結晶的(3-氰基-1h-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸鹽的製作方法

2023-05-30 17:32:16 4

專利名稱：：結晶的(3-氰基-1h-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸鹽的製作方法結晶的(3-氰基-lH-吲咮-7-基)—[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽本發明涉及(3-氰基-1H-丐l哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]曱酮礴酸鹽的新型結晶形式、包含所述形式的藥物組合物以及所述形式的製備方法。
背景技術：
：根據W001/007435中的描述，(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮(普凡色林(pruvanserin))是在治療包括抑鬱症和睡眠障礙的5-HT2A調節的多種疾患中有用的高選擇性的5-HT2A受體拮抗劑。其中還公開了(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮和其鹽酸鹽的製備方法。W002/059092和W005/009792中描述了其它合成方法。儘管(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮是有效的藥理劑，但其鹽酸鹽顯示出與其多晶態有關的某些技術難。這種鹽的固體形式在生產過程中被壓縮時從單一多晶形式轉化為一種結晶差的亞穩態多晶形式。包含活性成分的多種晶形對製劑是不利的，因為它們可以具有不同的生物利用度和/或穩定性。甚至生產條件的細微變化都可以通過損害晶形的重現性來損害製劑產品的性能。此外，相對高結晶材料，結晶差的材料通常是更不希望的，因為在製劑過程中它們通常更難處理。基於上述問題，找到在後續處理、製劑和/或儲存期間不轉化為其它結晶的多晶形式的穩定結晶形式是藥理上期望的和商業上有利的。獨立地，找到物理上更有助於製劑過程的結晶形式是有利的。發明概述相對之前已知的鹽酸鹽形式，(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽(下文的"磷酸鹽，，)具有明顯的優勢。特別地通過X射線粉末衍射法，或可選地通過固態核磁共振鐠來表徵兩種新的結晶形式。本發明的一個優選實施方式提供結晶的(3-氛基-lH-p引咮-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌喚-l-基]甲酮砩酸鹽水合物I型(I型)。I型被表徵為非化學計量(non-stoichiometric)的水合物，因為其在與約5%到約95%的相對溼度平衡時在晶格中保持約1.2%化合物重量(至多約1/3摩爾水每摩爾化合物)的水。本發明的另一個實施方式提供結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽無水物(無水物)。本發明的又一個實施方式提供包含作為活性成分的I型或無水物和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型和(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基:甲酮磷酸鹽無水物的結晶形式可以按實施例中的描述獲得。用本領域熟知的技術，可以特別地通過X射線粉末衍射-和/或通過固態核磁共振譜(SSNMR)來表徵晶形和溶劑化物，例如但不局限於基本如下描述的方法。本發明還涉及包含作為活性成分的I型或無水物和一種或多種藥學上可接受的栽體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物組合物。這些組合物可以通過包括口、向頰、鼻內、經皮、皮下、靜脈內、肌內和肺的各種途徑給藥。這種藥物組合物和製備它們的方法是本領域熟知的。參見，發明詳述例如,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(A.Ge腿ro，等人，eds.，1"版，MackPublishingCo.，1995)。組合物優選製劑為單位劑型，每劑量包括從約0.1到約500mg、更通常約5.O到約300mg的活性成分。術語"單位劑型"指適宜作為給予受試者的單位劑量的物理分散單位，每單位包括經計算以產生希望治療效果的預定量的活性材料，以及至少一種適宜的藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。鹽的合成和結晶製備(3-氰基-lH-吲哚-7-基)—[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮的合成方法是本領域已知的(例如見，W001/07435、W002/059092和W005/009792)。磷酸鹽可以用各種結晶方法來結晶或隨後重結晶。通常地，可以在環境溫度將(3-氰基-1H-吲咪-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮加入有任意藥學上可接受的溶劑的適宜反應器並攪拌直到固體溶解。若固體不溶解，可將該混合物加熱至適宜溫度和/或可加入追加的溶劑，以產生均勻的溶液。然後可將磷酸，優選約l.l到約1.5當量，加入反應混合物，隨後在適宜溫度下攪拌。在攪拌適宜的時間並冷卻至環境溫度(根據需要)後，例如通過過濾和/或溶劑去除，可以分離結晶的固體。適宜的磷酸濃度通常是從可購得的濃縮劑(約86%重量)到水中的約1M或更低。