一種羥丙甲纖維素眼用即型凝膠的製作方法

2023-05-30 16:43:26 1

專利名稱：：一種羥丙甲纖維素眼用即型凝膠的製作方法一種羥丙甲纖維素眼用即型凝膠
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及一種羥丙甲纖維素眼用即型凝膠。
背景技術：
：眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其製劑在常溫放置時為液態，當滴入眼內後，由於溫度、pH值以及離子強度的變化轉化為凝膠狀，能夠在較長時間內滯留在眼內，從而達到延長治療時間，增強治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物製劑，依賴溫度、PH值以及離子強度等原理的眼用即型凝膠在商業化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要精細的工藝，適當的輔料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當匹配，否則就不能達到常溫放置為液態，滴入眼內後轉化為凝膠狀，這個領域工作仍然需要大量的基礎研究，目前只有美國食品藥品監督管理局批准了一種馬來酸噻嗎洛爾凝膠(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上巿，屬於離子強度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內在位凝膠面世。專利文獻CN1377706A公開了一種具有適宜相轉變溫度的眼用原位凝膠製劑，它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，製備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠製劑，製劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,還可加入濃度小於3%的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態給藥並在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發明的實施過程也比較複雜，因而還需要進一步研究開發新的眼用即型凝膠的工藝方法。羥丙甲纖維素是纖維素的部分甲基和部分聚羥丙基醚，它可溶於冷水中形成具有一定粘性的溶液，其性質與淚液中的粘彈性物質(主要是粘蛋白)接近，因此，可以作為人工淚液來使用。其作用機制為通過聚合物的吸附作用附著於眼球表面，而模擬結膜粘蛋白的作用，從而改善眼部粘蛋白減少的狀態，並增加淚液減少狀態下的眼球滯留時間。這種吸附作用不依賴於溶液的粘度，因此就確保了很低粘度的溶液也能有一種很持久的潤溼作用。另外，通過大大降低清潔的角膜表面接觸角而增加角膜的潤溼作用。它還能增加角膜前淚膜的穩定性，這一點已通過淚膜破裂試驗研究得到了證實。動物試驗及廣泛的臨床試驗和臨床驗證結果均證明，羥丙甲纖維素滴眼液是一種毒性低，刺激性小，不良反應少，安全可靠的藥物。本品是眼用潤滑劑，可供角膜接觸鏡配戴者使用，或作為人工淚液和潤滑劑用淚液分泌不足者。具有以下特點U)潤滑作用良好，作用時間持久。潤滑作用比水溶液及聚乙醇溶液更持久，可使眼部更舒適。(2)羥丙甲纖維素滴眼液的屈光指數與人眼角膜相似，不影響視力，因而可防止視物模糊。藥代動力學羥丙甲纖維素滴眼液無眼局部使用的藥代動力學數據報導。眼內滴入含羥丙甲纖維素的溶液後，大約98%在24h後通過小梁網被清除，並不發生眼內代謝。羥丙甲纖維素滴眼液包括適應症滋潤淚液分泌不足的眼睛，消除眼部不適。配戴硬性隱形眼鏡時亦可使用。羥丙甲纖維素滴眼液是一種常用的眼用製劑，但是臨床上存在滴入眼內的眼藥水損失大，滯留時間短，這些問題都限制了羥丙甲纖維素滴眼液的療效和更加廣泛使用。
發明內容本發明的目的在於提供一種羥丙甲纖維素眼用即型凝膠。本發明的另一目的在於提供羥丙甲纖維素眼用即型凝膠的製備方法。具體地說，本發明所述1000亳升羥丙甲纖維素眼用即型凝膠含有羥丙甲纖維素1-10克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調節劑1.0-7.5克，凝膠基質30-150克，餘量為酸鹼緩衝劑和注射用水。上述1000毫升凝膠中含有羥丙甲纖維素1-5克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調節劑1.0-5.5克，凝膠基質30-100克，餘量為酸鹼緩衝劑和注射用水。上述酸鹼緩衝劑將所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠的pH值控制在4.35-8.57之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調節劑為氯化鈉；所述酸鹼緩衝劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。上述酸鹼緩衝劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。上述酸鹼緩衝劑選自鹽酸和杼檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。上述凝膠基質選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。本發明的羥丙甲纖維素眼用即型凝膠的製備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入羥丙甲纖維素，防腐劑溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入酸鹼緩衝劑後攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入滲透壓調節劑和凝膠基質，攪拌至室溫，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易於工業化，本發明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現的，但是經過發明人的實驗摸索發現，溫度敏感型凝膠的穩定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩定關係密切。發明人釆用較大容量的酸鹼緩衝劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉化溫度。本發明通過輔料的優化和工藝的改進，豐富了羥丙甲纖維素的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，並且沒有不良刺激反應。具體實施方式下面實施例和實驗例進一步描述本發明，但所述實施例和實驗例僅用於說明本發明而不是限制本發明。發明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。實施例1處方羥丙甲纖維素l克，鹽酸(0.05mol/L)400毫升檸檬酸鈉8.2克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉1.