包含一氧化氮供體和二硫戊環的組合物及其在性功能改善中的用途的製作方法

2023-05-30 20:36:36

專利名稱：：包含一氧化氮供體和二硫戊環的組合物及其在性功能改善中的用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及固體組合物，其包括一種改善一氧化氮的可得性的物質，如一氧化氮供體或其生物合成的一氧化氮前驅物或一種直接或間接一氧化氮增效劑，其中精胺酸為優選的化合物，且與二硫戊環結合，其中二硫戊環以a-硫辛酸為優選的化合物，並且此組合物可用來改善性功能。根據本發明，組合物包括一氧化氮供體或其前驅物以成份的摩爾量為基準為過量。此組合物也適合改善性功能。本發明特別是關於二硫戊環結合一氧化氮供體或其前驅物的使用方法，以作為性功能障礙的藥物治療。
背景技術：
：性功能為成年人生活中的重要生物與社交因子。其可幫助伴侶關係品質的提升以及為達成個體生殖目標所不可或缺。其可補償外界的衝擊與壓力。因此良好而正面的熟練的性功能對其他器官的功能具有一正回饋作用且一般可改善健康。大多數人察覺到良好的性生活對正面的生活品質而言為一關鍵因子。性健康與性功能在許多方面會被減弱。其可為缺少性慾或器官性功能的受損。男性與女性通常遭受到不同的問題。然而，目前可得的治療或改善方法大多僅限於支持男性勃起功能障礙(erectiledysfunction,ED)。由於勃起為精確連續事件的結果，所以當任何這些事件被中斷時，勃起功能障礙就可能發生。這些連續事件包括於腦中的神經衝動、脊柱(spinacolumn)、陰莖周圍區域、肌肉中的反應以及在陰莖海綿體(corporacavernosa)中與附近的纖維組織、靜脈與動脈。對於神經、動脈、平滑肌與纖維組織的損傷通常為疾病所造成的結果，其大都會導致勃起功能障礙。疾病，如糖尿病、腎臟病、慢性酒精中毒(chronicalcoholism)、多發性硬化症(multiplesclerosis,MS)、動脈粥樣石更化(atherosclerosis)、血管疾病與神經疾病對生理上的勃起功能障礙負有責任。在具有糖尿病的男性中有35-50%經歷勃起功能障礙。手術(特別是因癌症的根治性前列腺摘除手術與膀胱手術)會傷害陰莖附近的神經與動脈而導致勃起功能障礙。對陰莖、脊柱、前列腺、膀胱與骨盆的損傷會導致勃起功能障是因為傷害到陰莖海綿體的神經、平滑肌、動脈與纖維組織。此夕卜，許多一4殳的藥物，如血壓藥、抗組織胺(antihistamines)、抗憂鬱劑(antidepressants)、食慾抑制劑(appetitesuppressants)與西咪替丁(cimetidine)(—種治療潰瘍藥物)可引起勃起功能障礙的副作用。專家相信心理因素如壓力、焦慮、內疚、沮喪、低自我認同與對性行為失敗的恐懼也會引起勃起功能障礙。具有由生理問題所引起的勃起功能障礙的男性也會頻繁地經歷與心理原因(壓力、焦慮、內疚、沮喪)相同的情形。其它可能的原因為吸菸，其會影響於靜脈與動脈中的血流與造成荷爾蒙的異常，如缺乏睪丸素(testosterone)。勃起功能障礙為通過運用國際標準勃起功能指數(InternationalIndexofErectileFunction,IIEF)的臨床^1M古。等糹及包括與勃起功能相關的五個項目，分數自從未(never)(l分)至總是(always)(5分)。21-25分代表無勃起功能障礙，16-20代表具輕微勃起功能障礙，11-15分代表具中度勃起功能障礙，以及5-10分代表具嚴重勃起功能障礙。女性性功能可通過女性性功能指數(IndexofFemaleSexualFunction,IFSF)來評估，其為九個項目的自我評估問巻。相較於國際標準勃起功能指數，女性性功能指數在性功能評估方面為更有充分理解力。評估參數為在性交期間的不適、陰道的乾燥程度、試圖性交的次數、性慾的頻率與程度、性生活與關係的滿意程度、陰蒂感覺的程度與性高潮的品質。現行治療勃起功能障礙的著名方式為使用磷酸二酯酶抑制劑第5型(phosphodiesteraseinhibitor,PDE5-I),如西非那丁(Silfenadil)、伐地那非(Vardenadil)或他達那非(Tadalafil)。由於作用機制，磷酸二酯酶抑制劑第5型不能誘發勃起，更確切而言它們是改善勃起。