包含乙酸鈣的厭食組合物的製作方法
2023-06-16 19:00:16
專利名稱：包含乙酸鈣的厭食組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種厭食組合物及其在治療肥胖中的用途。
本申請人的南非專利號97/7300涉及一種預防或治療哺乳動物中以下任何症狀的藥劑動脈粥樣硬化、血栓、不希望的高水平的自由基、不希望的長的血纖蛋白凝塊溶解時間、不希望的血纖蛋白凝塊特性、不希望的高水平的游離脂肪酸和肥胖及其用途。該藥劑包含藥用可接受的保護塗層中的乙酸鈣，它阻止了在哺乳動物的胃和小腸中消化和溶解，但是可以在哺乳動物的結腸中消化或溶解。該乙酸鈣在患者的結腸中釋放，而不在胃和小腸中釋放。
粉末形式的乙酸鈣的一個缺點在於其味惡臭，並因此不適合口服。
乙酸鈣的另一缺點在於，為了以片劑形式服用高達15片的治療有效量，必需每天口服3次。這是不實際的，並且在工業上也無用。
申請人已研究了製備以上面的試劑為基礎的厭食組合物的方法，因此本發明的目的在於提供一種厭食組合物及其在治療肥胖中的用途，它們是上面專利公開的發明的改進。
根據本發明的第一個方面，提供了一種厭食組合物，它包含適合口服並且在胃和小腸吸收形式的乙酸鈣。
而且根據本發明，該厭食組合物包括隱藏乙酸鈣味道的風味劑，由此使該組合物適合口服並且在胃和小腸中吸收。
以厭食組合物的質量為基礎，乙酸鈣可以佔54％-89.9％。
以厭食組合物的質量為基礎，風味劑可以佔5％-20％。
該厭食組合物可以包括甜味劑。
以厭食組合物的質量為基礎，甜味劑可以佔5％-25％。
厭食組合物可以包括果膠。
以厭食組合物的質量為基礎，果膠可以佔0.1％-1％。
該厭食組合物可以為可溶於水的粉末形式。
根據本發明的第二個方面，提供了一種治療肥胖的方法，包括步驟將本發明第一個方面的厭食組合物給予需要它的人。
該厭食組合物可以飲料或食物的形式給予。
該方法可以包括步驟每天至少兩次將足量的該厭食組合物給予需要它的所述人，以便給予該人3g-7g乙酸鈣的有效量。
優選每天兩次給予所述人5g乙酸鈣的有效量。
現在通過以下非限制性實施例描述本發明的一個優選實施方式實施例11.方法
1.1研究設計本研究的主要目的是測定本發明的厭食組合物對肥胖對象(限制熱量的膳食)的體重減輕的影響。選擇一種雙盲、安慰劑對照設計，其中兩個平行組的對象接受這種膳食補充有該厭食組合物和微量營養素混合物，或者僅補充有微量營養素混合物而沒有該厭食組合物。第三組接受補充有安慰劑產品的膳食持續12周。通過比較每一組內的基線和最終值以及本設計中各組之間的基線與最終值的變化，並與安慰劑組觀察到的相比，使本申請人能夠評價該厭食組合物和微量營養素混合物的影響。
1.2參與對象徵募120名肥胖自願者並在本申請人的代謝單元內篩選。使用以下標準包含標準男性或女性；年齡在21-45歲之間；體重指數(BMI)＞27kg/m2；願意順從治療；排除標準懷孕；哺乳；任何慢性疾病；使用慢性藥物和/或營養補充物。
將該研究方案和步驟解釋給這些自願者，並80名滿足該標準的對象籤署信息同意表單。將這80名對象(9名男性和71名女性)隨機分為3組並要求在這12周研究期間不要使主要生活方式發生改變，除了涉及膳食和補充治療之外。基線時的這三組的平均年齡、體重、身高和BMI示於表4.2和4.3。由於男性對象的數量較少，因此沒有評價男性和女性之間反應的差異。