為容易地控制添加和結晶，優選的磷酸濃度是從約1M到約2M。適宜的溶劑包括，但不限於，曱醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-2-醇、四氫呔喃、丙酮等。取決於溶劑，通常適宜的成鹽溫度是從約50。C到約75"C。一個優選的成鹽溫度範圍是從(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮的可溶溫度到高至溶劑的回流溫度。原則上，可以使用不能完全溶解(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-("氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮的溶劑。然而，這可以引起(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮向鹽的漿到漿的轉化。分離溫度通常是從約5匸到約"'C。鹽在所有經測試的溶劑體系中都具有低溶解度，據此認為該變量幾乎不影響產量或方法。實施例1.結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型向裝配了塔頂攪拌裝置、加熱套和冷凝器的22L燒瓶中加入(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]曱酮(300.0g，797mmol.)和無水乙醇(15L，用曱苯變性)。加熱漿料到約75T，成為均勻溶液。保持溫度在721C以上，10分鐘內加入1M磷酸水溶液(877mL，877mmol，l.l當量)。加入約380mL磷酸溶液後，鹽開始沉澱。完成加入後除去加熱套，使漿料冷卻到約22C。使漿料冷卻到約5r並攪拌約2小時。過濾混合物並用500mL冷甲醇洗滌濾餅三次。在真空爐中約50。C下乾燥固體過夜，得到370g(產量98%)白色固體狀的標題晶形。實施例2.結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型向裝配了磁力攪拌子、加熱套和冷凝器的燒瓶中加入(3…氰應-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮(1.00g，2.66匪ol)和無水乙醇(50mL)。加熱漿料到65匸，成為均勻溶液。保持溫度在60。C以上，1分鐘內加入1M磷酸水溶液(4mL，4mmol，1.5當量)。完成加入後除去加熱套，使溶液冷卻到約221C。當溫度達到約53。C時，沉澱可開始形成。在約22X:攪拌漿料2.5小時。過濾混合物並用5mL、隨後10mL乙醇洗滌濾餅。在真空爐中50匸下千燥固體過夜，得到1.23g(產量98%)白色固體狀的標題晶形。實施例3.結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型向裝配了磁力攪拌子、加熱套和冷凝器的500mL燒瓶中加入(3-氰基-lH-吲咮-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮(12.00g31.9mmol)和丙酮(300mL)。加熱漿料到約55C，成為均勻溶液。在1分鐘內加入濃(86°/。重量)磷酸溶液(4.00g，35.1mmol，l.l當量)。加入約一半磷酸後，鹽可開始沉澱。完成加入後，將混合物加熱到約55T，2小時。除去加熱套，使漿料冷卻到約221C，並攪拌2小時。過濾混合物並用30mL丙酮洗滌濾餅兩次。在真空爐中約50C下乾燥固體20小時，得到14.15g(產量93%)白色固體狀的標題晶形。起初此方法可以產生可以是樹膠狀的沉澱，但是經過繼續攪拌可以變成顆粒狀。實施例4.結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]曱酮磷酸鹽水合物I型混合(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮(1.00g，2.66mmol)、丙酮(IOmL)和去離子水(1.4mL)，然後將該漿料加熱到約55。C,以產生均勻溶液。加入0.28mL的1M磷酸水溶液和隨後的(3-氰基-lH-p引味-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型的晶種(3.2mg)。45min內加入追加的2.22mL的1M磷酸水溶液。使漿料冷卻至室溫隨後攪拌2h。過濾混合物並用3mL35%(v/v)丙酮/水和隨後的3mL15%(v/v)丙酮/水洗滌濾餅兩次。在真空爐中50匸下乾燥固體約20小時，得到1.12g(產量89%)白色固體狀的標題晶形。實施例5.結晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]曱酮磷酸鹽水合物I型向裝配了磁力攪拌子、加熱套和冷凝器的燒瓶中加入3mL的1M磷酸水溶液(3mmol，1.1當量)和10mL的四氫呋喃。加熱溶液至60。C。向該熱溶液中滴加20mL四氫吹喃中的1.00g(2.66mmol)的(3-氰基-lH-p引哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽。保持溫度在58-60。C範圍內，可在20分鐘內完成加入。完成加入後5分鐘內可形成沉澱。可除去加熱套並使漿料冷卻至環境溫度，約22匸，並攪拌約1.75小時。過濾固體，用15mL四氫呋喃洗滌，並在約50"C真空乾燥16小時，產生1.12g(產量89W白色固體狀的標題晶形。備選地，可以通過本領域熟知的標準重結晶技術來製備結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)—[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮砩酸鹽水合物I型。