然而磷酸二酯酶抑制劑第5型只能作用於性興奮發生時，它們無法誘發性興奮。由於作用模式，磷酸二酯酶抑制劑第5型無法在具有心臟或血管疾病的情況下使用。特別是當其與硝酸鹽藥物(nitratemedication)—起服用時可導致死亡的副作用。它們也不能與性刺激劑(sexualstimulation)如一氧化氮供體(例如烷基硝酸(alkylnitrates)與亞硝酸鹽(-nitrites))—起服用。其它藥物如多巴胺促動劑(apomorphine)與育亨賓(yohimbine)具有不同作用模式但也有相似的限制。前列腺素El(ProstaglandinEl)(Alprostadil)為一局部藥物，其必須注射入陰莖內且可誘發勃起。然而此種治療對患者而言一點也不方便。前述藥物可幫助改善或誘發勃起。而這些藥物中沒有一個能改善性功能的其它症候或症狀，特別是缺乏性慾或早洩(prematureejaculation)且其對女性也不具幫助。甚至對心理性勃起功能障礙也不具幫助。在近十年間，a-硫辛酸(a-lipoicacid)為醫學、營養學與藥學所熟知。所使用的a-硫辛酸可為消旋混合物(racemicmixture)、鏡像異構物(enantiomer)之一、或鏡像異構物的混合(DE4035442A1)。a-硫辛酸也可^皮化學性修飾(例如減少雙硫醇(dithiol)、硫辛醯胺(liponamide)與其衍生物如US6,387，945B2所述、卩-硫辛酸、曱基硫辛酸(methyllipoicacid)、雙和四硫辛酸(bis-andtetratnorlipoicacid)、硫代磺酸鹽(thiosulfonates)、亞磺醯基碸(silfinylsulfones)、二碸、磺酸(sulfonicacid)與其它衍生物如EP089126Al所述、酯類(ester-)連結至甘油(glycerine)、酯類與醯胺(amides)以及一般鹽類等)。也有人提出使用其鹽類與代謝產物。具有-0.325伏特的氧化還原電位的二硫戊環(dithiolane)基的氧化還原位為所有這些化學修飾中的有效部分。因此，二碌u戊環的部分還原了所有細胞內氧化還原系統，且可通過NADH-與NADPH氧化還原等價物(redoxequivalent)來酵素化或非酵素化再利用。二硫戊環部分的分子衍生物在藥效(pharmacodynamically)上都依據此基礎機制。然而，化學衍生化(derivatisation)影響氧化還原再利用的代謝、分布與周轉率。製劑包括藥片、膠嚢、注射安瓿(ampouleforinfusion)、立即可使用的注射劑與經皮膚(transdermal)、皮下(subcutaneous)與直腸施用的製劑，以及吸入劑(inhalation)的配方，可單獨使用或與前述搭配使用。先前技術已敘述了快速釋放、控制性釋放與緩效釋放的配方。根據文獻，此化合物已建議使用於多種狀態與疾病，例如糖尿病多發性神經病變(diabeticpolyneuropathy)、肝病、蕈類中毒(mushroompoisoning)、重金屬中毒(heavymetalintoxication)、放射病(radiationdisease)、糖尿病、高血月旨症(hyperlipidaemia)、皮月夫疾病(skindisorders)、偏頭痛(migraine)等。也在阿滋海默症(Alzheimer'sdisease)中與乙醯膽鹼酯酶(acetylcholineaterase)結合使用，且也建議使用於其它情況。化合物精胺酸是使用於短暫性疲勞(transientfatigue)的情況，且也在長期服用後可用來將低密度膽固醇正常化。更進一步而言，其可使用於勃起功能障礙，因為其為一氧化氮合成的前驅物。一氧化氮一皮假定為可改善陰莖流通(penilecirculation)且因此改善勃起張力(erectiletension)。然而此種作￡-沒尚未於臨床證實。但仍有人提出結合一氧化氮供體化合物或一氧化氮竟爭化合物(agonisticcompound)如精胺酸與磷酸二酯酶抑制劑第5型來治療勃起功能障礙。一氧化氮為血管鬆弛劑調節物之一，也是所謂的內皮舒張因子(endothelialderivedrelaxingfactor)。如一非常平常的作支i殳，所有抗氧化劑，如二石克戊環，例如(X-硫辛酸^皮認為對一氧化氮的有益性具有正面的影響。