茵白肝炎膠囊的製作方法

2023-05-30 19:17:56 2

專利名稱：茵白肝炎膠囊的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種清熱消毒，利溼退黃，理氣活血的中藥製劑，特別涉及用茵陳，澤蘭，滑石，白茅根，蒲公英，甘草等中藥製備的膠囊製劑。
背景技術：
「茵白肝炎衝劑」是由茵陳，澤蘭，滑石，白茅根，蒲公英，甘草等中藥製成的中藥成藥，市場上已經有產品上市。由於該劑型使用大量的輔料，使療效降低，使用不便，同時由於內含蔗糖，不利於糖尿病患者服用。
本發明經過研究提供一種茵白肝炎膠囊劑型特點如下1)劑量減少，使用方便；2)革除大量的蔗糖輔料，選擇微晶纖維素作為分散劑，使藥物穩定而輔料量大大減少；本發明還在原衝劑的質量控制方法的基礎上，提供新的質量控制方法，對君藥—茵陳蒿的主要活性成分進行含量控制，使「茵白肝炎膠囊」的質量控制水平大為提高。

發明內容
本發明提供一種茵白肝炎膠囊製劑，該製劑由茵陳，澤蘭，滑石，白茅根，蒲公英，甘草等中藥經過提取加工製備而成。
本發明的膠囊製劑，是通過將上述配方組成的中藥原料藥材經過提取或其他方式加工，製成藥物活性物質，隨後，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照製劑學的常規技術製成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料藥材得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、層析等方法得到、這些活性物質可以是浸膏形式的物質，可以是幹浸膏也可以是流浸膏，根據製劑的不同需要決定製成不同的濃度。
本發明的膠囊製劑，各中藥組分的配比如下各中藥組分的配比如下茵陳蒿25-100g，白茅根25-100g，蒲公英25-100g，澤蘭8-32g，甘草3.5-14g，滑石粉21-84g。
優選的是茵陳蒿50g，白茅根50g，蒲公英50g，澤蘭16.3g，甘草7.15g，滑石粉42.9g。
本發明的膠囊製劑，優選的製法如下茵陳蒿、蒲公英、白茅根、澤蘭、甘草，加12倍水，浸泡半小時，煎煮2小時，粗濾，濾液離心，抽濾，得濾液I。滑石粉，加12倍水，煎煮2小時，放冷抽濾，得濾液II。濾液I和II混勻，用旋轉蒸發儀減壓濃縮成稠浸膏後，於85℃下真空乾燥至幹(或濾液經適當濃縮後直接噴霧乾燥至幹)，得幹浸膏，稱重，加入適量的藥用微晶纖維素(幹浸膏∶微晶纖維素≈9∶1)粉碎成細粉，混勻，分裝入膠囊中。
本發明的膠囊製劑，其[功能與主治]如下 清熱消毒，利溼退黃，理氣活血；用於急性黃膽型病毒性肝炎，對溼熱型慢性肝炎也有療效。
如下 口服，一日二次，一次4粒，或遵醫囑。
如下 每粒裝0.4g。
方法如下密封，置陰涼乾燥處。
本發明的處方篩選如下上述方法製得浸膏乾粉，深棕色，流動性不佳，因此，考慮加入一定量輔料，以增加原料的流動性和抗溼性，便於灌裝膠囊。由資料和工作經驗選擇CaHPO4澱粉、微晶纖維素進行輔料的吸溼性實驗和流動性實驗，以確定最佳輔料及用量。
1、吸溼速度測定方法取一大小適宜玻璃乾燥器，清洗乾淨，吹乾，在底部放入NaCl飽和水溶液(相對溼度75.3％，25℃)於25℃恆溫箱中。精稱三種輔料CaHPO4，澱粉，微晶纖維素各2.0g，並各加入原料藥粉0.25g，充分混勻，於適宜稱量瓶中，鋪平。按2000版藥典附錄含水量測定法，烘乾樣品水分至恆重。最後將其置於玻璃乾燥器隔板上，放置。分別於12h，24h，48h測定樣品重，吸收水份的重量。結果如表1表1 輔料吸溼速度檢測結果