適宜此方法的溶劑包括但不限於含水的丁-2-醇、乙酸、甲醇、乙醇、丙-l-醇、丙-2-醇、丙酮、乙腈等。實施例6.結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]曱酮磷酸鹽無水物在反應器中約25"C下，在乙酸(2mL)和DMS0(約5滴)的混合物中將(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽(500mg)拌漿約4天。固體產物可以通過真空過濾分離並晾乾產生250mg的標題晶形。在無水條件下無水物是穩定的，但暴露於包括大氣水分的水中時可以轉化為I型。反過來，水合物I型可以通過在0%RH和環境溫度下將固體物脫水轉變成為無水物。X-射線粉末衍射可以通過配備了Cu"源(入-l.54056A)和Kevex固態檢測器、在40kV和50mA下工作、帶1mm發散和防散射狹縫和0.1mm檢領'J器狹縫的SiemensD-5000X-射線粉末衍射儀得到X-射線粉末衍射圖。每份樣品從4。到40°掃描26，26步長為0.02°，掃描速率>3秒每步。可選地，可以在配備CuK。源U-l.54056A)、在40kV和50mA下工作的帶Vantec檢測器的BrukerD4EndeavorX射線粉末衍射儀上獲得X射線粉末衍射圖。每份樣品從4。到40。掃描26，26步長為0.009。。應理解，作為相對溼度的函數，衍射圖的26和相對峰強度會輕微變化，因為晶格尺寸隨著水的吸收和失去而變化。26的誤差應在0.1到0.2度內是可重現的。(參見UnitedStatesPharmacopeia23NationalFormulary18章"PhysicalTests/X-rayDiffraction"，1843-1844頁，1985。)同樣，樣品內的雜質也可以對圖有影響，包括預期峰的強度降低，有時小於檢測限；或可以與預期峰重疊(即覆蓋)的外來峰的出現。這樣，晶形的確定可以基於特徵峰的任意獨特組合，其常常是但不總是更顯著的峰。為本申請公開目的，X-射線粉末衍射圖中的"峰"用來指具有該圖中最強峰強度的至少5%相對強度的衍射峰。應理解，"小峰"具有可以小於活性藥物衍射圖中觀察到的最強峰的5%強度的低強度。可能難於從背景或相對溼度的差異和/或晶體中的雜質導致變化中辨別小峰。基本如上述得到結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型和結晶的(3-氰基-lH-吲咮-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]曱酮磷酸鹽無水物的X射線粉末衍射圖，並表示於下表1和2。表1.結晶的(3-氰基-lH-吲咮-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型的相對強度大於約5%的X射線粉末衍射峰。(帶CuK。輻射源的SiemensD-5000，入-1.54056A)tableseeoriginaldocumentpage11表2.結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽無水物的相對強度大於約5%的X射線粉末衍射峰。(帶CuKa輻射源的BrukerD4Endeavor,入=1.54056A)tableseeoriginaldocumentpage12數據顯示，對比無水物，通過具有26值8.1和15.6的特徵峰的CuK。輻射X射線粉末衍射圖來表徵I型。可選地，通過26值8.1、15.6和17.4的峰表徵I型。更特別的，通過26值8.1、15.6、17.4和18.5的峰表徵I型。還更特別的，通過26值8.1、15.6、17.4、18.5和21.9的峰表徵I型。除上述提及的峰組合外，或可選地，I型的衍射圖在11到13度26具有26值12.0和12.2的二重小峰上區別於無水物，在此區間無水物具有26值約11.7(小峰-未列於表中)和12.5的遠隔峰。通過具有26值8.0和12.5的特徵峰的CuK。輻射X射線粉末衍射圖來表徵無水物。可選地，通過26值8.0、12.5和18.3的峰表徵無水物。更特別的，通過26值8.0、12.5、18.3和15.8的峰表徵無水物。還更特別的，通過26值8.0、12.5、18.3、15.8和23.3的峰表徵無水物。除上述提及的峰組合外，或可選地，無水物的衍射圖在11到13度26之間具有26值約11.7(小峰-未列於表中)和12.5的遠隔峰上區別於水合物I型，在此區間水合物I型具有26值12.0和12.2的二重小峰。固態核磁共振(SSNMR)光i普法用在100.578MHz的碳頻率工作並裝配了全套固體附件和Chemagnetics4.0mmT3探針的VarianUnityInova400MHz腿波譜儀可以獲得13C和橫向偏振/魔角旋轉(CP/MAS)NMR(固態NMR或SSNMR)譜。13C採集參數如下4.0jas90°質子r.f.脈沖寬度、62kHz斜波幅值4黃向偏振(RAMP-CP)、3.Oms接觸時間、60s脈衝重複時間、70kHzTPPM去耦、8kHzMAS頻率、50kHz^普寬和50ms釆集時間。通過替換樣品，^化學位移以六甲基苯(5=17.3ppm)的甲基碳共振作參照。基本如上述得到結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型的固態NMR譜並觀察到下述化學位移(相對強度大於約5%的峰)30.6、41.1、46.2、50.8、55.3、84.0、115.0、117.2、119.4、122.4、128.7、132.2、133.6、159.9、162.4和166.8ppm(標準誤差+/-0.2ppm)。