在實驗試管中，一具反應性的氧物質，超氧化離子(superoxideanion)與一氧化氮反應形成氧化亞硝酸鹽(peroxynitrite)(Duetal.)。一抗氧化劑如a-硫辛酸清除自由氧游離基且因此可增加一氧化氮的生物利用率(bioavailability)。然而根據其它細胞測試系統的數據，此潛在地增加一氧化氮的提議的機制已被反駁。Liang與Akaike報導在肝細胞(hepatocytes)中a-硫辛酸會抑制一氧化氮合成，通過包括a-疏辛酸的硫醇類減少細胞激素(cytokine)誘導的一氧化氮的形成(Tabatabaieetal.)與由促發炎(proinflammatory)刺激引起的一氧化氮的產生(Guoetal.)。總之，顯示包括a-硫辛酸的硫醇類減少了一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)的活性。a-硫辛酸的衍生物已被用來當作一氧化氮合成酶抑制劑(US6,605,637;US2004/00190084Al)。此夕卜，由於相同趨勢的藥學作用，一氧化氮合成酶與一氧化氮合成的其它抑制劑如硝基-精胺酸(nitro-arginine)已與包括a-硫辛酸的硫醇類結合(WO03/028714A2;WO00/59448)。由以上可知，並無理論基礎可說明ctJ克辛酸與二石克戊環對一氧化氮的生物利用率的生物體內刺激作用。相對的，抑制作用為本
技術領域：
中的現狀。因此，迄今沒有一起應用精胺酸與a-硫辛酸或兩者的組合物以改善勃起功能障礙情況報導的存在，且無實驗結果顯示兩成份對一氧化氮的生物利用率產生附加或協同作用。唯一在勃起功能障礙的情況中將兩化合物結合的提議為通過抗氧化劑減少精胺酸的副作用(產生自由氧游離基)且同時運用肉鹼(carnitine)與輔酶QK)(WO03/032751)。特別是在文獻中並沒有提到將精胺酸與a-硫辛酸一起應用以改善一般性功能，包括不需依賴一氧化氮的功能。相對而言，包括a-硫辛酸的抗氧化劑複方只用來清除由於精胺酸補充所出現的氧自由游離基，如WO03/028714所述，其具有避免精胺酸依賴的副作用，如月申毒性(pulmonarytoxicity)。WO03/032751Al敘述使用肉鹼與氯化鋅的鹽類加上依照l-3g、80-100mg與20-50g的比例的精胺酸、輔酶Q!。與a-硫辛酸的固體於性功能失調(精子移動與勃起功能障礙)的男性。加入Q^與a-硫辛酸以降低精胺酸的副作用(產生自由游離基)，其並無改善或增加藥效學作用。在EP1273295中已敘述具有a-硫辛酸與精胺酸的臭氧化油(ozonizedoil)結合物具有最大量25%重量的精胺酸。EP947194Bl敘述具有a-硫辛酸的精胺酸混合物，兩者形成一鹽類。a-硫辛酸與鹼性胺基酸兩者間形成鹽類以作為注射或注入用的液體組合物也已在DE3840076A1中被敘述。一些專利文件，如US5，281，722從消旋混合物(racemicmixture)分離出a-硫辛酸的鏡像異構物。也只提R(+)-a-硫辛酸與精胺酸的固體鹽類為等摩爾(equimolar)比例。DE4317646公開具有鹼性化合物的a-硫辛酸混合物，其包括精胺酸，然而，在此組合物中，a-硫辛酸為過量。這些組合物中沒有一個適合應用於性功能障礙的情況，因為這些組合物的成份中都無合適的含量與需要的比例。若根據前面的敘述方法來配製，如預期的使用方式所需的組合物的製劑也無法實施。這些組合物不適合口服液體吸收。總之，目前仍沒有為了在男性與女性兩者中改善其性功能或治療其性功能障礙的良好而無嚴重副作用的治療方法。因此，急需一種可運用的組合物而不具任何嚴重的副作用，此組合物甚至當作一種飲食補充品，以改善男性與女性的性功能，此組合物也可作為一種對於治療性功能障礙的有效藥物。優選的為此組合物適合任何簡單的施用，更優選的為經由口服，或甚至更優選的為以具有令人喜歡的口味的液體來吸收。因此，可得到患者的喜愛，也適合年老患者。特別是對於通常需要更進一步藥物治療的群體，如上述的為改善性功能的藥物治療(如磷酸二酯酶抑制劑)應避免令人不快的可能的兩種或多種藥物交互作用。