結論由上結果見，澱粉吸溼性較強，CaHPO4、微晶纖維素具一定吸溼性。
2、流動性實驗方法先將繪圖紙平鋪於桌面，然後將漏鬥固定於紙面上方，底部距紙面10cm。分別稱取澱粉、CaHPO4、微晶纖維素，並分別加入原料藥粉(比例2∶0.25)混合，分別將其小心倒入漏鬥中，至漏鬥下輔料形成圓錐體並尖端接觸到漏鬥下部止。用直尺測量圓錐的底(2R)和高(H)，計算tgα＝H/R，可得(休止角)，α越小，樣品流動性越好。結果如表2表2 樣品流動性測定結果

結論由上表結果見，微晶纖維素具有較好的流動性，其次為CaHPO4、澱粉。綜合結果由吸溼速度實驗結果看，CaHPO4、微晶纖維素都具有明顯抗溼能力，微品纖維素略好一點。由流動性實驗結果看，微晶纖維素具明顯優勢。該輔料同時具備良好的流動性和抗溼性，符合本製劑工藝需要，因此選擇該輔料為本製劑的填加劑，可增加本藥物的流動性和抗溼性，以利於膠囊灌裝和藥物穩定。
3、微晶纖維素用量選擇方法由處方折算每粒膠囊灌裝原料藥粉為0.36g，擬裝入0號或1號膠囊中(應要求裝0號膠囊)，那麼在此微晶纖維素除用於助流、抗溼外，兼具填充劑作用。
10粒0號空膠囊重0.90g/10粒空膠囊裝入微晶纖維素後10粒膠囊重4.90g/10粒裝入輔料膠囊10粒膠囊可裝入微晶纖維素量4.90-0.90＝4.00g/10粒中輔料經測試10粒藥粉(3.60g)與3.60g微晶纖維素體積相當。
因此10粒膠囊中實際裝入輔料量應為4.00-3.60＝0.40g，每粒裝0.04g輔料。
結論每粒膠囊實際應裝藥粉0.36g，微晶纖維素0.04g。總裝量0.40g/粒，藥粉與微晶纖維素混合比例約為9∶1。
製劑成型工藝研究方法由於輔料具有良好的流動性，因此不考慮制粒，同時要求灌裝環境控制空氣溼度RH≤50％，即可。
首先將輔料於研磨容器中，之後加入藥粉，研磨混合10-30分鐘，至均勻止。將混勻的藥粉，灌裝0號膠囊，隨機抽樣每粒裝量控制在0.4g。
對本發明的膠囊進行了初步穩定性研究重點考察室溫放置下0、1、2、3、6個月的外觀色澤、鑑別、水分、崩解時限、含量等項目。各項考察均按照臨床試驗用藥質量標準(草案)進行。實驗結果表明，本品在室溫條件下六個月內性狀、水分、含量、崩解時限等各項指標未有明顯改變。
本發明還提供一種本發明膠囊製劑的質量控制方法，本發明提供的是針對本發明膠囊製劑的質量控制方法，為控制產品質量。針對的其特點及本發明配方，我們提供了如下質量控制方法本發明所述質量控制方法包括以下步驟性狀的觀察，內容物的鑑別，內容物的檢查，對含有的成分進行含量測定，因此，本發明的質量控制方法主要的步驟是其中性狀的觀察，步驟是[性狀]本品為膠囊劑，內容物棕色或棕黃色粉末，味微苦、微甜。
內容物的鑑別，步驟是[鑑別](1)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與6，7-二甲氧基香豆素對照品主峰的保留時間一致。
(2)取本品內容物0.1g，加無水乙醇10ml，置水浴加熱10分鐘，放冷，濾過，取濾液3～5ml，加10％α-萘酚醇溶液3滴，搖勻，沿管壁緩緩加入硫酸0.5ml，兩液交界處顯紫紅色環。
(3)取本品內容物0.4g，加無水乙醇25ml，超聲30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸乾，殘渣加0.2mol/L氫氧化鈉溶液2ml溶解，再加0.2mol/L鹽酸溶液2ml，搖勻，用氯仿萃取三次(5ml，5ml，5ml)，合併萃取液，減壓蒸餾至幹，再用氯仿定容至2ml作為供試品溶液。另取6，7-二甲氧基香豆素對照品適量，加氯仿製備成每1ml含0.1mg的6，7-二甲氧基香豆素的溶液，作為對照品溶液。照薄層層析法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述溶液各10μl，點於同一矽膠G薄層板上，用以水飽和的醋酸乙酯—環己烷(10∶1.5)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外燈(254nm)下觀察，供試品色譜中與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
(4)取本品內容物1.2g，加水40ml溶解，超聲30分鐘，以石油醚(60～90℃)萃取三次(20ml、20ml、15ml)，減壓蒸餾至幹，再用石油醚(60～90℃)定容至1ml，作為供試品溶液。另取白茅根藥材10克，加入水120ml浸泡0.5小時，回流煮沸2小時，放冷，粗濾，離心15分鐘，濾過，濾液蒸乾，加水40ml溶解，按供試品製備法自「加石油醚(60-90℃)萃取三次起——」製備，作為對照藥材溶液。照薄層層析法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩溶液各25μl，點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚—乙酸乙酯(1∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點清晰後置紫外燈(254nm)下觀察，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置，顯相同顏色的斑點。
(5)取本品內容物1.2g，加水40ml溶解，超聲30分鐘，以乙酸乙酯萃取三次(15ml、15ml、10ml)，合併萃取液，蒸乾，殘渣加甲醇2ml溶解，作為供試品溶液。另取蒲公英藥材10克，加入水120ml浸泡0.5小時，回流煮沸2小時，放冷，粗濾，離心15分鐘，濾過，濾液蒸乾，加水40ml溶解，按供試品製備法自「加乙酸乙酯萃取三次起——」製備，作為對照藥材溶液。照薄層層析法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩溶液各10μl，點於同一矽膠G薄層板上，以醋酸丁酯-甲酸-水(7∶2.5∶2.5)混合分層後的上層液為展開劑，展開，取出，晾乾，放置至斑點清晰為止，進行檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置，顯相同顏色的斑點。