通過包含84.0-84.7+/-0.2和166.8-167.5+/-0.2ppm的特徵化學位移的SSNMR鐠來表徵水合物I型。更具體地，通過包含84.0-84.7+/-0.2、166.8-167.5+/-0.2和159.8-160.7+/-0.2ppm的化學位移的SSNMR傳來表徵I型。可選地，通過包含84.0-84.7+/-0.2、166,8-167.5+/-0.2和30.6-31.3+/-0.2ppm的化學位說明移的SSNMR鐠來表徵I型。在獲得SSNMR譜所需的條件下，無水物是不穩定的權利要求1.結晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸鹽水合物。2.結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型，其特徵在於包含26值為8.1和15.6的峰的Cii"輻射X射線粉末衍射圖。3.權利要求2的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型，其特徵在於包含26值為8.1、15.6和17.4的峰的CuKa輻射X射線粉末衍射圖。4.權利要求2的結晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌"秦-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型，其特徵在於包含26值為8.1、15.6、17.4和18.5的峰的CuK。輻射X射線粉末衍射圖。5.權利要求2的結晶的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-1-基]甲酮磷酸鹽水合物I型，其特徵在於包含26值為8.1、15.6、17.4、18.5和21.9的峰的CutL輻射X射線粉末衍射圖。6.權利要求2、3、4或5中任何一項的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型，其特徵還在於包含26值為12.0和12.2的二重峰的CuK。輻射X射線粉末衍射圖。7.權利要求2的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽水合物I型，其特徵在於包含84.0-84.7+/-0.2和166.8-167.5+/-0.2ppm的化學位移峰的固態13C核磁共振錯。8.權利要求2的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸鹽水合物I型，其特徵在於包含84.0-84,7+/-0.2、166.8—167.5+/-0.2和159.8-160.7+/-0.2ppm的化學位移峰的固態13C核磁共振鐠。9.結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽無水物。10.權利要求9的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌噢-1-基]甲酮磷酸鹽無水物，其特徵在於包含26值為8.0和12.5的峰的CuKa輻射X射線粉末衍射圖。11.權利要求9的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽無水物，其特徵在於包含26值為8.0、12.5和18.3的峰的CuK。輻射X射線粉末衍射圖。12.權利要求9的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-1-基]甲酮磷酸鹽無水物，其特徵在於包含26值為8.0、12.5、18.3和15.8的峰的CuK。輻射X射線粉末衍射圖。13.權利要求9的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌喚-l-基]曱酮磷酸鹽無水物，其特徵在於包含26值為8.0、12.5、18.3、15.8和23.3的峰的CuKa輻射X射線粉末衍射圖。14.組合物，包含作為活性成分的權利要求1-13中任何一項的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-l-基]甲酮磷酸鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。15.單位劑型的藥物組合物，包含約0.1-500mg作為活性成分的權利要求1-13中任何一項的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-1-基]曱酮磷酸鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。16.單位劑型的藥物組合物，包含約5.0-300mg作為活性成分的權利要求1-13中任何一項的結晶的(3-氰基-lH-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌溱-l-基]甲酮磷酸鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。全文摘要本發明涉及(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸鹽的新型結晶形式和包含所述形式的藥物組合物。X-17526M。文檔編號C07D209/42GK101437793SQ200780016206公開日2009年5月20日申請日期2007年4月24日優先權日2006年5月5日發明者G·A·史蒂芬森,S·M·魯特萊丹斯申請人:默克專利股份有限公司