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22)am)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例2處方羥丙甲纖維素l克，硫酸(0.05mol/L)200亳升檸檬酸鈉8.2克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.0克PEG-100070克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入羥丙甲纖維素，苯甲醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入杼檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22)Lim)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000,攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉氯化鈉5.0克PEG-40000.5克100克亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例3處方羥丙甲纖維素l克，硼酸5.6克乙醇5亳升注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入羥丙甲纖維素，並加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22nm)濾過,濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例4處方羥丙甲纖維素2克，氫氧化鉀(0.1mol/L)200亳升甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克氯化鈉7.5.0克PEG-6000100克製法:羥丙甲纖維素2克，硼酸5.6克乙醇5亳升注射用水適量將注射用水加熱煮沸,處方:0.5克50克冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，羥苯甲酯溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例5氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升甲基纖維素5.0克羥苯乙酯氯化鈉2.5克PEG-6000注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，羥苯乙酯溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，圩加入杼檬酸和氬氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(O.22ium)濾過，濾液再加熱至40'C,趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即得。實施例6處方羥丙甲纖維素2克，鹽酸(0.05mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉1.5克PEG-150035克羥丙甲纖維素2克，檸檬酸14.0克乙醇5亳升PEG-200005克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，撹拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例7處方羥丙甲纖維素2.5克，鹽酸(0.05mol/L)400亳升二乙醇胺12.0克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉6.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例8處方羥丙甲纖維素2.5克，鹽酸(0.05mol/L)400毫升乙醇胺41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22nim)濾過，濾液再加熱至40'C,趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均句的凝膠，無菌分裝即得。實施例9處方羥丙甲纖維素3.0克，鹽酸(0.05mol/L)400亳升檸檬酸鈉8.2克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22|am)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25'C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例10處方羥丙甲纖維素3.0克，硫酸(0.05mol/L)200亳升檸檬酸鈉8.2克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-100070克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯甲醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22jum)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、曱基纖維素和PEG-1000,攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例11處方羥丙甲纖維素3.0克，氫氧化鈉(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-4000100克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入羥丙甲纖維素，苯甲醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊降溫至6(TC,另將冰片溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至40'C,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例12處方羥丙甲纖維素3.0克，氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-6000100克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入羥丙甲纖維素，羥苯甲酯溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入硼酸和氬氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0."iam)濾過，濾液再加熱至"。C,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫U8-25'C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例13處方羥丙甲纖維素3.0克，氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.2克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入羥丙甲纖維素，羥苯乙酯溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上,過微孔濾膜(0.22mm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫U8-25'C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例14處方羥丙甲纖維素3.0克，鹽酸(0.05mol/L)2S0毫升三乙醇胺10.2克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，撹拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