壓製法製備丸劑的工藝的製作方法
2023-06-30 16:04:41 1
專利名稱：壓製法製備丸劑的工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及壓製法製備丸劑的工藝，尤其是用片劑的壓片工藝製備含蜜水丸的工藝，使之成為一種新工藝的水丸劑型。
該劑型含蜜量較傳統塑制丸劑大為減少，溶散時限較泛制水丸明顯降低，並且實現了傳統水丸的自動化工程化生產操作，提高了產品質量穩定性，大大降低了生產成本。
背景技術：
在現有技術中，丸劑概念、範疇如下所述《中華人民共和國藥典》2000版一部附錄IA「製劑通則·丸劑」，丸劑是指藥材細粉或藥材提取物加適宜的粘合劑或其他輔料製成的球形或類球形製劑，分為蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、濃縮丸、蠟丸和微丸等類型。其中水丸係指藥材細粉以水(或根據製法用黃酒、醋、稀藥汁、糖液等)為粘合製成的丸劑。
濃縮丸是指藥材或部分藥材提取的清膏或浸膏，與適宜的輔料或藥物細粉，以水、蜂蜜、糖或蜂蜜和水、糖和水為粘合劑製成的丸劑。根據所用粘合劑的不同，分為濃縮水丸、濃縮蜜丸和濃縮水蜜丸。
除另有規定外，供制丸劑用的藥粉應為原料藥直接粉碎的細粉或最細粉，輔料至少應包括蜜或蜜水混合物。
用泛丸法製備水丸時，泛好的水丸須長時間高溫烘乾，這會帶來不同程度的藥物損失。例如，傳統泛制方法包括起母、泛丸、選粒、烘乾、包衣等步驟，共需16個小時，包衣層數達12層(其中澱粉層4層，滑石層6層，撞亮2層)，輔料用量佔到成品重量的1/2-1/4，製得的水丸密度高，藥粉排列緊密，不易於溶出，崩解時間長達1小時40分鐘，不利於有效成分的吸收。泛丸工序本身為半手工操作，工作量極大，人工成本高，不易於掌握各項標準，各工序前後無法實現自動化銜接；此外，傳統工藝製備丸劑時全程受熱，加熱溫度高達80-110℃，高溫勢必造成含揮發性成分的藥物的損失，造成質量和療效的降低，且揮發性藥材多是貴重藥因而造成大量的浪費。另外，包衣層含有大量的糖，使得使用人群受到限制。
另外，對於含有粘合性較差組分的產品，泛製法常常採用一些特殊材料和方法加以處理。以泛製法製得的強心丸為例，其處方中含有粘附性差的硃砂，工藝的實際操作中需要加入一種可藥用的膠為粘合劑，用來增加硃砂的粘著力，由此帶來的無法克服的缺點是該法製得的強心丸的出時限特別長，幾乎無法達到國家藥典對該劑型的崩解要求，給臨床應用造成極大的不便和困難。
因此，需要對傳統製藥工藝加以改進。
發明內容
本發明人經過大量的實驗摸索，改良了傳統的製劑工藝，將片劑的壓製法成功地應用於丸劑尤其是水丸的製備工藝中，研製開發成功以壓製法製備水丸劑型的新工藝，解決了上述問題。
本發明提供了一種壓製法製備水丸的工藝，其特徵在於採用傳統中成藥水丸處方的中藥配伍組分作為該方法的原料藥，以所述傳統中成藥水丸處方配比為該方法的用量，將原料藥與適量的蜜和/或水混合，根據傳統中成藥配方中原料藥物化性質不同，也可將原料藥與適量的蜜和/或糖和/或水混合，制粒，再將顆粒壓製成球形的水丸，所述傳統中成藥水丸為泛製法製得的中成藥水丸，中藥配伍組分為中藥材原粉和/或其提取物。該產品沿用原有的商品名，為傳統水丸經改良後的新型水丸。
本工藝採用多衝壓片機，該設備是在傳統壓片機的基礎上，增加原衝頭模具的弧形角度使之成為半球形(即球形模具，具體衝模結構參見第三版《藥劑學》(人民衛生出版社)第307頁
