一種殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊的製備方法
2023-05-30 11:57:46
一種殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種用於口服藥物輸送的納米凝膠固定化膠囊製備技術，即一種殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊的製備方法，通過離子交聯法將水溶液中均勻分散的殼聚糖-羧甲基殼聚糖複合納米凝膠固定於多層海藻酸鈉膠囊中。該多層膠囊具有良好的pH響應性，在胃酸環境中結構穩定，而在腸道中性及弱鹼性環境中能夠迅速釋放出完整的納米凝膠。能夠有效防止殼聚糖複合納米凝膠在酸性環境的提前崩解，提高口服藥物輸送效率。可用於醫用生物材料和藥物載體，具有良好的研究和開發利用前景。
【專利說明】一種殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於生物材料領域的一種殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊的製備方法。
【背景技術】
[0002]殼聚糖是一種天然陽離子生物多糖，具有資源量大，生物可降解、腸道黏膜粘附性，安全無毒性等優點。是開發醫用口服藥物輸送載體的良好材料。現有的研究發明中，曾有報導，採用聚合物凝聚法製備得到殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠，具有可逆性的打開小腸上皮細胞間緊密連接，促進其所包載的藥物在全腸道的吸收，增強藥物的口服生物利用度的作用。但是，所製備的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠在酸性條件下不穩定，在口服過程中，殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠會被胃酸破壞導致所包載的部分藥物提前釋放，降低了藥物輸送效率。同時，在水相環境中，殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠會逐漸聚集而產生沉澱，而將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠凍幹後再懸浮，會出現納米凝膠粘連沉澱現象，大大降低了該納米凝膠的臨床應用性。如何提高殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠的酸耐受性，維持納米凝膠的良好分散性並能夠長時間穩定儲存，是本發明所解決的關鍵問題。海藻酸鈉是一種天然的陰離子多糖，具有較強的酸耐受性。本發明將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠通過二價金屬離子交聯的方式固定於海藻酸鈉多層膠囊內來提高納米載體的酸耐受性，通過層層包被的方式降低藥物的突釋現象。同時，該殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊能夠凍幹後長期儲存，並且在腸道中性及弱鹼性條件下能夠迅速釋放結構完整的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠，顯著增強殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠作為口服藥物輸送載體的臨床應用性。
【發明內容】
[0003]本發明的目的是提供一種殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊的製備方法，是在發明人已有的技術發明專利基礎上的延伸(申請號:201210192675.1)，提供一種殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠固定化多層膠囊的製備方法，以拓展已有技術的應用範圍。
[0004]本發明通過高壓電場滴注，二價陽離子交聯和層層包被的方法合成目標產物即殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊。其具體步驟是:
[0005]I)殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠的製備:參照專利(一種具有PH敏感性的包載阿黴素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米緩釋微粒的製備方法，申請號:201210192675.1)製備殼聚糖一羧甲基殼聚糖納米凝膠。
[0006]2)核心膠囊的製備:將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠在水相中超聲分散，將分散的納米凝膠加到0.5%-2% (w/V)的海藻酸鈉溶液中，超聲分散後，將混合液在高壓電場作用下滴加到緩慢攪拌的濃度為1-3% (w/v)的氯化鈣溶液中，固化30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到核心膠囊。
[0007]3)包被膠囊的製備:將核心膠囊浸沒於步驟2)中對應濃度的海藻酸鈉溶液，靜置1-5分鐘，濾去多餘液體，將膠球放入含有吐溫-80或司班-80的液體石蠟中，其中吐溫-80或司班-80與液體石蠟的體積比為0.5-1: 200，500轉/分鐘攪拌10分鐘，加入步驟2)中所對應濃度的氯化鈣溶液，其中氯化鈣溶液與液體石蠟的體積比為1: 4，500轉/分鐘攪拌30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到包被膠囊。
[0008]4)重複步驟3)，得到所需層數的殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊，其中層數=重複步驟2)次數，可重複1-15次，凍幹後即得本發明產品。
[0009]本發明具有操作方便、製備技術工藝簡便和製造成本低廉等優點。通過改變高壓電場可以控制產品粒徑，通過改變海藻酸鈉的濃度可以控制產品的包被層厚度。所形成的殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊為規則球形。本發明的重要意義在於形成的殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊能夠耐受胃酸，並在小腸中性或弱鹼性環境下迅速釋放出納米凝膠，非常適合作為口服藥物或活性分子輸送載體。在醫藥、醫用材料、食品、環保、農業等許多方面具有良好的研究和開發應用前景，因此，該發明技術具有很好的經濟開發潛力。