發明內容令人驚訝的是，所有上述問題都可通過使用一組合物包括一氧化氮供體或其前驅物(精胺酸為其優選的化合物)結合二硫戊環(a-硫辛酸為其優選的化合物)來改善性功能。根據本發明，組合物包括一氧化氮供體或其前驅物，其中對二碌^戊環的摩爾比例而言一氧化氮供體或其前驅物為過量。在一實施例中，精胺酸的含量基於摩爾基準超出a-硫辛酸2.1-40倍，優選為4-20倍。此組合物也適合有效治療性功能障礙的症候或症狀。具體實施例方式根據一實施例，本發明與使用二硫戊環結合一氧化氮供體或其前驅物為治療性功能障礙的藥物治療製劑相關。一氧化氮供體或其前驅物或其激化物(agonist)的例子為內皮素(endothlin)、糹田胞激素(cytokines)、血管擴張素(bradykinin)、4丐網蛋白(calreticulin)、p比沙可咬(bisacodyl)、酚酞(phenolphthalein)、有機硝酸鹽與亞硝酸鹽包括揮發性硝酸烷基酯(alkylnitrate)製劑等。也使用a-腎上腺素能阻斷劑(a-adrenergicblocker),如酚妥拉明(phentolamine)、囂粟械(papaverine)與前列腺素。一種優選的化合物為精胺酸。在本發明中適合的二石克戊環化合物，例如a-好u辛酸、p-碌u辛酸、二氫硫辛酸(dihydrolipoicacid)、硫辛醯胺、雙和四硫辛酸、曱基硫辛酸、7,8-二硫代庚酸、7，8-二硫代壬酸等(參見US6，387，945B2與EP089126Al),而a-硫辛酸為穀胱甘肽(glutathione)優選的前驅物、前藥(prodrug)與功能性激化物，且可用於此目的。根據本發明的此組合物的兩成份為精胺酸與a-硫辛酸，除此之外，不可缺的為一氧化氮供體或其前驅物(此處為精胺酸)以二硫戊環a-硫辛酸的摩爾量為基準為過量，在此組合物中優選的化合物含量範圍為200mg-15g的精胺酸與25mg-1.2g的a-硫辛酸。優選的含量為500mg-10g的精胺酸與55-800mg的a-硫辛酸，更優選的含量為3.5-5g的精胺酸與100-600mg的a-硫辛酸。對於單獨的製劑而言，兩種化合物的總吸收可根據各別的需求來調整各別的比例，而各別的需求為考慮到藥物動力(pharmacokinetic)與藥效的不同、患者的情況以及個體的共藥物治療(co-medication)與共營養4勿(co國nutrition)。一般而言，根據本發明組合物至少包括一氧化氮供體或其前驅物(一氧化氮誘導物)與二硫戊環。優選的為，一氧化氮供體為天然胺基酸精胺酸，其為一氧化氮合成的前驅物，且二硫戊環為天然共因子(cofactor)a-硫辛酸。更優選的為使用生物學上"L-型"精胺酸與生物學上R(+)鏡像異構物的a-硫辛酸。根據本發明使用方式，兩種化合物包括"一氧化氮供體或其前驅物"與"二硫戊環"可出現於分離的組合物，只要兩種物質的結合出現對於改善性功能的吸收。根據本發明的新使用方法，從分離的組合物吸收有利於各別成份視個體的實際需求作單獨的劑量調整。根據優選的實施例，本發明的組合物為口服施用。一優選的劑量用法(doseregimen)為一天一次，但將一日的劑量分成多次服用也有幫助。一般而言，必須加入藥學上可接受的有機或無機鹽類，由於在此組合物中二硫戊環的含量低於一氧化氮供體或其前驅物，特別是精胺酸。此種鹽類特別需要液體配方，因為精胺酸與a-硫辛酸兩者的溶解度非常小。為了達到活性成份(activepartner)所需的濃度必須使用鹽類配方，特別是在液體配方中。服配方也需鹽類配方。優選的為對於過剩的精胺酸使用有機酸當作鹽類，例如一般的天門冬胺酸(asparticacid)、谷胺酸(glutamicacid)、丙酉同酉交(pyruvate)、苯曱酉吏(benzoicacid)、乳酉臾(lacticacid)、4寧才蒙酉臾(citricacid)、丙二酉交(malonicacid)或聚陰離子(polyanion)或羧酸(carboxylicacid)。優選的為對過剩的精胺酸所需的額外的鹽類可為一酸強於a-硫辛酸(pKa5.3),例如抗壞血酸(ascorbicacid)、丙二酸、一寧糹蒙酸與其它。此對於液體組合物有益處，如較易達到在液體中的活性化合物所要求的高濃度。a-石克辛酸極差的口味通常使其無法自液體配方以口服吸收，然而加入提議的組合物的話，液體組合物的口服施用就變成可能。此也對固體組合物有益處，若活性鹽類的溶解度在消化後提升，優選的為適合口服吸收。