例15處方羥丙甲纖維素3.0克，鹽酸(0.05mol/L)400亳升二乙醇胺11.3克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.8克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，撹拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例16處方羥丙甲纖維素5.0克，鹽酸(0.05mol/L)400亳升乙醇胺12.0克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C,加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22mm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例17處方羥丙甲纖維素5.0克，鹽酸(0.05mol/L)400亳升檸檬酸鈉8.2克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無菌分裝即得。實施例18處方羥丙甲纖維素5.0克，硫酸(0.05mol/L)200毫升檸檬酸鈉8.2克甲基纖維素5.0克苯曱醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-100070克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯甲醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22)um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000,攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例19處方羥丙甲纖維素5.0克，氫氧化鈉(0.1mol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-4000100克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，並加入梓檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22jam)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例20處方羥丙甲纖維素5.0克，氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.5克PEG-6000100克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入羥丙甲纖維素，羥苯甲酯溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22nm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫U8-25'C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例21處方羥丙甲纖維素10.0克，氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.5克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量製法將注射用,水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，羥苯乙酯溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入杼檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例22處方羥丙甲纖維素IO.0克，鹽酸(0.05mol/L)250亳升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉1.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22nim)濾過，濾液再加熱至40'C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，撹拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例23處方羥丙甲纖維素8.0克，鹽酸(0.05mol/L)400亳升二乙醇胺11.5克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.0克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例24處方羥丙甲纖維素8.0克鹽酸(0.05mol/L)400亳升乙醇胺12.4克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.0克PEG-1000010克PEG-4005克注射用水適量製法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入羥丙甲纖維素，苯乙醇溶解於乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內，並加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸後攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至40'C，趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實驗例1-本發明凝膠的pH值測定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以PH4、7或9標準緩衝液定位，測定凝膠的PH值。2儀器2.1酸度計測量範圍0-14pH;讀數精度<0.02pH。2.2pH玻璃電極，等電位點在pH7左右。2.3飽和甘汞電極。2.4溫度計測量範圍0~100°C。2.5塑料杯50亳升。2.6帶線性回歸方程的科學計算器。3試劑3.1pH4標準緩衝液準確稱取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204)，溶於試劑水並定容至1L。由於此溶液稀釋效應小，稱量前不必千燥。此溶液放置幾周後會發黴，加入少許微溶性酚或其化合物(如百裡酚)作防黴劑即可防止此現象發生。3.2pH7標準緩衝液分別準確稱取3.5克經120土l(TC乾燥2h並冷卻至室溫的優級純無水磷酸氫二鈉(Na2HP04),及3.40克優級純磷酸二氫鉀(KH2P04),—起溶於試劑水並定容至1L。配好的溶液應避免被大氣中的二氧化碳沾汙。6周後應重新製備。3.3pH9標準緩衝液準確稱取3.81克優級純硼砂(Na2B407.10H20),溶於無二氧化碳的試劑水並定容至1L。配好的溶液應儘可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周後應重新製備。'上述標準緩衝液在不同溫度條件下的pH值如表1所示。表1標準緩衝液在不同溫度下的PH值4分析步驟4.1電極的準備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應預先置於pH4標準緩衝液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應放在上述緩衝液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中若發現有油漬汙染，最好放在0.lmol/L鹽酸，0.lmol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸中循環浸泡各5分鐘。