1.3幹預1.3.1膳食將熱量受到限制(脫脂)的低脂膳食給予每一參與者。該膳食的食物類型和每份量經過選擇以便每天提供5000-6000千焦耳。將該膳食和體重減輕的原理解釋給每一對象。將對象不經常食用的膳食單中食物被低脂替代物取代。製備選自給予女性的膳食的每日攝取的營養素分析。該分析顯示以該膳食甚至可以將能量攝取量降低至低於5000千焦耳，這取決於每份量。然而，以該低能攝取量，如果不使用微量營養素補充物(在本研究中不允許)，那麼微量營養素攝取量將下降。要求這些參與的對象儘可能地接受該膳食。他們將被告知，如果他們重量不減輕，那麼將是他們不順從膳食規則的信號。按照低脂原理和較少份的該膳食，可以達到每天能量短缺至少2000千焦耳，轉換成在12周(84天)時間內體重減輕4.4kg，這是已接受的。
1.3.2補充物結合該膳食，在兩頓飯之前(大多數選擇在早飯和午飯之前)三個組每個每天給予兩次補充物。該補充物由粉末組成，必需將5ml(1茶匙)通過攪拌幾秒鐘溶於一杯水中，然後在飯前立即飲用。該補充物的組成示於表1。第1組接受微量營養素混合物和本發明的厭食組合物的混合物。第2組接受由乳糖、色素和風味劑組成的安慰劑補充物。第3組接受與第1組相同的配方，只是不含厭食組合物。每天2次5ml的劑量使得第1組攝取5g厭食組合物，提供每天另外攝取的1265mg鈣。將0.1％-1％果膠加入到第1組和第3組組合物中。
表1每日10mL劑量的補充物的組成
1.4測定就篩選方法而言，對象填寫人口統計和醫學歷史調查表。他們稱重、測定高度並計算體重指數。在這3個隨機組的對象接受限制熱量的膳食並接受其補充物的那一天進行基線測定。這些測定包括人體測量、24-小時膳食攝取回憶和血液抽樣以測定生化變量。在12周之後重複該基線測定以獲得最終值。此外，這些對象每周一次訪問申請人的代謝單元以稱重，監控治療的順從性，並接受其補充物。可以使用的測定所有這些變量和正常範圍/分界點(cut point)所用的方法匯總於表2。
表2測定變量所用的方法基線和最終值
1.5統計分析使用SPSS程序(第9版)，將這些數據計算機化，清理(雙監測)並分析。使用配對樣品檢驗比較每一組的基線和最終值。由於這些組小，因此使用非參數測定，the Kruskal-Wallis檢驗，比較每一組之間從基線到最終值的變化。
1.6倫理考慮The Ethics Committee of the Applicant批准該研究(EthicsCommittee號OOM22)。所有對象籤署書面同意表單。自願但不滿足包含標準的人選擇加入the Lipid Clinic of the Applicant in theMetabolic Unit用於篩選血清脂質體和膳食建議。
2.結果2.1對象表3顯示了徵募的80名對象中，有5名(都是女性)退出(第1組3名，其它兩個組各一名)。第1組中的兩個對象發現不能接受該膳食；另外3個具有其它不相關的醫學問題，致使他們不能進一步參與。在研究期間和結束時，注意對膳食和產品的依從性(可接受性)。儘管仍然對這些治療是「盲目的」，但是顯示他們不順從該產品的對象選作「不順從者」。表3顯示了在第1組中有10個不順從者，第2組有2個，第3組有4個。
表3參與對象的數量
第1組厭食組合物第2組安慰劑第3組微量營養素混合物，(微量營養素混合物沒有乙酸鈣)表4顯示了3個組的平均年齡差異不顯著，在每一組中順從者和不順從者的年齡差異也不顯著。
表4在每一組的順從者和不順從者的年齡和身高
