硫酸頭孢喹諾長效注射劑製備方法
2023-05-30 23:50:31 3
硫酸頭孢喹諾長效注射劑製備方法
【專利摘要】本發明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應用於獸用油質注射劑的製備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油組合或與硬脂酸鋁組合，用於製備硫酸頭孢喹諾長效注射劑，製劑分散介質為十四烷酸異丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該製劑緩釋效果好、性狀穩定、組織相容性好、易製備。
【專利說明】硫酸頭孢喹諾長效注射劑製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於獸藥製劑製備技術，具體涉及將硫酸頭孢喹諾與緩釋載體組合製備獸用長效注射劑。
【背景技術】
[0002]硫酸頭孢喹諾是動物專用的頭孢類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、活性高、毒副作用小、殘留低等特點，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有很好的抗菌作用。主要用於畜禽細菌性感染疾病的防治，目前市售產品有粉針劑和2.5%混懸劑，粉針劑注射溶媒為無菌水或生理鹽水，每日注射一次，一個療程一般連續給藥3-5天。
[0003]專利CN101978947B公開了一種長效硫酸頭孢喹諾注射液，該製劑為一種以大豆油、卵磷脂和表面活性劑為載體製備的油懸劑，專利中描述:豬肌注該油懸劑3mg/kg b.w.，藥物消除半衰期長達19小時，比市售粉針劑的消除半衰期延長近一倍。
[0004]專利US5747058，US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝製劑，製劑的緩釋作用主要取決於SAIB的存在，並且製劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證製劑注入體內後在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴於親水溶劑的快速釋放，這是該製劑的突出特徵。在原位膠凝製劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為1-10%。
[0005]專利CNlO 1677952B公開了一種改進的原位膠凝製劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，製劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進的製劑同樣選擇與水混溶或溶於水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0006]目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質製備的溶液型製劑或混懸型製劑。我們的實驗表明，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效的獸用長效注射劑的可行途徑。
[0007]本發明所述的製劑不同於傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝製劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來製備含抗菌藥物的油質注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，製劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了製劑的懸浮性和重分散性，使製劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，並加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用於油質注射劑的製備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了製劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本製劑緩釋作用優於傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油製備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使製劑在一個較寬的溫度範圍內保持流動性和低粘度以便於注射。這些都是本發明的特點。
【發明內容】
[0008]本發明提供一種改進的硫酸頭孢喹諾油質注射劑的製備方法，以克服普通注射劑頻繁給藥之不足，期望為市場提供新的獸用長效注射劑，並為油質長效注射劑的開發提供新途徑。
[0009]本發明製劑具體組成和製備方法如下:
[0010]製劑組成:本發明注射劑每100ml含硫酸頭孢喹諾7.5_20g、HC00.1-1g或硬脂酸鋁0.5-1.5g、SAIB7-30g、抗氧劑0.02-0.2g，油性介質加至100ml。油性介質為IPM或油酸
乙酯或油酸乙酯/苯甲酸苄酯組合物。
[0011]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0012]以上所述的每100ml注射劑中還可加入司盤-80和/或卵磷脂。
[0013]本製劑的製備方法如下:
[0014]方法一、將HCO與部分IPM或與部分油酸乙酯或與油酸乙酯/苯甲酸苄酯混合，攪拌並加熱，製備含HCO的液體；將SAIB與剩餘介質混合，製備含SAIB的液體；將活性成份與含HCO或含SAIB的液體混合，過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小於10 μ m,加入剩餘液體和其它成份，過高剪切均質機，得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0015]方法二、將硬脂酸鋁在85_98°C條件下溶於部分介質中，製備含硬脂酸鋁的液體；將SAIB與剩餘介質混合，常溫至60°C條件下溶解，製得含SAIB的液體；將活性成份與含SAIB液體或與含硬脂酸鋁的液體混合，過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小於10 μ m,加入剩餘液體和其它成份，過高剪切均質機，得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0016]本製劑製備過程需在無菌條件下進行，研磨時物料溫度不可超過40°C，製劑中活性成份粒徑應小於15 μ m,小於5 μ m最合適。製備硫酸頭孢喹諾混懸注射劑時,藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這可能與水溶性的硫酸頭孢喹諾顆粒較大時不易被膠束裹住，發生「滲濾」所致。
[0017]本發明特點歸納如下:
[0018](I)本製劑組織相容性好。使用長效製劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續性釋放藥物以達到預期的緩釋作用。用本發明所述的緩釋介質可製備出高濃度製劑，製劑中活性成份含量可高達25%，這樣在給以足夠的有效劑量時，不需注射過多的體積，就是說應用本製劑注射較小體積，就可達到較多的給藥劑量。從而可減輕製劑對注射部位的刺激，降低給藥時產生的應激反應，並便於使用。其二是本製劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對注射部位的組織刺激小、損傷小，不同於已報導的原位膠凝製劑中採用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同於油懸劑中通常採用的植物油，以油酸乙 酯和IPM為介質替代植物油，可以克服植物油由於品種不同或精製不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。
[0019](2)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時添加適量的HCO或硬脂酸鋁製備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時製劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB製備原位膠凝製劑，SAIB的用量要達到40%或更多，製劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產SAIB價格較貴(醫用級在400-500元/kg)，製劑中SAIB用量多，無疑會增加製備成本，從而提高使用成本，不利於在獸醫領域推廣應用。
[0020](3)製劑穩定性好，長期穩定性實驗結果表明，製劑懸浮性好，懸浮率大於70%，重分散性好，製劑中活性組分降解率小於5%。
[0021](4)本發明所述的注射劑在注射部位形成疏水性較強的團塊，藥物顆粒需溶解並突破疏水性團塊才能擴展到體液和組織中。臨床試驗顯示，應用本藥劑治療畜禽由沙門氏菌、大腸桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、胸膜肺炎放線菌、巴氏桿菌等感染性疾病，兩至三天用藥一次，即可收到預期的治療效果。血藥濃度分析實驗表明，羊按15mg/kg b.w.肌注或皮下注射本製劑，血漿中藥物有效濃度可維持3-4天；本製劑更適於皮下給藥，事實上肌注對於食用型動物不適合，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因為，一般注射位點藥物殘留相對較多。
【具體實施方式】
[0022]實施例1、製備10%硫酸頭孢喹諾注射劑
[0023]製劑組成:硫酸頭孢喹諾100g, SAIB250g、硬脂酸鋁10g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、苯甲酸苄酯和油酸乙酯(體積比為3:7)加至1000ml。
[0024]製備方法:⑴將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(95-100°C )，製備含硬脂酸鋁的膠體溶液；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，得SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)將硫酸頭孢喹諾與膠體溶液混合，過砂磨機研磨至粒徑小於5 μ m，然後加入SAIB/苯甲酸苄酯和抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後,製得粒徑小於5 μ m的硫酸頭孢喹諾混懸注射劑。
`[0025]實施例2、製備15%硫酸頭孢喹諾注射劑
[0026]製劑組成:硫酸頭孢喹諾150g、SAIB170g、HC05.5g、BHA0.lg、BHT0.lg、十四烷酸異丙酯加至1000mlo
[0027]製備方法:⑴將HCO加入到部分IPM中，攪拌並加熱(80_90°C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於剩餘IPM中，得SAIB/IPM液體；(3)將硫酸頭孢喹諾和抗氧劑與膠體溶液混合，過膠體磨研磨至粒徑小於5 μ m,然後加入SAIB/IPM，過高剪切均質機，製得硫酸頭孢喹諾混懸液。
[0028]實施例3、製備20%硫酸頭孢喹諾注射劑