(6)取本品內容物0.4g，加水20ml溶解，超聲30分鐘，以正丁醇萃取三次(15ml、15ml、10ml)，合併萃取液，蒸乾，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液。另取甘草藥材1.5克，加入水30ml浸泡0.5小時，回流煮沸2小時，放冷，粗濾，離心15分鐘，濾過，濾液濃縮至60ml，再從中吸取10ml蒸乾，殘渣加水20ml溶解，按供試品製備法自「加正丁醇萃取三次起——」製備，作為對照藥材溶液。照薄層層析法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩溶液各25μl，點於同一用1％氫氧化鈉溶液製備的矽膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇液，在105℃將乙醇揮幹，置紫外燈下(365nm)檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置，顯相同顏色的斑點。
內容物的檢查，步驟是[檢查]應符合膠囊劑項下有關的各項規定(《中國藥典》2000年版一部附錄I L)。
對含有的成分進行含量測定，步驟是[含量測定]照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺調pH值至3.0)，水—甲醇—乙腈(75∶26∶15)為流動相；檢測波長為345nm。理論板數按6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素計算，均不低於2000。
對照品溶液的製備 取6-羥基-7-甲氧基香豆素對照品和6，7-二甲氧基香豆素對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中含6-羥基-7-甲氧基香豆素11.8μg，含6，7-二甲氧基香豆素6.5μg的溶液，搖勻，即得。
供試品溶液的製備 取裝量差異項下的內容物約0.24g，精密稱定，於50ml量瓶中，加水40ml溶解，超聲提取(功率250W，頻率50kHz)40min後，定量轉移至分液漏鬥中，以氯仿萃取5次(20ml，20ml，20ml，15ml，10ml)，合併萃取液，減壓蒸餾至幹，殘渣用甲醇溶解並定容至10ml，將溶液微孔濾膜濾過。精密量取濾液3ml，置於5ml量瓶中，用溶液(水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
測定法 分別精密量取對照品溶液和供試品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積以外標法計算供試品中6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的含量，即得。
本品每粒含6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的總量不得少於0.35mg。
本發明的膠囊製劑，其質量控制方法篩選過程如下[性狀]根據多批中試樣品內容物描述。其味微苦、回味稍帶甘甜。
(1)茵陳為本品中君藥，6，7-二甲氧基香豆素為茵陳的特徵成分，根據6，7-二甲氧基香豆素的結構特徵，以HPLC法進行鑑別。
(2)參照茵白肝炎衝劑鑑別方法而定。
(3)分別對本品中茵陳、白茅根、蒲公英、甘草進行了TLC鑑別(資料14)，試驗表明，該法分離好，專屬性強，可有效的進行各藥味的鑑別；各相應陰性對照液對各藥味的鑑別不產生幹擾。
結果三批鑑別均符合。
此外，對處方中澤蘭進行了TLC的研究，經更換多種不同極性和種類的展開體系因陰性幹擾無法排除，未能成功。
綜上所述，本方6味藥中有效的進行了茵陳、白茅根、蒲公英和甘草等4味的鑑別，已超過藥味的50％。
(1)砷鹽依據《新藥審批辦法》的規定，對本品的砷鹽進行了考察，方法如下取本品1g，加氫氧化鈣0.5g，混勻，加水少量攪勻，乾燥後，先用小火燒灼使炭化，再500～600℃熾灼至完全炭化，加鹽酸4ml，水15ml，依法檢查(《中國藥典》2000年版一部附錄IX F)，結果顯示均低於2ppm，無需列入標準正文，考察結果見表15-1。
(2)重金屬依據《新藥審批辦法》的要求，對本品的重金屬進行了考察，方法如下取本品1g，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，加硫酸1ml，使溼潤，用低溫加熱至硫酸揮盡後，加硝酸0.5ml，蒸乾，至氧化氮除盡後，放冷，在500～600℃熾灼至完全炭化，加鹽酸2ml，置水浴蒸乾後，加水15ml，滴加氨試液至酚酞指示液顯中性，再加醋酸鹽緩衝液(pH3.5)2ml，微熱溶解後，移至納氏比色管中加水稀釋成25ml；另取瓷皿，加硫酸1ml低溫加熱揮盡，加硝酸0.5ml，蒸乾，加醋酸鹽緩衝液(pH3.5)2ml與水15ml，微熱溶解後，移至納氏比色管中加標準鉛溶液一定量，再加水稀釋至25ml，依法檢查(《中國藥典》2000年版一部附錄IX E)，即得。考察結果均低於20ppm，無必要列入標準正文。考察結果見表15-1。
(3)水分依據《中國藥典》(2000年版一部附錄I L)膠囊劑通則，規定水分不得超過9.0％。本品三批檢測結果見表15-1，均符合規定。
(4)崩解時限依據膠囊通則的要求，規定本品應在30min內全部崩解並通過篩網。本品三批檢測結果見表1，均符合規定。
表1 茵白肝炎膠囊砷鹽、重金屬、水分、崩解時限檢查結果