C＝順從者(參見下面)NC＝不順從者(參見下面)第1組厭食組合物+膳食第2組安慰劑+膳食第3組微量營養素混合物+膳食2.2體重和體重指數的變化表5顯示了所有3個組中的順從者的平均體重和體重指數(BMI)都顯著降低。表5還顯示了第1組減輕9.2kg，顯著大於第2組(減輕5.8kg)。第1組的BMI降低3.3kg/m2，顯著大於第2組(2.1kg/m2)和第3組(1.9kg/m2)。正如所預料的，每一組的不順從者的體重減輕小於順從者的。
表5順從者和不順從者的體重和體重指數
C＝順從者(參見下面)NC＝不順從者(參見下面)BMI＝體重指數SD＝標準偏差具有相同符號的a、b、c…差異顯著(p≤0.05)組內、配對樣品檢驗；組之間的變化，Kruskal-Wallis檢驗(非參數的)第1組厭食組合物+膳食第2組安慰劑+膳食第3組微量營養素混合物+膳食2.3體圍的變化表6顯示了所有3個組中順從者的體重變化伴隨著腰圍、臀圍、大腿圍和中上臂圍顯著降低。除了第2組中的臀圍和中上臂圍之外，在第1組的這些降低較大，儘管不太顯著。
表6順從者和不順從者的體圍
C＝順從者(參見下面)NC＝不順從者(參見下面)BMI＝體重指數SD＝標準偏差具有相同符號的a、b、c…差異顯著(p≤0.05)組內、配對樣品檢驗；組之間的變化，Kruskal-Wallis檢驗(非參數的)第1組厭食組合物+膳食第2組安慰劑+膳食第3組微量營養素混合物+膳食2.4血液學變量的變化表7顯示了血紅蛋白、血細胞比容和血漿血纖蛋白原的變化。所有3個組中的順從者都顯示血紅蛋白顯著降低，儘管平均最終值仍然在8.7-11.2mmol/L(男性)和7.5-9.9mmol/L(女性)的正常範圍內。
在第1組和第2組中血細胞比容顯著降低。在基線期間，第2組比第1組的值降低較顯著。然而，3個組的順從者的變化1.1和4.0mmol/L統計學上不顯著。
表7還顯示了血漿血纖蛋白原的變化。第1組和第2組的順從者中血漿血纖蛋白原具有小但是統計學上顯著的增加(0.13和0.12g/L)。這兩個組中的不順從者具有非常小並且不顯著的降低。
順從該產品的第3組的對象中血漿血纖蛋白原具有小但是顯著的降低(0.05g/L)。
表7每一組中順從者和不順從者的血液學變量
-不能獲得值C＝順從者(參見下面)NC＝不順從者(參見下面)BMI＝體重指數SD＝標準偏差具有相同符號的a、b、c…差異顯著(p≤0.05)組內、配對樣品檢驗；組之間的變化，Kruskal-Wallis檢驗(非參數的)第1組厭食組合物+膳食第2組安慰劑+膳食第3組微量營養素混合物+膳食2.5血清脂質體和脂蛋白的變化表8顯示了血清總膽固醇、LDL-和HDL-膽固醇以及血清甘油三酸酯的變化。儘管在順從者組內或組之間這些變化沒有一個在統計學上顯著，但是應注意，在總膽固醇和LDL-膽固醇中略有降低。HDL-膽固醇沒有變化。然而，第1組的血清甘油三酸酯顯示從1.19增加至1.68mmol/L。該增加在統計學上不顯著，但是在一些順從者中可以呈現臨床顯著增加。
表8每一組中順從者和不順從者的平均(標準偏差)營養素攝取量*
2.6膳食攝取量表8給出了3個組中順從者和不順從者的平均營養素攝取量。這些攝取量是使用24-小時回憶法測定該方案的基線和最終值。表8顯示了與基線相比，第1組報導在最終攝取量降低2174kJ，第2組攝取量降低2505kJ，第3組攝取量降低1515kJ。表8還顯示了這些能量攝取的降低主要是由於脂肪較低並且加入的糖攝取。
表9每一組中順從者和不順從者的血清脂質體(mmol/L)
LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇HDL-C＝高密度脂蛋白膽固醇C＝順從者(參見下面)NC＝不順從者(參見下面)BMI＝體重指數SD＝標準偏差具有相同符號的a、b、c…差異顯著(p≤0.05)組內、配對樣品檢驗組之間的變化，Kruskal-Wallis檢驗(非參數的)第1組厭食組合物+膳食第2組安慰劑+膳食第3組微量營養素混合物+膳食3.討論3.1順從者和不順從者本研究的主要目的是與接受膳食+無活性安慰劑的安慰劑組相比，評價兩種治療(兩種潛在體重減輕劑、製品、補充物或產品)對接受限制熱量的膳食的肥胖對象的體重減輕的影響。在這種研究中，測定膳食依從性總是較困難的。但是由於測定兩種特定產品的影響，因此在對象稱重時的個人每周面談期間以及在12周研究結束時決定測定所給產品(以及安慰劑產品)的依從性。「順從者」和「不順從者」之間的這種區別不應與「響應者和不響應者」混淆。在後一情況下，順從治療但是未顯示預料結果的對象常常描述為「不響應者」。
由於使用報導的對該產品的順從性而不是該結果(即體重減輕)作為區別順從者和不順從者之間的標準，因此比較每一組中這兩個亞組並比較3個組的順從者可以有效地評價不同產品的效果。然而，不順從該產品的組也減輕一定的重量(分別是1.6、2.3和2.8kg)，這說明這些對象一定程度上接受了該限制熱量的膳食。第2組的體重減輕也說明膳食順從在一定程度上是可接受的。這暗示不順從這些產品者可能具有順從該膳食的問題。這些對象中體重減輕的動機水平可能存在差異。
肥胖對象堅持限制熱量的膳食是一個問題，並且低估肥胖人的能量攝取是一個接受的現象(7)。因此使用報導的膳食攝取量作為順從的量度存在問題。無論如何，在基線和在研究結束時報導這些對象的膳食攝取量示於附件4。報導的膳食攝取量是前一天的那些，並且不是習慣攝取量(通過食品頻率調查表可以量度)。由於已知低估了肥胖對象，因此在24小時回憶期間可以降低低估的危險。
第2組報導了平均能量短缺最大，第3組最小。與第1組相比差別顯著，儘管第1組體重減輕最大，但卻未報導較大的能量短缺。這暗示該厭食組合物也可能具有對能量消耗的影響(不僅攝取)。然而，這種研究沒有設計測定其機理。
3.2體重減輕表5所示的結果說明第1組的對象比第2組的重量減輕更顯著，並且其BMI比第2組和第3組的順從者的降低更顯著。
在12周(84天)的時間內，組2和3順從者平均減輕5.8和5.5kg，這說明在這期間這些對象實現約220400和209000千焦耳的能量短缺。這轉換成每日能量短缺為2488-2624千焦耳之間。第1組對象減輕另外3.4kg，是指在12周內能量另外短缺129200千焦耳或者每天能量短缺1538千焦耳。總之，第1組對象實現每天平均短缺4162千焦耳。
正如5.1中已提到的，需要回答的問題是通過該厭食組合物引起的對體重減輕的「附加」效果是否是由於食慾抑制所致攝取量降低的結果(較好地順從該限制熱量的膳食)，或者該厭食組合物是否對代謝具有獨立影響？已報導在高劑量時鈣(厭食組合物中的一種物質)可以起厭食劑的作用(8)。通過厭食組合物提供的附加量的鈣(1265mg/天)是否將抑制食慾還未確定。無論如何，似乎慎重建議服用微量營養素混合物的對象應接受低鈣膳食。
3.3體圍在所有3個組中順從者的體圍(表6)顯著降低。如果使用腰圍和臀圍的平均值計算腰圍臀圍比，似乎腰圍的降低略大於臀圍的降低。結果是在第1組、第2組和第3組中的腰圍臀圍比略微降低，分別是0.032、0.007和0.015。可以使用腰圍臀圍比區別男性樣或上體肥胖和女性樣或下體肥胖(1)。男性值≥1.0和女性值≥0.85稱之為男性樣肥胖(1)。所有三個組都具有≥0.800的基線值。第1組降低較大(從0.838到0.806)可能是由於體重減輕較大。