組合物具有稍微超過補償過剩精胺酸的鹼性所需的額外鹽類，對於口味的提升有益。然而對安定性而言，具有較高含量硫辛酸的組合物(如100mg或更多)，優選的搭配以輕微過剩的鹼性組成。通過精胺酸或甚至優選的為一額外的鹼性成份可達到此過剩，而額外的鹼性成份優選的為具有較高的pKb,如乙醇胺(ethanolamine)或氨基丁三醇(tromethamine)或有機鹼性化合物。可使用一固體基質或膠質分散膠體多離子性基質(colloid-dispersegelpolyionicmatrix)作為固體形式分散。或者一基質如膠質分散溶膠(colloid-dispersesol)適合為一液體形式。根據本發明，組合物為在一釋放狀態下。本領域熟練技術人員會選擇已知相關的藥學上實施適合的賦形劑(excipient)來達到標準化劑量形式(standardizeddosageform)。除了本發明所討論的兩種成份外，本發明更可包括適合的化合物，如維生素與礦物質、代謝中間產物(metabolicintermediates)、碳水化合物、脂質、脂肪酸、酒精、胺基酸與肽用以製藥或藥學或營養所使用，或可加入用以改善口味或氣味的化合物。對於固體口服劑量形式，單劑量的總重在容易吞咽的範圍內。此可導致一次或整天多單位的吸收。在口服液(liquidtonics)或泡騰(effervescent)組合物溶解下，以單一劑量可輕易達到整曰的吸收。固體在吞咽前適合變成液體且優選為快速在口中崩解。通過增加增甜劑(sweetener)、香料(flavor)與著色劑(colorant)可促進液體形式的消耗。優選的為一劑量表現在一單位中。更優選為兩化合物(一氧化氮供體與二硫戊環)以一固定的比例表現在一劑量單位中。預包裝可允許在銷售處為一單獨劑量組合物。一種液體組合物的例子可包括10gR(+)-a-碌u辛酸為二疏戊環化合物，300g精胺酸為一氧化氮供體化合物，199.5g天門冬胺酸為額外的陰離子鹽類。化合物可溶解在具有2o/o蔗糖一起攪拌的情況下，在水/乙醇為95/5(w/w)且總體積為5L的混合物中，經過滅菌注入孔徑0.2[im的濾膜過濾。在無菌情況下以50ml填入々大用安瓿(drinkingampoule)。通過離子鍵以外的化學鍵在本發明組合物中的兩種化合物可能化學性鍵結在一起。為了此目的，兩活性成份(activepartner)可通過功能性間隔連接(functionalspacer),其通過兩成份的化學活性部分(activemoieties)來結合兩者，例如通過醯胺鍵(amidebond)、酉旨4建(esterbond)、石克酉旨4建(thioesterbond)或酸4建。本發明也提供製藥或營養物包裝，包括一或多個根據本發明的各別的劑量形式。包裝可與管理與反應製藥、生物或營養產品的製造、分配、推銷、保存或使用的政府或大眾行政機構的用藥須知結合。包裝也可包含一用藥須知，其顯示包裝的內容物與組合物、劑量與吸收情況與實施的穩定度與方法以及使用目的。用藥須知可加在印刷物上或可印於包裝材料上。根據本發明的化合物，為首次使用天然化合物來改善勃起功能並在最多的案例中使其功能正常化。如果發生勃起障礙的話，組合物的一氧化氮與二硫戊環在建議的含量與比例下為有效，其中很至高劑量單一的精胺酸或a-硫辛酸也無法提供治療效果(treatmenteffect)。因此建議結合於勃起功能障礙的效果可被視為協同作用(synergistic)且無法歸因於因硫醇類的精胺酸依賴副作用的降低。最令人驚訝的是，所獲得的效果不只限於生理勃起功能障礙，也更包括診斷為心理勃起功能障礙與勃起功能障礙以外的性功能障礙的症候與症狀，如減少或缺乏性慾、貧乏或缺乏對於體驗性高潮的能力、減少或缺乏分泌物、減低或缺乏陰蒂勃起與應激性(excitability)以及減少陰唇或陰道充血。很明顯地，已知精胺酸對於性功能的影響的貢獻是基於一氧化氮代謝。因此，任何潛在的合併作用應只限於生理勃起功能障礙。令人驚訝的是，如上述，一氧化氮供體與二硫戊環的結合的效果不限於一氧化氮相關的藥理學。此結果克服了於本
技術領域：