(6)裝量差異依據《中國藥典》(2000年版一部附錄I L)膠囊劑通則進行檢查，結果見表2，均符合規定。
表2 茵白肝炎膠囊裝量差異檢查結果
茵陳是本方的君藥之一，其特徵性有效成分為6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素，故選擇6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的總量作為控制本品質量的指標成分。鑑於6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素具有良好的紫外吸收和HPLC法具有分離效果好、靈敏、準確等優點，本標準建立HPLC法測定本品中6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的含量。
(1)儀器與試藥儀器島津SHIMADZU SPD-10A色譜柱C18柱(250×4.6mm，5μm)檢測器紫外檢測器SPD-10A，浙江大學N2000色譜工作站KQ-250 DB型數控超聲清洗器，柱溫箱JZH柱溫箱試藥甲醇(分析純)，乙腈(色譜純 進口分裝)，水(純淨水)，磷酸(分析純)。
對照品中國藥科大學天然藥化教研室提供(供含量測定用)，在選定色譜條件分離後，按歸一化法計算含量，6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素分別為98.5和99.8。使用前乾燥至恆重，6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素對照品的色譜圖。
(2)色譜條件色譜柱C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，ODS預柱，柱溫30℃。
流動相0.025mol/L磷酸溶液(pH3.0)-甲醇-乙腈(75∶26∶15)。
流速1.0ml/min；檢測波長345nm在選定條件下，6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素色譜峰與其它組分色譜峰可基線分離，分離度大於1.5；理論板數按6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素計算，均不低於2000。同時取陰性對照溶液進樣，結果表明，陰性對照溶液在6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素色譜峰處無相應峰出現。供試品溶液及陰性對照溶液的HPLC色譜圖。
(3)線性範圍的考察取6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每1ml含6-羥基-7-甲氧基香豆素2.36、4.72、9.44、11.80、14.16、18.88和23.60μg，含6，7-二甲氧基香豆素1.30、2.60、5.20、6.50、7.80、10.4和13.0的標準系列溶液。照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI D)測定，分別取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，分別以相應的峰面積(A)對6-羥基-7-甲氧基香豆素濃度(C1)和6，7-二甲氧基香豆素濃度(C2)進行回歸，結果見表3。
表3 6，7-二甲氧基香豆素標準曲線(HPLC)

