一種治療Ⅱ型糖尿病及其併發症的藥物組合物的製作方法

2023-06-17 01:11:56 5

專利名稱：：一種治療Ⅱ型糖尿病及其併發症的藥物組合物的製作方法一種治療II型糖尿病及其併發症的藥物組合物拔術領域本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種治療II型糖尿病及其併發症的藥物組合物。
背景技術：
：糖尿病是一種內分泌代謝疾病，是由於體內胰島素相對或絕對不足而引起的糖類代謝紊亂，引起糖、蛋白質、脂肪及繼發的水、電解質代謝紊亂的病症。糖尿病在臨床上分兩種類型胰島素依賴型糖尿病(即i型糖尿病)，非胰島素依賴型糖尿病(即n型糖尿病)。其中，n型糖尿病率很高，約佔糖尿病發病人數的90%左右。糖尿病的危害主要來自併發症，其發生率很高，導致了高致死率和高致殘率。研究表明，糖尿病發病後10年有30%幼％的患者至少會發生一種併發症。常見的糖尿病併發症有糖尿病引起的腎臟病變、眼睛病變、神經系統病變、心血管病變、脂肪肝等。世界衛生組織最近公布，1995年全球糖尿病患者僅3000萬人左右，而到了1997年己增至1.35億，據權威人士預測，到2010年將達到2.4億，到2025年，將有3.3億人被診斷為糖尿病，並且死亡率僅次於惡性腫瘤及心血管病，是危及人類生命健康的第三大疾病。隨著人民生活水平的提高，我國糖尿病患者的發生率和死亡率也在逐年劇增。從我國各地區分布的調研結果來看，80年代我國糖尿病患者的發病率不足1%,到1997年已上升至2.65%，而且近年來更以每年0.1%的速度迅速增長,已形成一個不容忽視的患病群體。歸前，我國己進入糖尿病爆發期，每天至少增加患者3000名。糖尿病的治療和預防迫在眉,。由於n型糖尿病的高發病率約佔糖尿病發病人數的90%左右，所以也就成為研究的德'佔。胰島素增敏劑的作用直接針對胰島素抵抗，能增加胰島素的敏感性，對胰島素抵抗有特殊功效。胰島素增敏劑主要著眼於改善肝臟、骨骼肌及脂肪組織對胰島素的敏感性以減少葡萄糖輸出，降低它們對胰島素的抵抗，降低肝糖原的分解，改善胰島細胞對胰島素的分泌反應，改善糖代謝，增加肝臟、骨骼肌及脂肪組織對葡萄糖的利用率，以達到降血糖的百的。它既可用於初發糖尿病患者，又可用於病程較長的糖尿病患者。目前臨床上應用的胰島素增敏劑主要是噻唑烷二酮類(ThiazoHdinediones，TZDs)，其主要包括曲格列酮.、羅格列酮、吡格列酮、環格列酮、恩格列酮，缺點是單獨給藥會出現水腫、稀釋性貧fe等不良反應。糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)又稱氨基多糖或黏多糖，是動物體內比較豐富的雜多糖，是氨基已糖與糖醛酸(硫酸角質素為半乳糖)組成的二糖單位重複聚合而成的直鏈多糖。其氨基已糖常為N-乙醯氨基葡萄糖基或N-乙醯氨基半乳糖，糖醛酸通常為葡萄糖醛酸。動物來源的糖胺聚糖主要有硫酸軟骨素、肝素、類肝素、玻璃酸等。人體內主要包括硫酸軟骨素類、硫酸皮膚素、硫酸角質素、透明質酸、肝素和硫酸類肝素。眾所周知，糖胺聚糖類，特別是肝素類藥物，包括己使用的肝素、低分子肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素、舍託肝素、亭扎肝素、瑞肝素等品種，具有快速和持續的抗血栓形成作用，改善血流動力學，從而在臨床上用作為抗凝血藥已經是不爭的事實。最近幾年不斷有文獻報導，經過人工修飾改造後的糖胺聚糖類物質還有其他多種藥理學作用。CN1791416公開了平均分子量為2400Da的糖胺聚糖有校正人的情緒紊亂而不改變正常意識狀態的作用。US4966894公開了低分子多硫酸化肝素用於治療逆轉錄病毒所引起的疾病。AnthologyofMedicine,August2003，Vol.22，第四期《肝素鈣對2型糖尿病的影響》討論了肝素鈣對n型糖尿病人的輔助降糖作用。動物來源的糖胺聚糖，特別是肝素類均具有多種生物活性或生理功能，有些是人體固有或在結構上與人體物質非常相近，能夠參與、影響和調控人體代謝和生理功能，對於某些疾病的治療具有針對性強、副作用低、易為人體吸收等特點。這些優勢也決定了它們在醫藥領域的重要性和應用的廣泛性。糖胺聚糖類在臨床上的應用前景很廣，目前在臨床上作為降糖藥還只是一個開端。技術方案為了增強降糖作用以及克服單獨給藥帶來毒副作用，我們採用將兩種不同作用機制的降糖藥製成複方製劑，揚長避短，發揮協同作用，同時減少負面作用。通過動物實驗研究，我們發現胰島素增敏劑聯合糖胺聚糖類治療II型糖尿病及其併發症取得了很好的治療效果。本發明提供了一種方便、安全、有效的治療II型糖尿病及其併發症的口服藥物組合物。該藥物組合物包含特定比例的一種胰島素增敏劑和一種糖胺聚糖，製成片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、滴丸、散劑，可以按照本領域公知的一般製劑方法製備。其中胰島素增敏劑為曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、環格列酮、恩格列酮。糖胺聚糖類為肝素、硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、類肝素、硫酸皮膚素、硫酸角質素、硫酸類肝素、玻璃酸。胰島素增敏劑和糖胺聚糖類重量比為1:0.15。本發明中，肝素包括普通肝素和低分子肝素，其分子量範圍為100020000Da。