[0029]製劑組成:硫酸頭孢喹諾200g、SAIBlOOg, HCOlg, BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、苯甲酸苄酯和油酸乙酯(體積比為3:7)加至1000ml。
[0030]製備方法:(I)將HCO加入到含苯甲酸苄酯和油酸乙酯的複合介質中，攪拌並加熱(80-900C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於含HCO的膠狀液體中，得含SAIB和HCO的膠狀液體；(3)將硫酸頭孢喹諾與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至粒徑小於5 μ m，然後加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，製得粒徑小於5 μ m的硫酸頭孢喹諾混懸注射劑。
[0031]實施例4、製備12%硫酸頭孢喹諾注射劑
[0032]製劑組成:硫酸頭孢喹諾120g、SAIB90g、HC08g、司盤 _803g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml。[0033]製備方法:(I)將HCO和司盤-80加入到部分油酸乙酯中，攪拌並加熱(80_90°C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於剩餘油酸乙酯中，得含SAIB液體；(3)將硫酸頭孢喹諾與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至粒徑小於5 μ m，然後加入SAIB液體和抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後,製得粒徑小於5 μ m的硫酸頭孢喹諾混懸注射劑。
[0034]實施例5、製備10%硫酸頭孢喹諾注射劑
[0035]製劑組成:硫酸頭孢喹諾10g、SAIB260g、硬脂酸鋁8.7g、BHA0.lg、BHT0.lg、苯甲酸苄酯和IPM(體積比為3:7)加至1000ml。
[0036]製備方法:⑴將硬脂酸鋁加入到IPM中，攪拌並加熱(95_100°C )，製備含硬脂酸鋁的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，得SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)將硫酸頭孢喹諾與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至粒徑小於5 μ m後與SAIB/苯甲酸苄酯混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後,得硫酸頭孢喹諾注射劑。
[0037]實施例6、製備12%硫酸頭孢喹諾注射劑
[0038]製劑組成:硫酸頭孢喹諾120g、SAIB250g、硬脂酸鋁10g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、IPM和油酸乙酯(體積比為I:1)加至1000ml。
[0039]製備方法:(I)將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(95-100°C )，製備含硬脂酸鋁的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於IPM中，得SAIB/IPM液體；(3)將硫酸頭孢喹諾與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至粒徑小於5 μ m,之後加入抗氧劑和SAIB/IPM液體，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經 多次均質化後，製得粒徑小於5 μ m的硫酸頭孢喹諾混
懸注射劑。
[0040]實施例7、血藥濃度的測定
[0041]選健康綿羊15隻，均分3組，分別皮下注射實施例4製劑、實施例6製劑和對比製劑(對比製劑組成:硫酸頭孢喹諾120g、SAIB90g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml.)，給藥劑量為8mg/kg b.w.，按時採血，採用高壓液相色譜法(C18柱)測定血漿中的硫酸頭孢喹諾濃度。實驗結果如下表所示:
採血時間血漿藥物濃度 P g/ml_
h 實施例4 實施例6 對比製劑
r n67.858.628.11
[0042]----
24__4^24__4^94__2.94
48__2Α6__3Λ8__1.21
72__0.220. 270.07
[0043]表中硫酸頭孢喹諾濃度(μ g/ml)是每組綿羊血漿藥物濃度測定值的平均數。從表中數值所見，按每公斤體重給藥劑量為8mg，一次注射，有效濃度維持時間可達3天或更長。
【權利要求】
1.一種獸用長效注射劑，其特徵在於每1000毫升注射劑包括以下重量的各組分: 硫酸頭孢喹諾80-250g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-280g 硬質酸鋁5-15g或氫化蓖麻油1-1Og 抗氧劑0.2-2g 油性介質加至1000ml ； 所述的油性介質為油酸乙酯或十四烷酸異丙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯組合物； 所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物； 在所述的每1000毫升注射`劑中還可以加入2-8g司盤-80和/或加入0.2-lg卵磷脂。
【文檔編號】A61K9/10GK103550151SQ201310526429
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 遊錫火, 徐飛, 沈力 申請人:遊錫火