圖10-11所示)，其他部件不變的壓片機。以本工藝生產的水丸是經所述球形模具壓制而成，大量實驗研究證明，用類似片劑的壓製法製備的水丸，其工藝必須先制顆粒，再將顆粒壓製成丸。
本發明針對各種丸劑，尤其是水丸的藥料配方特點，摸索出可以在多衝壓片機上以球形模具壓制水丸的工藝技術方法，本法符合《中國藥典》2000版一部附錄IA「製劑通則·丸劑」項下有關丸劑製法的各項規定。
與泛製法泛丸相比，本發明機械壓製法制丸的優點為1)精確性每粒與每百粒丸重差異比較，壓製法比泛製法丸重量差異明顯減小，二者相比有顯著性差異，說明壓製法與泛製法比較精確度提高了。
2)工藝流程泛製法起母、泛丸、選粒、烘乾、包衣，共需約16個小時；壓製法制粒、整粒、烘乾、壓丸、包衣，共需約4小時。
3)加熱時間泛製法起母、泛丸和包衣均需80℃-110℃溫度加熱約16個小時，全部成分包括易揮發及貴重的細料藥均不可避免全程受熱；壓製法顆粒烘乾約3小時，牛黃、冰片、麝香等易揮發、受熱不穩定及貴重成分在制顆粒後加入，避免了受熱破壞損失，加熱溫度75℃以下，包衣時低溫熱風40～50℃吹乾。
4)包衣泛製法水丸表面粗糙，凹凸明顯，常規技術包衣困難。包衣輔料多採用澱粉、滑石粉、白砂糖、明膠、川蠟粉，包衣層數多達12層(澱粉層4層，滑石層6層，撞亮2層)，輔料用量佔到成品重量的1/2～1/4，包衣後成品增重大(例如30％以上)，穩定性不理想；壓製法表面光潔，無凹凸疤痕，適於採用惰性藥用防潮型歐巴代彩色薄膜等包衣材料進行薄膜包衣，既可防止藥丸吸潮，又改善了藥丸的外觀；包衣層數只有2層(隔離層和彩衣層)，包衣後藥丸增重不大於5％，穩定性顯著提高。
5)崩解時限按照《中國藥典》2000版一部附錄XIIA「崩解時限檢查法」測定。
崩解時間壓製法得到的產品 25～30分鐘泛製法得到的產品1小時20分～1小時40分塑製法(蜜丸) 30～45分鐘6)可自動化程度泛製法制丸工序自身為半手工操作，各工序前後無法實現自動化銜接，以京制咳嗽痰喘丸為例，原水丸的泛製法中的制丸首先須用藥汁和藥面起母子，然後在包衣鍋中培面，在連續轉動的包衣鍋中撒一層藥面，撒一層水…，如此反覆直到藥丸達到規定規格，該步驟約需6小時，然後在80℃烘箱中6小時烘乾，再到糖衣罐中包衣，共需包十二層衣，前四層每包好一層上80℃烘箱烘乾20分鐘，後六層衣每包好一層上80℃烘箱烘乾30分鐘。製劑過程操作複雜、半手工操作、勞動強度大、僅能半機械化。
壓製法制丸工序可全自動操作，各工序前後可實現自動化銜接。
綜上所述，實現傳統中成藥(包括塑制的蜜丸和泛制的水丸)的現代化生產一直是困擾中藥產業發展的一大難題，本法是在傳統大蜜丸、水丸的現代化大工業工藝改進前提下提出的，簡化了工藝流程，縮短了流程時間，尤其是縮短了加熱時間和溫度，真正意義上實現了傳統劑型(泛制的水丸)的工業自動化生產線操作，為解決困擾中藥產業發展的傳統中成藥實現現代化工程化大生產起到了極大的推進作用。
在一個實施方案中，本發明方法包括1)制粒，採用蜜和/或水為粘合劑，以100g藥粉計，加蜜量為0.5～30g，水為5～100ml，優選蜜為3～10g，水為40-80ml，更優選加水量約70ml，優選為溼法制粒；2)以球形衝壓片機將顆粒壓製成水丸壓製成丸，所得丸的直徑為1.0～15.0mm，平均丸重為每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