並且肝素可以為任何一種可藥用的鹽，即合適的肝素生理可接受的鹽，包括鈉鹽、轉鹽、鉀鹽、—鹽、豐半i&、Sfco本發明的組合物通過動物實驗研究，表明當用本發明的組合物時，尤其是採用優選的配比時，與單獨應用有效量的胰島素增敏劑或糖胺聚糖類時相比，本發明的組合物給出令人意想不到的效果，同時毒性沒有增加，在達到相同降糖效果的情況下，兩類藥物合用大大降低了每種藥物的使用劑量，這就顯著降低了胰島素增敏劑的不良反應和糖胺聚糖類的用藥風險。具體實施方式-現通過如下實例進一步說明本發明的內容，但本發明的應用範圍不僅限於下列實例。實例i複方片劑製備a、吡格列酮10g羧甲基纖維素鈉15g處理瓊脂10g微晶纖維素65g6%PVP的無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂lg製備工藝吡格列酮過IOO目篩，羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、處理瓊脂過80目篩，稱取處方量的吡格列酮和乳糖、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、處理瓊脂混合均勻，加入6%PVP無水乙醇溶液適量制粒，6(TC乾燥，16目篩整幹顆粒，幹顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。b、低分子肝素lg羥丙基纖維素45g維晶纖維素20g6XPVP的無水乙醇溶液適量山榆酸甘油酯2g製備工藝低分子肝素過100目篩，羥丙基纖維素、維晶纖維素過80目篩，稱取處方量的低分子肝素和羥丙基纖維素、維晶纖維素混合均勻，加入6%PVP的無水乙醇溶液適量制粒，6(TC乾燥，16目篩整幹顆粒，幹顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。c、將上述a，b兩種組分採用雙層壓片機衝壓片即得雙層片。實例2複方顆粒劑製備吡格列酮10g低分子肝素3g羧甲基纖維素鈉20g處理瓊脂10g微晶纖維素65g69fcPVP的無水乙醇溶液適量製備工藝吡格列酮、低分子肝素過100目篩，羧甲基纖維素鈉、微品纖維素、處理瓊脂過80目篩，稱取處方量的吡格列酮、低分子肝素和乳糖、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、處理瓊脂混合均勻，加入6WPVP無水乙醇溶液適量制粒，6(TC乾燥，16目篩整幹顆粒，分裝，即得。實例3複方片劑製備a、曲格列酮羥丙基甲基纖維素-4M微晶纖維素8%PVP的無水乙醇溶液硬酯酸鎂10g40g30g1.5g製備工藝曲格列酮過IOO目篩，羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的曲格列酮和羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入8免PVP無水乙醇溶液適量制粒，6(TC乾燥，16目篩整幹顆粒，幹顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。b、硫酸乙醯肝素5g羧甲基纖維素鈉30g處理瓊脂20g維晶纖維素35g6%PVP的95%乙醇溶液適量硬酯酸鎂lg製備工藝低分子肝素過100目篩，羧甲基纖維素鈉、處理瓊脂、維晶纖維素過80目篩，稱取處方量的低分子肝素和羧甲基纖維素鈉、處理瓊脂、維晶纖維素混合均勻，加入69GPVP的95M乙醇溶液適量制粒，6(TC乾燥，16目篩整幹顆粒，幹顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。c、將上述a,b兩種組分採用雙層壓片機衝壓即得雙層片。實例4複方片劑製備a、羅格列酮10g交聯羧甲纖維素鈉20g微晶纖維素40g低取代羥丙基纖維素8g6%PVP的95%乙醇溶液適量硬酯酸鎂1.5g製備工藝羅格列酮過100目篩，交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素過80目篩，稱取處方量的羅格列酮和交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，60。C乾燥，16目篩整幹顆粒，幹顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。b、硫酸皮膚素8g維晶纖維素50g處理瓊脂35g交聯羧甲基纖維素鈉10g6%PVP的95%乙醇溶液適量微粉矽膠2g製備工藝低分子肝素過100目篩，預膠化澱粉、處理瓊脂、交聯羧甲基纖維素鈉過80目篩，稱取處方量的低分子肝素和預膠化澱粉、處理瓊脂、交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，6(TC乾燥，16目篩整幹顆粒，幹顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。c、將上述a，b兩種組分採用雙層壓片機衝壓即得雙層片。實例5複方滴丸製備羅格列酮10g硫酸軟骨素10gPEG掘060gPEG掘020g製備工藝羅格列酮、硫酸軟骨素過100目篩，稱取處方量的PEG-6000、PEG4000加熱熔融成液體，取羅格列酮、硫酸軟骨素加入混合均勻，取冷的液體石蠟作冷凝液，滴製成丸，即得。實例6複方膠囊製備a、吡格列酮10g空白丸芯250g796PVP溶液(溶劑為90%乙醇)適量製備工藝將吡格列酮過120目篩，處方量稱取，倒入下料鬥中。