7-α-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽的製備方法

2023-05-31 03:50:01

專利名稱：7-α-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽的製備方法
技術領域：
本發明是將生物技術應用於頭孢西丁酸生產過程中，具體應用到7-a-甲氧 基頭孢虔吩環己胺鹽到7-oc-曱氧基-3-去乙醯基頭孢p塞吩千星鹽反應過程。
背景技術：
目前國內外頭孢西丁酸生產過程中，7-a-曱氧基頭孢噻吩環己胺鹽到7-oc-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽反應過程均採用化學法進行。其具體工 藝路線如圖1所示，步驟如下
1. 水解向反應釜中加入純化水和曱醇，然後用液氮將反應釜的物料冷卻， 冷卻到-20 -5(TC之後，加入7-a-曱氧基頭孢噻吩環己胺鹽攪拌溶解，然後滴 加氫氧化鈉溶液水解，水解時用液氮繼續冷卻保持以上溫度不變，當檢測7-a-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽殘留<1%時，水解完成；
2. 中和水解完成之後，向反應罐中加入80%醋酸，調pH至6. 5 8. 0;
3. 脫碳將以上料液升溫至0 20°C,然後加入針劑碳脫色30 90分鐘， 將脫色完畢之後，過濾活性炭，料液收集在蒸餾罐中；
4. 減壓濃縮真空下將料液中的曱醇減壓蒸出，溫度控制在10 4(TC之間；
5. 成鹽結晶蒸餾結束之後，向料液中加入乙酸乙酯節星二醋酸鹽溶液， 20 4(TC反應lh，養晶4小時；
6. 離心甩幹，用少量丙酮洗滌濾餅，真空20 4(TC乾燥，得到7-a-甲氧 基-3-去乙醯基頭孢瘞吩爺星鹽。
通過長期生產實踐發現，上述工藝存在有以下問題 ①水解過程中由於是-20 -50。C反應，必需加入一定量曱醇，否則就會結 冰，由於用到了曱醇，後續結晶成鹽過程中又不能有曱醇存在，所以結晶成鹽前必須將曱醇蒸出，濃縮時需要低溫減壓蒸餾，所以曱醇消耗較大約7Kg左右 (以每生產1Kg7-a-曱氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩千星鹽計)，且汙染較重；同 時如果曱醇蒸餾不淨，會嚴重影響產品收率。
② 水解過程使用氫氧化鈉維持強鹼環境，用量約0.25 Kg左右(以每生產 lKg 7-ot-曱氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩千星鹽計)，導致後續中和過程消耗醋酸 量較大，約0. 4Kg左右；
③ 水解過程需要低溫環境，導致使用大量液氮作冷源；
④ 由於水解是在強鹼環境下進行的，因此反應液顏色很深，需要後續脫碳， 用量約0.2Kg/Kg;由於有脫碳過程，所以洗碳用水加到了後續結晶液中，降低 了有效濃度，結晶收率較低。

發明內容
本發明提供一種由固定化去乙醯酶參與反應的生產7- a -曱氧基-3-去乙醯 基頭孢噻吩千星鹽的工藝方法，以解決現有生產工藝中的諸多缺陷。
為實現本發明目的，這種7-cx-曱氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩卡星鹽的製備 方法，其特徵是它包括以下步驟
a. 酶解將7-a-曱氧基頭孢噻吩環己胺鹽加入純化水中溶解後，調整料液 pH6. 5 8. 0,再將料液壓入裝有固定化去乙醯酶的酶解罐後在攪拌狀態下控制 pH值在6. 5 8. 0進行酶解反應，當體系中的7-a-曱氧基頭孢p塞吩環己胺鹽殘 留<1. 0%時，反應完全；
b. 中和當上述酶解反應的7-a-曱氧基頭孢噻吩環己胺鹽殘留< 1. 0%時， 將反應後的酶解液壓入結晶罐，然後用弱酸調節酶解液pH6. Q 7. 5;
c. 成鹽結晶向以上中和的酶解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯後升溫到 25 40°C,然後在快速攪拌下加入節星二醋酸鹽固體，千星二醋酸鹽固體溶解 後在20 40。C反應lh,再降溫到20 25。C後養晶4小時，然後過濾、乾燥得到 7- oc -曱氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩千星鹽。所述a步驟中7-a-曱氧基頭孢p塞吩環己胺鹽與純化水的重量份數比為1 : 3 10, 7-a-曱氧基頭孢逸吩環己胺鹽與固定化去乙醯酶的重量份數比為l 10 : 1;
所述乙酸乙酯或乙酸丁酯與a步驟中純化水的重量份數比為0. 5 4. 5:
100。
所述千星二醋酸鹽與7-a-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽的重量份數比為4