本發明方法採用來源廣泛且成本低的蜜、水或蜜水混合物為粘合劑，根據中成藥的原料藥物化性質不同，粘合劑也可選擇蜜和/或糖和/或水，以此使製得的顆粒最適合壓製成丸，與傳統泛制工藝的鬆散作用力所需大量的粘合劑相比，本發明方法所需粘合劑的用量明顯降低，產品中不含或僅含少量糖分，因此對需要使用本發明藥物的特定人群(例如糖尿病患者)非常有利。另外，本發明工藝通過先行制粒，改變了產品中各組分顆粒的強度、堆密度、休止角、鬆散度等可壓性指標。與泛製法得到水丸、濃縮水丸、濃縮水蜜丸相比，本發明壓製法製得的產品降低了密度、縮短了溶散時限，並提高了製劑穩定性。以中國藥典一部附錄製劑通則丸劑項下規定及相應產品質量標準項下規定檢測，採用加速穩定性試驗法，考察其各項指標，結果證明可至少保證兩年保質期。
有利地，本發明工藝包括以下步驟制顆粒採用以蜜水為粘合劑，根據原料藥物化性質不同，每100g藥粉兌煉蜜0.5～30g，優選每100g藥粉兌煉蜜3～10g(對於原中成藥處方的原料藥組成中含有動物藥、油性強的藥粉制顆粒的情況，可以酌情選用糖或者蜜加糖作為粘合劑，以增加藥粉的粘性，更宜於制粒效果)，及適量水(藥粉與水比例在100∶5～100)，溼法制粒，顆粒過10～16目篩，顆粒在溫度25～80℃，優選60～75℃烘乾。
具體制粒方法先以100℃左右熱水將煉蜜溶化混勻，再放冷至適宜溫度(50℃以下)，均勻加入攪拌中的藥粉中，攪拌和坨，以藥坨手攥成團，捏之即散為宜，再將和好的藥坨用搖擺式制粒機以10～16目篩網制粒，優選12～14目。
壓丸以球形衝壓片機將顆粒壓製成水丸，丸形為φ1.0～15.0mm，平均丸重為每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
具體壓丸操作參數為以28衝高速壓片機為例，設定壓力40～70KN；實際平均壓力10～15KN；產量60～75KT/h；單值上限85～60KN；單值下限30～60KN；脈衝寬度4(分為1～9個檔位，分別為15～150ms)；間隙補償3(1～9同上)；標準偏差3KN；超差次數15；調整次數10；測量範圍2檔；潤滑間隔7分鐘。
本發明壓製法製得的產品與傳統丸劑(水丸)相比除了縮短了溶散時限，還有一個突出特點是表面光潔，無凹凸疤痕，可採用常規包衣原料和包衣技術進行包衣，更適宜採用先進的包衣技術，例如薄膜包衣，以增加成品穩定性；而傳統中藥泛製法製得的水丸表面粗糙，凹凸明顯，常規技術包衣困難，且輔料包括糖的用量大，穩定性因此不很理想。
按傳統中成藥的丸劑處方取適量的中藥配伍活性組分，採用本發明工藝，對本公司的傳統藥物黃連上清丸、人參健脾丸、皮膚病血毒丸、大黃蟄蟲丸、同仁大活絡丸、京制咳嗽痰喘丸和強心丸進行了改良。下面將以「京制咳嗽痰喘丸」為例，對本發明作進一步詳細說明。
優選地，在一個實施方案中，本發明的京制咳嗽痰喘丸壓制丸保持了原有的泛製法製得的京制咳嗽痰喘丸的全部組分(例如中藥材原粉和/或其提取物)和原始處方配比，其中加蜜量約佔素丸重10％以內，即所述壓製法製得的京制咳嗽痰喘丸中含蜜量為6-10％，優選7-9％，更優選8％。
本發明方法包括將原組方的三十六味中藥，除生薑、枇杷葉外，其餘三十四味粉碎成藥粉；按1ml薑汁/1g生薑的比例將生薑榨汁；枇杷葉煎煮成藥汁，過濾，濃縮至相對密度為1.10(50℃)；在該藥汁中加入所述生薑汁及煉蜜和水，再加入藥粉中攪拌，和坨，制粒，乾燥，壓製成丸。