[0010]以下結合附表、附圖和實施例對本發明做出進一步說明。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0011]圖1為殼聚糖複合納米凝膠固定化5層膠囊橫切面掃描電鏡照片。
【具體實施方式】
[0012]I)參照專利(一種具有pH敏感性的包載阿黴素的殼聚糖羧甲基殼聚糖納米緩釋微粒的製備方法，申請號:201210192675.1)製備殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠。
[0013]2)將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠在水相中分散後加入到0.5%-2% (w/v)的海藻酸鈉中，超聲(功率:90W，時間:5-10分鐘)混勻後，在5-lOKv電場作用下將該混合溶液滴加至緩慢攪拌的氯化鈣溶液 中固化，濾去液體，蒸餾水漂洗，得到核心膠囊。
[0014]3)將核心膠囊浸沒於步驟2)中對應濃度的海藻酸鈉溶液中，靜置，濾除多餘液體，將膠球放入含有表面活性劑的液體石蠟中，其中表面活性劑與液體石蠟的體積比為
0.5-1: 200攪拌懸浮，加入步驟I)中所對應濃度的氯化鈣溶液，攪拌固化，濾去液體，蒸餾水漂洗，得到包被膠囊。
[0015]4)重複步驟3)得到所需層數的殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊，凍幹後即得本發明產品。
[0016]實施例1
[0017]將10mL，0.25% (w/V)的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠加入到10mL，0.5% (w/V)的海藻酸鈉溶液中，90W超聲5分鐘，將混合液在5Kv高壓電場下加入到1%的氯化鈣溶液(w/V)中，固化30分鐘。蒸餾水漂洗3次，得到核心膠囊。將核心膠囊浸沒於0.5% (w/V)的海藻酸鈉溶液中，靜置5min，濾去多餘液體，將膠球放入0.5mL吐溫-80與200mL液體石蠟的混合液中，500轉/分鐘攪拌10分鐘，加入50mL, I % (w/v)的氯化鈣溶液，500轉/分鐘繼續攪拌30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到包被膠囊，凍幹，即可得到I層包被本產品。
[0018]實施例2
[0019]將15mL,0.3% (w/V)的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠加入到15mL, I % (w/v)的海藻酸鈉溶液，90W超聲8分鐘，將混合液在8Kv高壓電場下加入到2%的(w/v)的氯化鈣溶液中，固化30分鐘。蒸餾水漂洗3次，得到核心膠囊。將核心膠囊浸沒於1% (w/v)的海藻酸鈉溶液中，靜置5min，濾去多餘液體，將膠球放入ImL吐溫-80與200mL液體石蠟的混合液中，500轉/分鐘攪拌10分鐘，加入50mL, 2 % (w/v)的氯化鋇溶液，500轉/分鐘繼續攪拌30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到包被膠囊，重複包被5次，凍幹，即可得到5層包被本產品。
[0020]實施例3
[0021]將IOmL, 0.2% (w/V)的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠加入到IOmL, 2% (w/v)的海藻酸鈉溶液中，90W超聲10分鐘，將混合液在IOKv高壓電場下加入到3%的氯化鈣溶液中，固化30分鐘。蒸餾水漂洗3次，得到核心膠囊。將核心膠囊浸沒於1% (w/v)的海藻酸鈉溶液中，靜置5min，濾去多餘液體，將膠球放入0.8mL的司班-80與200mL的液體石蠟的混合中，500轉/分鐘攪拌10分鐘，加入50mL, 3 % (w/v)的氯化鈣溶液，500轉/分鐘繼續攪拌30分鐘，蒸餾水漂洗3次，得到包被膠囊，重複包被15次，凍幹，即可得到15層包被本產品。
【權利要求】
1.一種殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊的製備，其特徵在於利用高壓電場通過離子交聯法將水相分散的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠固定於多層海藻酸鈉膠囊中，凍幹後獲得納米凝膠固定化多層膠囊，具體為: 1)核心膠囊的製備:將殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠在水相中分散後加入到0.5% -2% (w/v)的海藻酸鈉水溶液中，超聲分散後，在高壓電場作用下將該混合溶液滴加至氯化鈣溶液中固化，濾去液體，蒸餾水漂洗，得到核心球。 2)包被膠囊的製備:將核心膠囊浸沒於步驟I)中對應濃度的海藻酸鈉溶液或步驟I)中所對應的海藻酸鈉一殼聚糖羧甲基殼聚糖納米凝膠混合液中，靜置，濾除多餘液體，將膠球放入含有表面活性劑的液體石蠟中，攪拌，加入步驟I)中所對應濃度的氯化鈣溶液，攪拌固化，濾去液體，蒸餾水漂洗，得到包被膠囊。 3)重複步驟2)，得到所需層數的殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊，其中層數=重複步驟2)次數，可重複1-15次，凍幹後即得本發明產品。
2.根據權利要求1所述的殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊製備方法，其特徵是核心膠囊製備過程中所述的殼聚糖-羧甲基殼聚糖納米凝膠與海藻酸鈉的質量比為1-5: 10。
3.根據權利要求1所述的殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊製備方法，其特徵是核心膠囊製備過程中所述的超聲分散功率為90W，超聲時間為5-10分鐘。
4.根據權利要求1所述的殼聚糖複合納米凝膠固定化多層膠囊製備方法，其特徵是核心膠囊製備過程中所述的高壓電場為5-lOKv。
【文檔編號】B01J13/04GK103751791SQ201410037446
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月20日 優先權日:2014年1月20日
【發明者】陳西廣, 馮超, 程曉傑, 孔明 申請人:中國海洋大學