左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-05-31 01:25:46 1

專利名稱：左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其製備方法和用途。 技術背景
左旋奧硝唑磷酸二鈉為左旋奧硝唑的前體藥物，本發明人在中國專利 (200610166893. 2 )描述其在體內在磷酯酶的作用下完全水解為左旋奧硝唑， 起效比左旋奧硝唑快，且由於其親酯性在體內分布的更廣。

發明內容
本發明的目的是提供一種左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其製備方法和用 途，該水合物不僅易吸收、純度高、穩定性好，並且能實現工業化生產。
本發明的另 一 目的是提供一種左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物 及其用途。
左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的化學結構式。formula see original document page 3左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的製備方法是向裝有左旋奧硝唑磷酸二鈉 的容器中，加入6 20倍量的95%—70%乙醇，攪拌升溫至4(TC 55。C，保溫攪 拌5 30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫後於5 15。C;改置結晶8小時 24 小時，過濾，所得固體用冷乙醇洗滌，丙酮洗滌，30 45。C乾燥至水分至20. 77% 左右，得左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物。
本發明左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物中，左旋奧硝唑磷酸二
鈉五水合物重量含量為0. 01 99%，其中優選每單位製劑(如每片、每瓶、每袋) 含有左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物10 2000mg，優選100 15Q0mg,更優選 200mg 1000mg。
本發明的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物可以以單位劑量形式 給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本發明的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物給藥途徑可為靜脈給
藥。注射包括靜脈注射、月幾肉注射、皮下注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是片劑、膠嚢劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍乾粉 針等藥學上可接受的製劑。
本發明的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物輸液製劑及針劑的製備方法是將左 旋奧賄唑磷酸二鈉五水合物和注射用水混合，或者與靜脈給藥可接受的輔料， 如滲透壓調節劑、pH值調節劑混合後，再與注射用水混合，通過以下幾個步驟 實現得到
a. 將左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物加注射用水溶解，加或不加藥物可 接受的載體混合。
b. 調pH值；
c. 過濾；
d. 灌封；
e. 滅菌。
所述的滲透壓調節劑選自葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、硼砂，或者他們的組合物。 所述的滲透壓pH調節劑選自鹽酸、枸櫞酸、乳酸、磷酸、磷酸鹽或枸櫞酸鹽。
左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物凍乾粉針的製備方法含有以下幾步
a. 將左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物加注射用水溶解，加或不加支架劑。
b. 調pH值；
c. 除熱原
d. 除菌；
e. 灌裝；
f. 凍幹
所述的支架劑選自藥學上可接受的支架劑，優選葡萄糖、氯化鈉、乳糖、 水解明膠，甘露醇、胺基酸等或他們的組合物。
所述的pH調節劑選自鹽酸、枸櫞酸、乳酸、磷酸、磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。 本發明的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物可用於敏感原生物和 抗厭氧菌感染的治療。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅 限於這些實施例的範圍。
具體實施例方式
實施例1:左旋奧硝峻磷酸二鈉五水合物的製備
左旋奧硝唑磷酸二鈉300克(製備方法參考中國專利)和90°/。的乙醇3500 毫升投入到反應瓶中，攪拌升溫至45。C，保溫攪拌10分鐘，趁熱過濾，濾液冷 卻至室溫後於15X:放置8小時結晶，過濾，所得固體用冷乙醇洗滌，丙酮洗滌 38。C乾燥8h,左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物210g。(元素分析理"i侖值C 19. 39% H 4.42% N 9.69%;實測值C 19.32% H 4.48% N 9.71%)
結晶水個數測定
方法l:熱重測定，結晶水的含量為20. 79 %，與含5分子結晶水的理論含 水量(20. 77% )非常吻合，即本品含5分子結晶水。
方法2:水分測定卡爾費休法，水分測定量20. 81%與含5分子結晶水
的理論含水量(20. 77 % )非常吻合，即本品含5分子結晶水。
有關物質為0.12% ，測定方法取本品，力。0. lmol/L磷酸二氫鉀製成每
ml中含2. 0mg的溶液，作為供試品溶液，照高效液相色語法(中國藥典2005年
版二部附錄VD)測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠作為填料，以O. 05mol/L磷酸
二氫鉀溶液(用三乙胺調pH至6. 5 )—曱醇(75: 25 )為流動相，流速1. 0ml/min，