在一個優選實施方案中，本發明方法包括(1)煉蜜量按100g藥粉計，加煉蜜6-10g；將枇杷葉藥汁中加入生薑汁及煉蜜和水，混合使成35ml/100g藥粉的混合膏，再加入藥粉中和坨，所述藥粉為除枇杷葉和生薑以外的藥材粉末；(2)制粒為溼法制粒；(3)乾燥為65～75℃；(4)壓製成丸是以球形衝壓丸機將顆粒壓製成丸。
其中更優選為(1)制粒為每100g藥粉(除枇杷葉和姜)加煉蜜6-10g，優選加蜜量為8g，與枇杷葉煎煮得到的藥汁、生薑得到的薑汁及水混合使成約35ml的混合膏，溼法制粒；其中按照規定，一個處方量(除枇杷葉和姜)為2301g藥粉，一個處方量的生薑為120g，經榨取得到薑汁約是120ml，折合1ml薑汁/每克生薑，即按100g藥粉計，約加5.2ml薑汁；一個處方量的枇杷葉480g，水提取過濾濃縮後得到的提取物(即藥汁)約是160～190ml，平均約175ml，折合提取比率為0.333～0.396ml藥汁/每克枇杷葉，平均0.365ml藥汁/每克枇杷葉，即按100g藥粉計，約加21g枇杷葉水煎煮提取得到的約7-8.3ml藥汁，優選7.67ml。
(2)乾燥，優選溫度為65～75℃；(3)壓製成丸，以球形衝壓丸機將乾燥後的顆粒壓製成丸，優選丸形為φ6.5mm，平均丸重為每100粒重21g。
上述操作過程還任選包括壓製成丸後的包衣，例如採用優選惰性的藥用防潮型歐巴代彩色薄膜包衣材料進行薄膜包衣，優點是既可防止藥丸吸潮，又改善了藥丸的外觀，包衣材料用量為包衣後藥丸增重不大於5％。
在另一個優選實施方案中，制粒為每100g藥粉(除枇杷葉和生薑)，加煉蜜6-10g，枇杷葉(21g)的藥汁7-8.3ml，優選7.67ml、生薑(5.2g)的薑汁5.2ml及水，混合後使混合膏達到35ml時，製得的顆粒最適合本發明的壓製法，其經壓製得到的新型丸劑，其各方面效果最好，尤其是溶散時限明顯縮短。
由於本發明的壓製法先製備顆粒，再壓製成丸劑，使得本發明產品溶散時限(即崩解時限)由原泛製法製備丸劑的約2小時降低到20分鐘左右，釋藥時間大為縮短，極大地提高了生物利用度。另外，本法製得的產品提高了每百粒產品的丸重的精確性，解決了原泛製法製得的傳統產品表面凹凸疤痕難以包薄膜衣的問題，而且，以本法製得的京制咳嗽痰喘丸為例，包衣材料從原來的每100g藥粉用滑石粉25g、糖6.5g(即包衣後成品增重30％以上)降低到薄膜包衣後成品增重在5％以下。本發明產品任選採用防潮型薄膜包衣材料，經高速包衣鍋薄膜包衣技術進行包衣，更提高了產品穩定性，所以該劑型改良後的產品在保證療效的前提下，很大程度上改善了患者對治療的依從性。
具體實施例方式
以下結合具體實施例對本發明進行進一步的詳細闡述，並非用以限定本發明。
實施例1壓製法製備的京制咳嗽痰喘丸以下為一個處方量的京制咳嗽痰喘丸的組成和用量前胡6g 白前60g 苦杏仁(去皮炒)90g 桑葉120g麻黃42g 半夏曲(麩炒)60g 桔梗60g川貝母30g紫蘇子(炒)60g化橘紅(鹽炙)30g 紫菀60g款冬花(蜜炙)30g旋復花60g海浮石(煅)60g 馬兜鈴(蜜炙)30g茯苓60g炙甘草30g遠志(炒焦)60g 石膏120g 細辛18g五味子(醋炙)30g 桂枝(炒)30g 浙貝母60g 白芍(酒炙)60g葶藶子30g射幹30g 百部(蜜炙)60g 薤白60g黃芩60g 黨參240g 大棗480g 煅蛤殼粉46.2g青黛13.8g罌粟殼(蜜炙)111g 生薑120g 枇杷葉480g製法以上三十六味，除生薑、枇杷葉外，其餘前胡等三十四味粉碎成細粉，過篩，混勻。取生薑加少許水榨汁；枇杷葉加水煎煮二次，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10(50℃)的清膏(即藥汁)，加入生薑汁及適量煉蜜和水，攪勻，加入上述粉末混勻，製成顆粒，乾燥，採用多衝壓丸機，以球形模具壓製成丸，包薄膜衣，即得。