結果顯示在2.36～23.6μg/ml範圍內，6-羥基-7-甲氧基香豆素的峰面積與濃度有良好的線性；在1.3-13μg/ml範圍內，6，7-二甲氧基香豆素的峰面積與濃度有良好的線性。
(4)檢測限取6-羥基-7-甲氧基香豆素和，6，7-二甲氧基香豆素溶液用流動相稀釋至一定濃度的溶液，根據其色譜圖，按信噪比為3∶1得到其最低檢出限分別為0.001μg/ml。
(5)供試品溶液的製備根據6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的結構特徵，進行以下考察。
提取方法的考察取本品(批號20021116)內容物約0.25g，精密稱定，置50ml量瓶中，分別加氯仿、乙醚等不同溶劑溶解，超生40min，將溶液微孔濾膜濾過。取濾液3ml於5ml量瓶中，用溶液(水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15)定容至刻度作為供試品。分別精密量取各供試品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
結果表明，較多的極性雜峰，無法與6，7-二甲氧基香豆素色譜峰完全分離，故考慮採用以水溶解後再萃取的方法，去除部分水溶性幹擾雜質。
萃取方法的考察取本品(批號20021116)內容物約0.25g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水溶解，分別超聲處理40min，冷卻後，分別以氯仿、正丁醇、乙醚、乙酸乙酯、石油醚不同溶劑萃取，合併萃取液，揮去萃取溶劑，殘渣用甲醇溶解並定容至10ml，將溶液微孔濾膜濾過。取濾液3ml於5ml量瓶中，用溶液(水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15)定容至刻度作為供試品。分別精密量取各供試品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
結果顯示，以正己烷、乙醚、丙酮萃取時，雜峰較多，無論流動相如何調整，雜峰均不能與6，7-二甲氧基香豆素色譜峰基線分離；而以氯仿為萃取溶劑則可得較好色譜分離，故選定氯仿為萃取溶劑。
③提取時間的考察取本品(批號20021116)內容物約0.24g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水溶解，分別超聲處理不同時間，放冷後，以氯仿萃取5次(20ml，20ml，20ml，15ml，10ml)，合併萃取液，揮去氯仿，殘渣用甲醇溶解並定容至10ml，將溶液微孔濾膜濾過，取濾液3ml於5ml量瓶中，用溶液(水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15)定容至刻度作為供試品。
分別精密量取各供試品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。分別精密量取對照品溶液和供試品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積以外標法計算供試品中6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的總量，結果見表4。
表4 不同超聲處理時間的比較(n＝2)

結果表明，超聲30min後，含量不再增加，為保證提取完全，超聲處理時間定為40min。
(6)精密度試驗精密量取對照品溶液和供試品溶液20μl，重複進樣6次，6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的峰面積的RSD均小於2％，結果見表5。
表5 精密度試驗結果

試驗表明，精密度良好。
(7)穩定性試驗取樣品供試液(批號20021116)分別於0小時、2小時、4小時、8小時、16小時、24小時分別進樣20μl，測得樣品中6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的峰面積的RSD均小於2％，結果見表6。
表6 穩定性試驗結果(n＝2)

試驗表明，樣品供試液在24小時內穩定性良好。
(8)重現性試驗按含量測定方法，對同一批樣品(20021116)分別製備樣品供試液，測得峰面積並計算含量，RSD＜2％，結見表7。
表7 樣品重複性試驗(n＝2)

試驗結果表明，重現性良好。
(9)回收率試驗取已知含量的樣品(批號20021116)約0.1g，分別加入對照品溶液適量，按樣品製備方法製備加樣回收供試品溶液，精密量取20μl，進入高效液相色譜儀，並以下式計算回收率，結果見表8。