用試劑水洗淨後，再在pH4緩衝液中浸泡。4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時把上端的注入口塞緊，使用時則啟開。應經常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。4.2儀器校正儀器開啟半小時後，按儀器說明書的規定，進行調零、溫度補償和滿刻度校正等操作步驟。'4.3pH定位根據具體情況，選擇下列一種方法定位。4.3.1單點定位選用一種pH值與被測凝膠相接近的標準緩衝液。定位前先用試劑水衝洗電極及塑料杯2次以上。然後用乾淨濾紙將電極底部水滴輕輕地吸乾(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導致讀數不穩定)。將定位緩衝液倒入塑料杯內，浸入電極，稍搖動塑料杯數秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩衝液溫度一致)，查出該溫度下定位緩衝液的pH值，將儀器定位至該pH值。重複調零、校正及定位1~2次，直至穩定為止。4.3.2兩次定位先取pH7標準緩衝液依上法定位。電極洗乾淨後，將另一定位標準緩衝液(若被測凝膠為酸性，選PH4緩衝液；若為鹼性，選pH9緩衝液)倒入塑料杯內，電極底部水滴用濾紙輕輕吸乾後，把電極浸入杯內，稍搖動數秒鐘，按下讀數開關。調整斜率旋鈕使讀數指示或顯示該測試溫度下第二定位緩衝液的pH值。重複1~2次兩點定位操作至穩定為止。4.3.3三點回歸定位洗乾淨三個塑料杯，分別置入PH4、7、9標準緩衝液。取其中一個先按4.3.1定位後，再測定另兩個標準緩衝液的pH值。把三個標準緩衝液在測試溫度下的標準值與相應的pH值讀數值在計算器上進行回歸儲存。若由三個讀數值求出的回歸值與標準值相差都不大於0.02pH單位，可認為儀器及電極正常，可進行凝膠的pH測定。4.4凝膠的測定將塑料杯及電極用試劑水洗淨後，再用被測凝膠衝洗2次或以上。然後，浸入電極並進行pH值測定。記下讀數。5.本發明的凝膠的pH值數據見表1表l本發明的凝膠的pH值tableseeoriginaldocumentpage14由此實驗說明，本發明的凝膠pH值處於4.35-8.57之間。實驗例2-本發明凝膠的相轉化溫度測定相轉化溫度的測定方法參照專利文獻CN1377706A說明書第3頁實驗一的測試方法，所得數據為溫度區間，見下表2表2本發明凝膠的相轉化溫度tableseeoriginaldocumentpage14由此實驗說明，本發明的凝膠的相轉變溫度介於28-36°C，能夠滿足在本發明的即型凝膠常溫處於液態，滴入眼內後轉化為固體狀凝膠，達到延長藥物滯留作用的效果。.眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、PH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易於工業化，本發明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現的，但是經過發明人的實驗摸索發現，溫度敏感型凝膠的穩定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩定關係密切。發明人採用較大容量的酸鹼緩衝劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉化溫度。實驗例3-本發明眼用即型凝膠的眼部刺激的測試將40隻紐西蘭白兔分為IO組，分別在各組兔眼結膜囊內滴入本發明的眼用即型凝膠(實施例l、4、7、9、12、16、18、20、22和24),刺激實驗以內高頻點左眼，每45分鐘一次，每次1滴，並同時以生理鹽水點右眼為對照，連續4次。於點眼後定時檢查各組動物結膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連等反應。這表明本發明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。權利要求1.一種羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於1000毫升所述凝膠中含有羥丙甲纖維素1-10克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調節劑1.0-7.5克，凝膠基質30-150克，餘量為酸鹼緩衝劑和注射用水。2.根據權利要求1所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於1000亳升所述凝膠中含有羥丙甲纖維素l-5克，防腐劑O.05-1克，滲透壓調節劑1.0-5.5克，凝膠基質30-100克，餘量為酸鹼緩衝劑和注射用水。3.根據權利要求2所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於，所述酸鹼緩衝劑將所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠的PH值控制在4.35-8.57之間。4.根據權利要求1-3任一所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調節劑為氯化鈉；所述酸鹼緩衝劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。5.根據權利要求4所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於所述酸鹼緩衝劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。6.根據權利要求4所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於所述酸鹼緩衝劑選自鹽酸和杼檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。7.根據權利要求4所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於所述凝膠基質選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。8.根據權利要求7所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG—1000、PEG—1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。9.根據權利要求8所述羥丙甲纖維素眼用即型凝膠，其特徵在於所述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。全文摘要本發明公開了一種羥丙甲纖維素眼用即型凝膠及其製備方法，本發明的1000毫升羥丙甲纖維素眼用即型凝膠中含有羥丙甲纖維素1-10克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調節劑1.0-7.5克，凝膠基質30-150克，餘量為酸鹼緩衝劑和注射用水。本發明通過輔料的優化和工藝的改進，豐富了羥丙甲纖維素的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，並且沒有不良刺激反應。文檔編號A61K9/00GK101347447SQ20071012993公開日2009年1月21日申請日期2007年7月20日優先權日2007年7月20日發明者肖正連申請人:肖正連