具體操作如下1、制顆粒按每100g藥粉計，加煉蜜8g、藥汁約7-8.3ml、薑汁約5.2ml及適量水(約加到使混合膏為35ml)，混勻，與藥粉和坨，溼法制粒，顆粒在溫度為65～75℃烘乾；2、壓丸以球形衝壓丸機將顆粒壓製成丸，丸形為φ6.5mm，平均丸重為每100粒重21g；3、採用常規的藥用包衣技術包衣。
對於100g藥粉，當相同比例的混合藥膏在35ml時，製得的顆粒最佳，最適合壓製成丸，成丸後各項指標最佳；本品為薄膜衣含蜜水丸(濃縮水蜜丸)，商品名仍為京制咳嗽痰喘丸，除去包衣後顯灰黃色；味微苦。
權利要求
1.一種製備丸劑的方法，其特徵在於按傳統中成藥丸劑處方取適量的中藥配伍組分作為該方法的原料藥，將原料藥與適量的粘合劑蜜和/或糖和/或水混合，制粒，再將所得顆粒經壓製法製成球形的丸劑。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述傳統中成藥丸劑為泛製法製得的中成藥水丸。
3.如權利要求1所述的方法，所述制顆粒過程包括採用蜜和/或糖和/或水為粘合劑，以100g藥粉計，加蜜量為0.5～30g和/或糖為0.5～30g和/或水為5～100ml，溼法制粒，顆粒過10～16目篩，25～80℃乾燥；其中壓製成丸過程包括以球形衝壓片機將顆粒壓製成水丸，丸直徑為1.0～15.0mm，平均丸重為每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
4.如權利要求3所述的方法，其中加蜜量為3～10g和/或糖為0.5～30g和/或水為40～80ml。
5.如權利要求4所述的方法，任選包括包衣步驟。
6.用權利要求1-5所述任一方法製得的水丸。
7.如權利要求6所述的水丸，其中所述水丸選自京制咳嗽痰喘丸、黃連上清丸、人參健脾丸、大黃蟄蟲丸、皮膚病血毒丸、同仁大活絡丸或強心丸。
8.如權利要求6所述的水丸，為壓製法製得的京制咳嗽痰喘丸，其特徵在於含蜜量為6-10％重量。
9.製備權利要求8所述京制咳嗽痰喘丸的方法，包括將傳統泛製法製得的京制咳嗽痰喘丸組方中的三十六味中藥，除生薑、枇杷葉外，其餘三十四味粉碎成細藥粉；按1ml薑汁/1g生薑的比例將生薑榨汁；枇杷葉煎煮成藥汁，過濾，濃縮至相對密度為1.10；在該藥汁中加入所述生薑汁及煉蜜和水，按100g藥粉計，其中煉蜜的量為6-10g，再加入細藥粉中混和，和坨，制粒，乾燥，壓製成丸。
10.如權利要求9所述的方法，所述壓製成丸是以球形衝壓丸機將顆粒壓製成球形的丸，任選包括對壓制水丸進行包衣。
全文摘要
本發明涉及壓製法製備丸劑的工藝，尤其是用壓制工藝製備水丸的工藝。該新工藝製得的丸劑的含蜜量較傳統丸劑大為減少，溶散時限較泛制水丸明顯降低，並且實現了傳統丸劑的自動化流水操作，提高了產品質量穩定性，大大降低了生產成本。
文檔編號A61K9/20GK1583124SQ20041004559
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月11日 優先權日2004年6月11日
發明者顧海鷗, 張建勳, 李志猛, 李向日, 張萍菊, 張學著, 張紹來, 胡愛萍, 袁啟忠, 王海, 陳智廣 申請人:北京同仁堂股份有限公司