中的偏見。雖然本發明不限於此種假定，然而此根據本發明組合物的交互作用，必須部分依賴一氧化氮代謝效果。此種假定是通過觀察到除了勃起功能，一般的性功能的改善所支持，其中性功能包括男性與女性兩者的性慾。雖然還並未完全了解所荻得的組合物的臨床效果的機制，但正面效果出現為根據兩化合物上述比例，其優選的為精胺酸與a-石克辛酸，而精胺酸為過剩。需注意的是，根據本發明的組合物可有效治療使用磷酸二酯酶抑制劑第5型治療而失敗的勃起功能障礙的案例。特別是發明關於一組合物包括一氧化氮供體或其前驅物以及二硫戊環，其中該一氧化氮供體或其前驅物為過量，以摩爾比例為基準。如前述的組合物，其中一氧化氮供體或其前驅物為精胺酸，而二硫戊環為a-硫辛酸衍生物。如前述的組合物，其中a-硫辛酸衍生物為a"危辛酸。如前述的組合物，其中更加入另外的酸，酸優選為藥學上可接受的，如天門冬胺酸、谷胺酸、丙酮酸、乳酸、苯曱酸、丙二酸、檸檬酸、抗壞血酸與其它。如前述的組合物，其中使用的a-硫辛酸和/或精胺酸的化學衍生物如鹽類、酯類、醯胺類與其它化學衍生物，其中衍生物通過化學鍵直接和/或間接結合一部份來形成。如前述的組合物，使用如一藥物、醫療食品、食物補充品、營養食品或食物。如前述的組合物為一液體形式，除了Ct-石克辛酸之外包括額外的陰離子鹽作為一氧化氮或其前驅物的相對離子，一氧化氮或其前驅物優選的為精胺酸。如前述的組合物為一固體，除了a-硫辛酸之外包括額外的陰離子鹽作為一氧化氮或其前驅物的相對離子，一氧化氮或其前驅物優選的為精胺酸。一包裝劑量形式，包括如前述的組合物處於固體或液體形式。一包裝劑量形式，包括兩分離的劑量單位，其中若一起吸收，則如此處所述的組合物的吸收。在其中之一單位中可加入額外的鹽類。如此處所述的組合物的使用方法為改善性功能。如此處所述的組合物的使用方法為改善男性性功能。如此處所述的組合物的使用方法為改善女性性功能。如此處所述的組合物的使用方法，其中性功能障礙為勃起功能障礙。如此處所述的組合物的使用方法，其中性功能障礙為心理勃起功能障礙。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為生理勃起功能障礙。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為男性的性慾喪失。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為女性的性慾喪失。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為基於生理因素。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為基於心理因素。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為性冷感、無法達到性高潮、早洩、令人不滿意的低持久度性交、分泌物缺乏、陰蒂的勃起或興奮的減低或缺乏以及陰唇或陰道充血的減少。如此處所述組合物的使用方法，為對於性功能障礙的治療的藥物治療準備。對於上述治療的使用，其中性功能障礙為勃起功能障礙。對於上述治療的使用，其中性功能障礙為男性和/或女性喪失性慾。對於上述治療的使用，其中性功能障礙為基於生理因素。對於上述治療的使用，其中性功能障礙為性冷感。對於上述治療的使用，其中性冷感導致難以達到性高潮。對於上述治療的使用，其中性功能障礙為基於心理因素。對於上述治療的使用為用於男性。對於上述治療的使用為用於女性。對於上述治療的使用，其中性功能障礙為早洩所導致令人不滿意的低持久度性交。如上述的使用，其中a-硫辛酸與精胺酸或相關化合物為在一固體或液體形式以口服或非口服服用。如上述的使用，其中使用的a-硫辛酸為鏡像異構物R(+)或S(-),或為鏡像異構物的混合物，包括消旋混合物。如上述的使用，其中使用的精胺酸為L-或D-同分異構物或兩者的混合。如上述的使用，可減低對於勃起功能障礙的基礎治療的藥物治療劑量。基礎藥物治療可為磷酸二酯酶抑制劑第5型、血流增進劑(bloodflowenhancer)、勃起促進劑、荷爾蒙取代治療。如此處所述組合物的使用，對於治療性功能障礙的藥物治療的準備，當同時減少對於治療勃起功能障礙的藥物治療的劑量以避免有害的副作用在基礎藥物治療時發生。如此處所述組合物或兩成份一起的使用，還有烷硝酸(alkylnitrates)的基礎吸收，如揮發性烷硝酸或其它性刺激劑。實施例製藥實施例下列實施例l-4顯示本發明典型的組合物。當製備組合物時，直接溶解硫辛酸或精胺酸的鹽取代自由的酸或鹼具有優點，特別是對天然形式的例子。