檢測波長321nm,精密量取供試品20ul，注入液相色語儀，記錄色語圖，用面
積歸 一法計算各雜質峰面積與主峰峰面積的百分比。
右旋異構體為O. 11%,測定方法取本品，加流動相製成每ml中含2. 0mg
的溶液，作為供試品溶液，取消旋奧硝唑磷酸二鈉，同法製成溶液作為對照品
溶液。照高效液相色鐠法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定，以卯粘蛋白
鍵合矽膠作為填料，以0. 02mol/L磷酸緩沖液(pH3. 0):乙腈(88: 12 )作為
流動相，流速l. 0ml/min，；險測波長321nm， 4青密量取供試品20ul,注入液相色
語儀，記錄色i普圖，用面積歸一法計算右旋體峰面積與左旋體峰面積的百分比。
含量為99.51% , 測定方法高氯酸非水滴定法。
比旋度[a]2; = —20.8(C=1.02 H20 )
實施例2:左旋奧硝唑磷酸二鈉片的製備
處方
左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物250g 微晶纖維素 160g
formula see original document page 7
雙T芬,疋W們 J U g
硬酯酸鎂 3.0g
製成1000片
製法稱取處方量的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物、微晶纖維素，羧曱基 澱粉鈉，混勻，幹法制粒、加入硬酯酸鎂，終混，測中間體含量，定片重；壓 片。
實施例3:左旋奧硝唑磷酸二鈉注射液的製備 處方
左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物 2 5 0g 枸櫞酸 適量 注射用水 5000ml
製成1000 jf瓦
製法稱取處方量的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物，加注射用水5000ml,攪 拌，溶解，再加入枸櫞酸適量調pH為3. 0—5. 0;向上述溶液中加入0. 1%活性 炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0. 45微米和0. 22微 米的微孔濾膜精濾；灌封於5ml安瓿瓶中，IO(TC流動蒸汽滅菌45分鐘，即得 左旋奧硝唑磷酸二鈉五注射液。 實施例4:注射用左旋奧硝唑磷酸二鈉的製備。 處方
左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物 2 5 0g
枸櫞酸 適量
注射用水 2000ml
製成1000瓶
製法
(1) 藥用氯化丁基膠塞、管制抗生素玻璃瓶、鋁塑組合蓋等均按注射劑常 規要求清洗、滅菌處理。
(2) 在配液容器中加入80°/ 的注射用水，加入70g枸櫞酸，溶清後，加入 準確稱量處方量105%的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物，攪拌下再加入枸櫞酸調 pH值至3.5 5.5，並補加注射用水至全量，然後加入0. 1% (W/V)的藥用炭， 室溫攪拌30分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，並用0. 22um的微孔濾膜精濾至澄明度合 格。
(3 )測中間體左旋奧硝唑磷酸二鈉含量及pH值合格後，定裝量並分裝於7ml 管制抗生素玻璃瓶中，然後加半塞。
(4)放置真空冷凍乾燥箱內進行冷凍乾燥48小時，加蓋丁基膠塞，並軋 封鋁蓋，燈檢。合格後包裝，既得注射用左旋奧硝唑磷酸二鈉。
權利要求
1、左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其製備方法。
2、 一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物含有的活性成分為權利要求 1所述的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物，重量含量為0. 01 ~ 99%。
3、 根據權利要求2所述的組合物，其特徵在於，所述組合物為非胃腸道糹合 藥製劑。
4、 根據權利要求2所述的組合物，其特徵在於，所述組合物為口服給藥製劑。
5、 根據權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述非胃腸道給藥製劑是 輸液製劑、針劑、注射用粉針或陰道給藥製劑，其中陰道給藥製劑優選栓劑。
6、 根據權利要求4所述的組合物，其特徵在於，所述口服給藥製劑是片劑、 分散片、膠嚢劑、顆粒劑或口服液，優選片劑、分散片。
7、 根據權利要求2 6所述的組合物，其特徵在於，所述組合物製劑每單位 含有左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物20 ~ 2000mg,優選200mg ~ 15Q0mg，更優選 250mg ~ 1000mg。
8、 根據權利要求1所述左旋奧硝峻磷酸二鈉五水合物的製備方法是向裝 有左旋奧硝唑磷酸二鈉的容器中，加入6 20倍量的95% 70%乙醇，攪拌升溫 至4(TC 55。C,保溫攪拌5 30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫後於5 15 。C放置結晶8小時 24小時，過濾，所得固體用冷乙醇洗滌，丙酮洗滌，30 45。C乾燥至水分約為22.77%,得左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物。
9、 權利要求2所述藥物組合物在製備抗敏感原生物和抗厭氧菌感染藥物的 應用。
全文摘要
本發明是涉及左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物，左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物比其非水合物有更好的穩定性，有更高的生物利用度和更好的藥效。左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物可以製備成片劑、膠囊劑和靜脈給藥製劑，可用於敏感原生物和抗厭氧菌感染的治療。
文檔編號C07F9/00GK101177433SQ20071018848
公開日2008年5月14日 申請日期2007年12月5日 優先權日2007年12月5日
發明者蘇紅軍 申請人:陝西新安醫藥科技有限公司