸線ii旋轉軸線

iii離合器傳動裝置軸線