精胺酸過剩的比例提供穩定且可接受的口味。水必須優先在10。C滅菌與將其中的氣體去除。抗氧化劑如抗壞血酸對於改善穩定度有幫助且改善口味。雜味(off-flavour)幫助掩蓋剩餘微量的不佳氣味。合成或天然的複合碳水化合物幫助防止不好的口味。下列實施例只為特定實施例，並不用以限制本發明。實施例1tableseeoriginaldocumentpage18包裝於聚乙烯對苯二曱酸酯瓶200ml且保存於4。C。實施例2tableseeoriginaldocumentpage19包裝於聚乙烯對苯二曱酸酯瓶200ml且保存於4。C。實施例3tableseeoriginaldocumentpage19包裝於聚乙烯對苯二曱酸酯瓶200ml且保存於4。C。實施例4tableseeoriginaldocumentpage19包裝於5袋或壓製成5發泡碇。臨床實施例案例1一37歲男性遭受3個月的勃起惡化(陰莖張力減低)與輕微性慾減低。他的國際標準勃起功能指數測驗分數為9分。所有生化參數與荷爾蒙為在正常值範圍內。陰莖血管的杜普勒超音波(dopplersonography)為正常。以西非那丁(Silfenadil)挑戰試驗(challengetest)為正反應，因此排除器官病變的勃起功能障礙。服用西非那丁引起嚴重臉部變紅，患者產生不舒適感。在試驗之後診斷為心理勃起功能障礙。口服600mg的a-硫辛酸無法改變國際標準勃起功能指數的分數。在性交前30分鐘口服5g的精胺酸與600mg的a-硫辛酸。治療後勃起正常。國際標準勃起功能指數的分數從9分改善為21分。案例2一21歲男性具有約一星期的勃起不足。此男性自18歲開始性生活，具有規律的性交每周兩次。3個月前，他改變性伴侶。他與新伴侶的第一次性交表現過度興奮。自那時起勃起惡化，在國際標準勃起功能指數的分數為8分。生化與荷爾蒙值為在正常值範圍內。診斷為心裡勃起功能障礙與失敗預期症候群(failureexpectationsyndrome)。口月良4g的鬥青胺酸無法改變國際標準勃起功能指數的分數。在性交前30分鐘一起口服lg的精胺酸與600mg的a-石克辛酸也無法產生任何改善。在更改為4g的精胺酸與300mg的a-硫辛酸後，勃起改善。國際標準勃起功能指數的分數從8分改善為12分。在這期間，患者改為長期每天服用lg的精胺酸加上100mg的a-硫辛酸。偶而他會依需求於性交前服用4g的精胺酸加上3OOmg的a-硫辛酸。案例3一35歲男性具有7年的勃起惡化。只可能在特定的位置性交。此外，他也具有早洩的問題。他的性慾維持良好。國際標準勃起功能指數診斷為11分。診斷為生理勃起功能障礙與早洩。給予600mg的a-硫辛酸為單一劑量且給予精胺酸為4個單一劑量隔一天2g。勃起改善且性交從l-2分鐘延長至7分鐘。國際標準勃起功能指數從ll分改變為15分。4個單一劑量改為10g的精胺酸的一單一劑量與a-硫辛酸一起服用。案例4一44歲患者(公司經理具有心理壓力)在近13年具有勃起減少與性慾減低的問題。維持早晨反應，而性接觸的頻率為一星期三次至一個月三次。診斷為心理勃起功能障礙與經理症候群(managersyndrome)。糹合予單一齊'J量的200mg的a-石克辛酉臾;殳有任何效果，而增力口至600mg則的確改善情況。然而200mg的a-硫辛酸與5g的精胺酸將勃起完全正常化。國際標準勃起功能指數從9分改善為24分。為了長期吸收，精胺酸的每日劑量減少成2g而a-硫辛酸的吸收則沒有改變。案例5一37歲患者具有勃起惡化與早洩問題。在給予西非那丁(Silfenadil)與伐地那非後，勃起改善，但仍有早洩問題。診斷為心裡勃起功能障礙與早洩。於此基礎治療的頂端給予10g的精胺酸，而不具有任何效果。然而200mg的硫辛酸(thiocticacid)則使國際標準勃起功能指數從8分改善為20分，性交則從1分鐘延長為4分鐘。案例6一32歲女性在生完她的第一個小孩後遭受到喪失性慾的問題。由於分泌物減少，性交時常引起疼痛。因為她感到性慾缺乏，因此沒有經歷任何性高潮。兩年來她與她丈夫規律地參與婚姻諮詢。她以每天吸收3g精胺酸開始增加至10g，而此並無改善情況。加入a-石克辛酸以每天100mg開始。劑量每星期增加100mg。在接受300mg的a-硫辛酸後，她告知第一次感到性慾。她現在一起服用300mg的a-硫辛酸與5g的精胺酸且重新得到規律的性高潮。