7: io。
上述酶解過程中，用弱鹼(如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水)維持體系的pH6. 5 8.0，所用弱鹼濃度為1 10N，維持體系pH值的目的是使固定化去乙醯酶發揮 最大的酶活力。酶解反應結束後，生成7-oc-甲氧基-3-去乙醯基頭孢p塞吩。
酶解反應中所用到的固定化去乙醯酶為河北九派製藥有限公司研究所生 產，批號為ym080906-160。
上述中和過程所用的弱酸為水醋酸，其重量濃度為20~90%，調節酶解液 pH6. 0 7. 5其目的是使得下步與卡星二醋酸鹽更容易反應。
成鹽結晶步驟中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯的作用有兩個， 一是可以促進苄 星二醋酸鹽固體在體系中的溶解，有利於反應的進行；二是能夠調節後序結晶 的晶形；由於本步驟反應速度很快，l小時內即可完成，降溫養晶的目的只是使 得晶體成長較大，有利於離心分離。
本發明工藝取得的技術進步
① .由於本發明工藝用固定化去乙醯水解酶進行水解，替代了原工藝中用 強鹼氫氧化鈉進行水解的過程，只需少量弱減維持pH即可，因此減少了鹼的用 量，且使得後續中和過程中醋酸使用量由原來的0. 4kg/kg降低到0. 02kg/kg, 因而有效降低了生產成本及排放對環境的汙染；
② .由於本發明工藝用固定化去乙醯水解酶進行水解，替代了原工藝中用 強鹼氫氧化鈉進行水解的過程，反應條件溫和，反應在常溫20 25。C下即可進行，避免了原工藝中的低溫要求，節約了大量用作冷源的液氮，同時不再使用 曱醇，降低了生產成本和排放對環境的汙染。
③ .由於本發明工藝用固定化去乙醯水解酶進行水解，替代了原工藝中用 強鹼氫氧化鈉進行水解的過程，反應條件溫和，不再需要強鹼環境，因此避免 了反應過程中大量色素的產生，因此不再需要後續的活性炭脫色過程，大大筒 化了工藝，提高了生產效率，降低了生產成本，同時減少了活性炭對環境的汙 染。
④ .由於本發明工藝水解的過程，溫度控制在常溫，不再使用甲醇，避免 了原工藝中的減壓濃縮環節，不但簡化了操作步驟，降低了動力消耗，降低了 生產成本，同時方便了人員操作。
.由於本發明工藝反應速度快，後處理過程比原有工藝簡單，總體時間
短，生產周期縮短到原來的1/4，產品收率指標從原來的67%提高到73%
.通過綜合測算，採用本發明工藝後，7-oc-曱氧基-3-去乙醯基頭孢p塞
吩BENZATINE千星鹽的材料成本可降低150元/Kg左右，生產周期縮短到原來的
1/4，大大提高了單位時間內的產量，具有顯著的社會經濟效益和推廣利用前景。


圖1為現有技術工藝流程示意圖。 圖2為本發明工藝流程示意圖。
具體實施例方式
實施例1:如圖2所示，7-cc-曱氧基-3-去乙醯基頭孢逸吩千星鹽的製備 方法包括以下步驟
a.酶解在500升純化水中加入7-oc-曱氧基頭孢p塞吩環己胺鹽100Kg,攪 拌使其完全溶解後用1N氨水調pH6. 5 8. 0,將料液壓入裝有固定化去乙醯酶的 酶解罐後(其中固定化去乙醯酶為河北九派製藥有限公司研究所生產，批號為 ym080906-160，其加入量為15Kg),控制溶液溫度在2Q 25。C,在攪拌狀態下控制pH值在7. 0進行酶解反應，直至pH在10分鐘內不變化，且取樣檢測7-oc-曱氧基頭孢噻吩環己胺鹽殘留《1. 0°/。時，酶解完成；
b. 中和上述酶解反應完成後，將反應後的酶解液壓入結晶罐，然後用少 量20%的醋酸調節酶解液pH6. 0;
c. 成鹽結晶向以上中和的酶解液中加入5Kg乙酸乙酯，升溫到25 40°C, 快速攪拌下加入50Kg千星二醋酸鹽固體，20 25。C反應lh,降溫養晶4小時後 離心甩幹，甩幹後的濾々並最好用少量丙酮或乙醇洗滌，然後在真空度-0. 08 -0. 095Kp、 20 4(TC乾燥得到本發明7-a-曱氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩節星鹽。
實施例2:
a. 酶解在1000升純化水中加入7-a-曱氧基頭孢噻吩環己胺鹽100Kg， 攪拌使其完全溶解後用5N碳酸鈉溶液調pH6. 5 8. 0,將料液壓入裝有固定化去 乙醯酶的酶解罐後(其中固定化去乙醯酶為河北九派製藥有限^^司研究所生產， 批號為ym080906-160，其加入量為50Kg),控制溶液溫度在20 25°C,在攪拌 狀態下控制pH值在8. O進行酶解反應，直至pH在IO分鐘內不變化，且取樣檢 測7-a-曱氧基頭孢噻吩環己胺鹽殘留《1. 0%時，酶解完成；
b. 中和上述酶解反應完成後，將反應後的酶解液壓入結晶罐，然後用少 量80%的醋酸調節酶解液pH7. 0;