表8 回收率試驗結果(n＝2)

試驗結果表明回收率在95～105％之間，加樣回收率良好。
(10)樣品測定按含量測定方法測定供試品三批，測定結果見表9。
表9 HPLC法測定供試品含量(n＝3)

由試驗結果，考慮藥材來源以及製劑生產、貯藏等因素，每粒膠囊裝0.4g，故本品每粒含6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素不得少於0.35mg。
(11)茵陳藥材的含量測定精密稱取茵陳藥材粉末10.0g，置500ml圓底燒瓶中，加水約120ml，浸泡30分鐘，回流煮沸2小時，待藥汁冷卻後，用紗布粗濾，濾液離心15分鐘，上清液抽濾，濾液蒸乾，加水50ml溶解，定量轉移至分液漏鬥中，用氯仿萃取了5次(20ml，20ml，20ml，15ml，10ml)，合併萃取液，揮去氯仿，殘渣用甲醇溶解並定容至25ml；精密量取4ml，置10ml量瓶中，加甲醇定容；取該溶液，經微孔濾膜過濾，取續濾液3.0ml，置5ml量瓶中，以水-甲醇-乙腈(75∶26∶15)溶液稀釋至刻度，搖勻，作為茵陳藥材供試品溶液。照正文所述色譜條件，精密量取6-羥基-7-甲氧基香豆素對照品溶液(11.8μg/ml)和6，7-二甲氧基香豆素對照品溶液(6.50μg/ml)及茵陳藥材供試品溶液20μl，進入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積以外標法計算含量，即得。
暫定每克茵陳藥材含6-羥基-7-甲氧基香豆素(C10H8O4)和6，7-二甲氧基香豆素(C11H16O4)的總量不得少於0.12mg，方可用於本製劑投料。
藥材含量測定採用HPLC法，是基於與製劑相同的測定條件，消除因測定方法不同帶來誤差，同時可更好的控制質量。三批茵陳藥材測定結果見表10。
表10 三批茵陳藥材測定結果(n＝3)