4結論4.3主要發現因此，本研究的主要發現是堅持12周每天服用該厭食組合物兩次的對象體重顯著減輕，並且其BMI比規則地服用安慰劑或微量營養素混合物對象的BMI顯著降低。而且，通過以適合口服的例如液體飲料形式呈現乙酸鈣，使得該厭食組合物進一步可行且在工業上可用。
4.4結論從這些結果可得出結論，該厭食組合物是一種有效減輕體重的試劑，將幫助接受限制熱量膳食的對象減少更大體重。由於沒有厭食組合物而僅有微量營養素混合物本身的組沒有觀察到該影響，因此該厭食組合物的確使得體重進一步減輕。
4.5推薦因此該厭食組合物可推薦為一種有效地減輕體重的補充物，它將幫助接受限制熱量膳食的肥胖對象，比僅有該膳食能更大地減輕體重。通過以可飲用和可口製品形式呈現乙酸鈣，通過遮蓋其惡臭味道，本發明提供了一種工業上可用且事實上可以接受的產品。
因此本申請人預見，本發明的厭食組合物和治療肥胖的方法是一種有效減輕體重的方法。
顯而易見，在不背離附加的權利要求書的範圍下，可以對本發明的厭食組合物及其用途進行各種改變。
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權利要求
1.一種厭食組合物，包含適合口服並且在胃和小腸吸收的形式的乙酸鈣。
2.如權利要求1的厭食組合物，包括一種隱藏乙酸鈣惡臭味道的風味劑，由此使該組合物適合口服並且在胃和小腸中吸收。
3.如權利要求1或權利要求2的厭食組合物，其中以厭食組合物的質量為基礎，乙酸鈣佔54％-89.9％。
4.如權利要求2的厭食組合物，其中以厭食組合物的質量為基礎，風味劑佔5％-20％。
5.如前面權利要求任一項的厭食組合物，包括一種甜味劑。
6.如權利要求5的厭食組合物，其中以厭食組合物的質量為基礎，甜味劑佔5％-25％。
7.如前面權利要求任一項的厭食組合物，包括果膠。
8.如權利要求7的厭食組合物，以厭食組合物的質量為基礎，果膠佔0.1％-1％。
9.如前面權利要求任一項的厭食組合物，為可溶於水的粉末形式。
10.一種治療肥胖的方法，包括步驟將權利要求1-9和14任一項的厭食組合物給予需要它的人。
11.如權利要求10的方法，其中該厭食組合物可以飲料或食物的形式給予。
12.如權利要求10或11的方法，包括步驟每天至少兩次將足量的該厭食組合物給予需要它的所述人，以便給予該人3g-7g有效量的乙酸鈣。
13.如權利要求12的方法，其中每天兩次給予所述人5g有效量的乙酸鈣。
14.一種基本上如本文所述和列舉的厭食組合物。
15.一種基本上如本文所述和列舉的治療肥胖的方法。
全文摘要
本發明提供了一種厭食組合物，包含適合口服並且在胃和小腸吸收形式的乙酸鈣。該厭食組合物包括一種隱藏乙酸鈣味道的風味劑，因此使該組合物適合口服並且在胃和小腸吸收。該厭食組合物還包括甜味劑和果膠。本發明還涉及一種治療肥胖的方法，包括將所述厭食組合物給予需要它的人的步驟。優選該厭食組合物以飲料或食物的形式給予。該方法包括將足量的厭食組合物給予需要它的所述人每天至少兩次的步驟，這樣將3g－7g，優選5g有效量的乙酸鈣給予所述人。
文檔編號A61K33/06GK1520284SQ02812674
公開日2004年8月11日 申請日期2002年5月29日 優先權日2001年5月29日
發明者H·H·沃斯特, H H 沃斯特, W·A·湯姆林森, 湯姆林森 申請人:波切夫斯特魯姆基督教高等教育大學