改善了女性性功能指數(IO分)。她告知她與伴侶的關係改善。並且不需再參加婚姻諮詢。案例7一55歲的年老男性5年來只能在以鼻吸收亞硝戊酯(isoamylnitrite)後執行性交。由於無法預期的勃起與早洩，性交仍令人不滿意。診斷為生理勃起功能障礙與早洩。在吸收10g的精胺酸與600mg的a-硫辛酸後，性交期間可從2分鐘延長至5分鐘，且亞硝戊酯(amyl-nitrite)的劑量可減少。在長期吸收精胺酸加上a-碌u辛酸其間，兩者的量分別減少至5g的精胺酸加上300mg的a-硫辛酸。且不再需要吸收亞硝戊酯。沒有一個案例報導由於吸收結合物而出現有害的事件。沒有出現心血管功能障礙。短期施用口服液體，長期則施用液體與固體兩者。此結合物對於勃起功能障礙的症候與症狀為有效，但不只限於生理(器官)勃起功能障礙。也改善男性與女性的性功能與性慾的其它特質。總而言之，結合物的吸收提供治療效果，治療效果包括通過一氧化氮傳達的效果，但不限於一氧化氮相關的藥理學。權利要求1.一種組合物，其包括一氧化氮供體或其前驅物以及二硫戊環，其中該一氧化氮供體或其前驅物為過量，以該組合物中的該二硫戊環的摩爾量為基準。2.—種組合物，其包括一種一氧化氮供體或其前驅物以及一種二硫戊環，其中該一氧化氮供體或其前驅物為過量，以該組合物中的該二硫戊環的摩爾量為基準，並且該組合物為液體且適合口服吸收或該組合物為固體，且用於以液體方式口力艮吸收。3.根據權利要求l和/或2所述的組合物，其中該組合物為一發泡錠和/或包裝於一袋中。4.根據權利要求l-3任一項所述的組合物，其中該過量為該二硫戊環的摩爾量的2.1-50倍。5.根據權利要求l-4任一項所述的組合物，其中相對於該二硫戊環的陰離子，該一氧化氮供體的陽離子的過量部分由額外的陰離子鹽所補償。6.根據權利要求l-5任一項所述的組合物，其中該一氧化氮供體或其前驅物為精胺酸而該二石克戊環為a-石克辛酸。7.根據權利要求l-6任一項所述的組合物，其中該精胺酸的含量為200mg-15g而該ot-硫辛酸的含量為25mg-1200mg。8.根據權利要求l-7任一項所述的組合物，其中該精胺酸的含量為500mg-10g而該a-硫辛酸的含量為55mg-1200mg。9.根據權利要求l-8任一項所述的組合物，其中該精胺酸為L-精胺酸。10.才艮據權利要求l-9任一項所述的組合物，其中該a-硫辛酸為R-a-石充辛酸。11.根據權利要求1-10任一項所述的組合物，其中該精胺酸為L-精胺酸且ct-硫辛酸為R-a-硫辛酸。12.根據權利要求l-ll任一項所述的組合物，其中該組合物為固體。13.—種根據權利要求l-12任一項所述的組合物的使用方法，該組合物用來改善男性與女性的性功能障礙。14.根據權利要求13所述的組合物的使用方法，其中該兩種活性成分是以任意組合一起服用，但其來自至少兩種不同的外觀形式，其可為獨立包裝單位或取自單一共同結合包裝單位。15.根據權利要求13-14任一項所述的組合物的使用方法，其中該性功能障礙為勃起功能障礙。16.根據權利要求13-15任一項所述的組合物的使用方法，其中該性功能障礙為男性和/或女性喪失性慾。17.根據權利要求13-16任一項所述的組合物的使用方法，其中該性功能障礙是基於生理原因和/或心理原因。18.根據權利要求13-17任一項所述的組合物的使用方法，其中該性功能障礙為性冷感、無法達到性高潮或延遲性高潮、生殖器知覺損傷、早洩、令人不滿意的低持久度性交、分泌物缺乏、陰蒂的勃起或興奮的減低或缺乏以及陰唇或陰道的充血的減少。全文摘要本發明涉及一種固體組合物，其包括一種改善一氧化氮的可得性的物質，如一氧化氮供體或其生物合成的一氧化氮前驅物或一種直接或間接一氧化氮增效劑，其中精胺酸為優選的化合物，且與二硫戊環結合，其中二硫戊環以α-硫辛酸為優選的化合物，並且此組合物可用來改善性功能。根據本發明的組合物包括一氧化氮供體或其前驅物以成份的摩爾量為基準為過量。此組合物也適合改善性功能。本發明特別是關於二硫戊環結合一氧化氮供體或其前驅物的使用方法，以作為性功能障礙的藥物治療。文檔編號A61K31/198GK101237862SQ200680028957公開日2008年8月6日申請日期2006年8月4日優先權日2005年8月4日發明者克勞斯·韋塞爾申請人:艾克斯特瑪有限公司