根據測定結果，考慮藥材來源、加工炮製、貯藏等因素和《中國藥典》中含量限度規定，暫定茵陳藥材中含6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的總量不得少於0.12mg/g。
以上本發明的質量控制方法中所述本品，是指依本發明工藝製備的膠囊製劑。
本發明的優點在於本發明的質量控制方法是在原法定標準基礎上，增加高效液相色譜法測定6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的含量，鑑別該複方製劑中各藥味，形成了新的質量控制方法(標準)。該方法保證了本發明的製劑的質量檢測標準能夠較全面有效控制製劑的質量特徵，具有準確性和先進性，可作為質量控制和考察工藝的穩定性的有效技術手段。對提高產品質量有重大意義。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1膠囊製劑的製備配方茵陳蒿50g，白茅根50g，蒲公英50g，澤蘭16.3g，甘草7.15g，滑石粉42.9g。
製法如下茵陳蒿、蒲公英、白茅根、澤蘭、甘草，加12倍水，浸泡半小時，煎煮2小時，粗濾，濾液離心，抽濾，得濾液I。滑石粉，加12倍水，煎煮2小時，放冷抽濾，得濾液II。濾液I和II混勻，用旋轉蒸發儀減壓濃縮成稠浸膏後，於85℃下真空乾燥至幹(或濾液經適當濃縮後直接噴霧乾燥至幹)，得幹浸膏，稱重，加入適量的藥用微晶纖維(幹浸膏∶微晶纖維≈9∶1)粉碎成細粉，混勻，分裝入20顆0號膠囊中。
實施例2膠囊製劑的製備配方茵陳蒿25g，白茅根25g，蒲公英25g，澤蘭8g，甘草3.5g，滑石粉21g。
製備方法同實施例1。
實施例3膠囊製劑的製備配方茵陳蒿100g，白茅根100g，蒲公英100g，澤蘭32g，甘草14g，滑石粉84g。
製備方法同實施例1。
權利要求
1.一種茵白肝炎膠囊製劑，其特徵在於，該製劑的活性組分是以茵陳，澤蘭，滑石，白茅根，蒲公英，甘草為原料製備的。
2.權利要求1的膠囊製劑，其特徵在於，中藥原料的配比如下茵陳蒿25-100g，白茅根25-100g，蒲公英25-100g，澤蘭8-32g，甘草3.5-14g，滑石粉21-84g。
3.權利要求2的膠囊製劑，其特徵在於，中藥原料的配比如下茵陳蒿50g，白茅根50g，蒲公英50g，澤蘭16.3g，甘草7.15g，滑石粉42.9g。
4.權利要求1-3任何一項膠囊製劑，其特徵在於，其中還含有微晶纖維素。
5.權利要求4的膠囊製劑，其特徵在於，其中微晶纖維素的量為權利要求3的配方提取的中藥浸膏量的1/9。
6.權利要求1的膠囊製劑，其特徵在於，用以下方法製備的茵陳蒿、蒲公英、白茅根、澤蘭、甘草，加12倍水，浸泡半小時，煎煮2小時，粗濾，濾液離心，抽濾，得濾液I；滑石粉，加12倍水，煎煮2小時，放冷抽濾，得濾液II；濾液I和II混勻，用旋轉蒸發儀減壓濃縮成稠浸膏後，於85℃下真空乾燥至幹，得幹浸膏，稱重，加入1/9中藥浸膏量的藥用微晶纖維素粉碎成細粉，混勻，裝入膠囊中。
7.權利要求6的膠囊製劑，其特徵在於，中藥配比為，中藥配比為，茵陳蒿50g，白茅根50g，蒲公英50g，澤蘭16.3g，甘草7.15g，滑石粉42.9g。
8.權利要求7的膠囊製劑的製備方法，其特徵在於，步驟如下茵陳蒿、蒲公英、白茅根、澤蘭、甘草，加12倍水，浸泡半小時，煎煮2小時，粗濾，濾液離心，抽濾，得濾液I；滑石粉，加12倍水，煎煮2小時，放冷抽濾，得濾液II；濾液I和II混勻，用旋轉蒸發儀減壓濃縮成稠浸膏後，於85℃下真空乾燥至幹，得幹浸膏，稱重，加入1/9中藥浸膏量的藥用微晶纖維素粉碎成細粉，混勻，裝入膠囊中。
9.權利要求1的膠囊製劑的質量控制方法，其特徵在於，步驟如下性狀的觀察，內容物的鑑別，內容物的檢查，對含有的成分進行含量測定。
10.權利要求9的質量控制方法，其特徵在於，步驟如下其中性狀的觀察，步驟是[性狀]本品為膠囊劑，內容物棕色或棕黃色粉末，味微苦、微甜；內容物的鑑別，步驟是[鑑別](1)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與6，7-二甲氧基香豆素對照品主峰的保留時間一致；(2)取本品內容物0.1g，加無水乙醇10ml，置水浴加熱10分鐘，放冷，濾過，取濾液3～5ml，加10％α-萘酚醇溶液3滴，搖勻，沿管壁緩緩加入硫酸0.5ml，兩液交界處顯紫紅色環；(3)取本品內容物0.4g，加無水乙醇25ml，超聲30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸乾，殘渣加0.2mol/L氫氧化鈉溶液2ml溶解，再加0.2mol/L鹽酸溶液2ml，搖勻，用氯仿萃取三次，合併萃取液，減壓蒸餾至幹，再用氯仿定容至2ml作為供試品溶液；另取6，7-二甲氧基香豆素對照品適量，加氯仿製備成每1ml含0.1mg的6，7-二甲氧基香豆素的溶液，作為對照品溶液；照《中國藥典》2000年版一部附錄VI B薄層層析法試驗，吸取上述溶液各10μl，點於同一矽膠G薄層板上，用以水飽和的醋酸乙酯-環己烷＝10∶1.5為展開劑，展開，取出，晾乾，置254nm紫外燈下觀察，供試品色譜中與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；(4)取本品內容物1.2g，加水40ml溶解，超聲30分鐘，以石油醚萃取三次，減壓蒸餾至幹，再用石油醚定容至1ml，作為供試品溶液；另取白茅根藥材10克，加入水120ml浸泡0.5小時，回流煮沸2小時，放冷，粗濾，離心15分鐘，濾過，濾液蒸乾，加水40ml溶解，按供試品製備法自「加石油醚萃取三次起——」製備，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2000年版一部附錄VI