c. 成鹽結晶向以上中和的酶解液中加入35Kg乙酸丁酯，升溫到25 40 。C，快速攪拌下加入70Kg千星二醋酸鹽固體，30 35。C反應lh,降溫養晶4小 時後離心甩幹，甩幹後的濾餅最好用少量丙酮或乙醇洗滌，然後在真空度 -0. 08 -0. 095Kp、 20 40。C乾燥得到本發明7-a-曱氧基-3-去乙醯基頭孢'塞吩 千星鹽。
實施例3:
a.酶解在750升純化水中加入7-ot-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽100Kg,攪 拌使其完全溶解後用5N碳酸鈉溶液調pH6. 5 8. 0，將料液壓入裝有固定化去乙醯酶的酶解罐後(其中固定化去乙醯酶為河北九派製藥有限公司研究所生產，
批號為ym080906-160，其加入量為75Kg ),控制溶液溫度在20 25°C,在攪拌 狀態下控制pH值在8. 0進行酶解反應，直至pH在IO分鐘內不變化，且取樣檢 測7- a-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽殘留< 1. 0%時，酶解完成；
b. 中和上述酶解反應完成後，將反應後的酶解液壓入結晶罐，然後用少 量80%的醋酸調節酶解液pH7. 0;
c. 成鹽結晶向以上中和的酶解液中加入35Kg乙酸丁酯，升溫到25 40 °C，快速攪拌下加入70Kg苄星二醋酸鹽固體，30 35。C反應lh,降溫養晶4小 時後離心甩幹，甩幹後的濾餅最好用少量丙酮或乙醇洗滌，然後在真空度 -0. 08 -0. 095Kp、 2.0 40。C乾燥得到本發明7-a-曱氧基-3-去乙醯基頭孢塞吩 節星鹽。
權利要求
1. 一種由固定化去乙醯酶參與反應的7-α-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽的製備方法，其特徵是它包括以下步驟a. 酶解將7-α-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽加入純化水中溶解後，調整料液pH6.5～8.0，再將料液壓入裝有固定化去乙醯酶的酶解罐後在攪拌狀態下控制pH值在6.5～8.0進行酶解反應；b. 中和當上述酶解反應的7-α-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽殘留≤1.0％時，將反應後的酶解液壓入結晶罐，然後調節酶解液pH6.0～7.5；c. 成鹽結晶向以上中和的酶解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯後升溫到25～40℃，然後加入苄星二醋酸鹽固體，苄星二醋酸鹽固體溶解後在20～40℃反應1h，再降溫到20～25℃後養晶4小時，然後過濾、乾燥得到7-α-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽。
2. 根據權利要求1所述的由固定化去乙醯酶參與反應的7-a-曱氧基-3-去乙醯基頭孢p塞吩千星鹽的製備方法，其特徵在於所述a步驟中7-a-曱氧基頭 孢噻吩環己胺鹽與純化水的重量份數比為1 : 3 10， 7-oc-曱氧基頭孢噻吩環己 胺鹽與固定化去乙醯酶的重量4分數比為1 10 : 1;
3. 根據權利要求1所述的由固定化去乙醯酶參與反應的7-01-曱氧基-3-去乙醯基頭孢瘞吩千星鹽的製備方法，其特徵在於所述乙酸乙酯或乙酸丁酯與a 步驟中純化水的重量傷i改比為0. 5 4. 5 : 100。
4. 根據權利要求1所述的由固定化去乙醯酶參與反應的7-cx-曱氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩千星鹽的製備方法，其特徵在於所述節星二醋酸鹽與7-a-曱氧基頭孢噻吩環己胺鹽的重量份數比為4 7 : 10。
全文摘要
本發明公開了一種由固定化去乙醯酶參與反應的7-α-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽的製備方法，它包括以下步驟在純化水中加入7-α-甲氧基頭孢噻吩環己胺鹽，溶解調pH後進行酶解，酶解完成後調酶解液pH，向中和酶解液中加入乙酸乙酯，攪拌下加入苄星二醋酸鹽，養晶後甩幹、乾燥得到產品。本發明工藝減少了現有工藝中脫色、減壓濃縮環節，簡化了操作，降低了消耗，降低了生產成本，方便了操作，避免了使用甲醇和氫氧化鈉，降低了醋酸使用量，降低了汙染，避免了使用液氮冷源，不需後續的脫色過程。7-α-甲氧基-3-去乙醯基頭孢噻吩苄星鹽的材料成本可降低150元/kg，生產周期縮短到1/4，產品收率提高到73％，具有顯著的社會經濟效益和推廣利用前景。
文檔編號C12P35/00GK101429538SQ20081008008
公開日2009年5月13日 申請日期2008年12月12日 優先權日2008年12月12日
發明者星 劉, 劉秀傑, 輯 張, 梁建中, 王亞輝, 祁振海, 邢利鋒, 鍾建西 申請人:河北九派製藥有限公司