B薄層層析法試驗，吸取上述兩溶液各25μl，點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚-乙酸乙酯＝1∶1為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點清晰後置254nm紫外燈下觀察，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置，顯相同顏色的斑點；(5)取本品內容物1.2g，加水40ml溶解，超聲30分鐘，以乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，蒸乾，殘渣加甲醇2ml溶解，作為供試品溶液；另取蒲公英藥材10克，加入水120ml浸泡0.5小時，回流煮沸2小時，放冷，粗濾，離心15分鐘，濾過，濾液蒸乾，加水40ml溶解，按供試品製備法自「加乙酸乙酯萃取三次起——」製備，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2000年版一部附錄VI B薄層層析法試驗，吸取上述兩溶液各10μl，點於同一矽膠G薄層板上，以醋酸丁酯-甲酸-水＝7∶2.5∶2.5混合分層後的上層液為展開劑，展開，取出，晾乾，放置至斑點清晰為止，進行檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置，顯相同顏色的斑點；(6)取本品內容物0.4g，加水20ml溶解，超聲30分鐘，以正丁醇萃取三次，合併萃取液，蒸乾，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取甘草藥材1.5克，加入水30ml浸泡0.5小時，回流煮沸2小時，放冷，粗濾，離心15分鐘，濾過，濾液濃縮至60ml，再從中吸取10ml蒸乾，殘渣加水20ml溶解，按供試品製備法自「加正丁醇萃取三次起——」製備，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2000年版一部附錄VI B薄層層析法試驗，吸取上述兩溶液各25μl，點於同一用1％氫氧化鈉溶液製備的矽膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水＝15∶1∶1∶2為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇液，在105℃將乙醇揮幹，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置，顯相同顏色的斑點；內容物的檢查，步驟是[檢查]應符合《中國藥典》2000年版一部附錄IL膠囊劑項下有關的各項規定；對含有的成分進行含量測定，步驟是[含量測定]照《中國藥典》2000年版一部附錄VI D高效液相色譜法測定；色譜條件與系統適用性試驗 以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，0.025mol/L用三乙胺調pH值至3.0的磷酸溶液，水-甲醇-乙腈＝75∶26∶15為流動相；檢測波長為345nm；理論板數按6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素計算，均不低於2000；對照品溶液的製備 取6-羥基-7-甲氧基香豆素對照品和6，7-二甲氧基香豆素對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中含6-羥基-7-甲氧基香豆素11.8μg，含6，7-二甲氧基香豆素6.5μg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的製備 取裝量差異項下的內容物約0.24g，精密稱定，於50ml量瓶中，加水40ml溶解，超聲提取40min後，定量轉移至分液漏鬥中，以氯仿萃取5次，合併萃取液，減壓蒸餾至幹，殘渣用甲醇溶解並定容至10ml，將溶液微孔濾膜濾過；精密量取濾液3ml，置於5ml量瓶中，用水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；測定法分別精密量取對照品溶液和供試品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積以外標法計算供試品中6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的含量，即得；本品每粒含6-羥基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的總量不得少於0.35mg。
全文摘要
本發明涉及一種茵白肝炎膠囊製劑及其質量控制方法，該製劑是用茵陳，澤蘭，滑石，白茅根，蒲公英，甘草等中藥製備的膠囊製劑，本發明的膠囊製劑，製法如下茵陳蒿、蒲公英、白茅根、澤蘭、甘草，加12倍水，浸泡半小時，煎煮2小時，粗濾，濾液離心，抽濾，得濾液I，滑石粉，加12倍水，煎煮2小時，放冷抽濾，得濾液II；濾液I和II混勻，用旋轉蒸發儀減壓濃縮成稠浸膏後，於85℃下真空乾燥至幹，得幹浸膏，稱重，加入適量的藥用微晶纖維素粉碎成細粉，混勻，分裝入20顆0號膠囊中。
文檔編號A61P31/00GK1923264SQ20061010407
公開日2007年3月7日 申請日期2006年8月2日 優先權日2006年8月2日
發明者康惠燕, 粱敬鈺 申請人:福建廣生堂藥業有限公司