開造粒包衣機(臺灣元成機械廠)，入風壓力0.5bar，入風溫度30°C，噴槍壓力(CYL)3bar，霧化壓力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12%，轉盤轉速145rpm，噴7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結束，5(TC烘乾，出料。b、硫酸角質素20g空白丸芯90g7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)適量製備工藝將肝素鈉過120目篩，處方量稱取，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30°C，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6%，轉盤轉速160rpm，噴7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結束，45。C烘乾，出料。c、將a和b製得的小丸採用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊中含吡格列酮與肝素鈉的重量分別為10mg和15mg進行填充，即可。實例7複方膠囊製備a、羅格列酮10g空白丸芯200g7y。PVP溶液(溶劑為90%乙醇)200g製備工藝將羅格列酮過120目篩，處方量稱取，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30°C，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4卬m，蠕泵12%，轉盤轉速165rpm，噴入7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結束，5(TC烘乾，出料。b、玻璃酸40g空白丸芯150g7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)150g製備工藝將肝素鈉過120目篩，處方量稱取，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30。C，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，下料速度4rpm,蠕泵12%，轉盤轉速120rpm，噴入7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結束，45"€烘乾，出料。c、將a與b製得的小丸採用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊中含羅格列酮與肝素鈉的重量分別為15mg和45mg進行填充，即可。實例8複方口服液製備曲格列酮10g肝素50g羧甲基纖維素鈉10g苯甲酸鈉0.3g純化水加至1000ml製備工藝曲格列酮、肝素過100目篩，稱取處方量的曲格列酮、肝素、羧甲基纖維素鈉、加入處方量80%左右的水中，攪拌均勻加入苯甲酸鈉，加水至全量，過濾，罐裝，滅菌，即得。實例9吡格列酮低分子肝素複方對大鼠糖尿病及其併發症的影響1大鼠糖尿病模型製備SD大鼠，魯南製藥實驗動物中心繁殖。周齡為9周10周。雄性體重180-230g，雌性體重160-20g。大鼠高糖尿病模型採用高糖高脂飼料致糖尿病法。高糖高脂飼料配方如下-77.5%基礎飼料，10%蔗糖，10%豬油，2%膽固醇、0.5%膽酸鈉，各成分保證混合均勻。飼以此高糖高脂飼料一個月後，大鼠禁食14h,每隻大鼠一次性腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)50mg/kg《STZ溶於0.1mol/LPH4.2的枸櫞酸緩衝液中)，注射後亦禁食數小時。次日出現多飲多尿、消瘦等糖尿病症狀。72小時檢查血糖》12.0mmol/L為糖尿病大鼠造模成功，此模型具有中度高血糖、高血脂、高血壓、血胰島素不低、胰島素抵抗等特點。劑量選擇2分組與給藥將造模成功的大鼠按血糖水平均衡原則隨機分為O)模型對照組；(2)吡格列酮3ffig/kg組；(3)吡格列酮9mg/kg組；(4)低分子肝素140U/kg組；(5)低分子肝素560U/kg組；(6)吡格列酮3mg/kg和低分子肝素140U/kg組；(7)吡格列酮3mg/kg和低分子肝素560U/kg組；(8)吡格列酮9mg/kg和低分子肝素140U/kg組;(9)吡格列酮9mg/kg和低分子肝素560U/kg組；每組8隻，雄性4隻，雌性4隻。本試驗採用1次/日給藥方法，連續灌胃5周，模型對照組灌純化水(3ml/kg)。3檢測指標3,1血糖的測定。所有大鼠分別於治療前和治療後取尾靜脈血(空腹12小時)檢測空腹血糖(FBG)，進食後2h血糖(PBG)。將取出的血樣放入蛋白沉澱劑中，室溫放置7min後，離心5min(3000r/min)，取上清液，用葡萄糖氧化酶法測全血糖。由表l的結果表明，吡格列酮組、複方組與模型組比較都有顯著性差異。具體^k說，與模型組比較,*<0.05，有顯著性差異。與模型組比較,**^<0.01,有極顯著性差異。說吸P汰格列酮和低分子肝素的聯合應甩在影響大鼠血糖方面有很好的協同作用，尤其是，低荊量的吡袼列酮與高劑量的低分子肝素聯合應用，.所表現出來的協同作用更強。表1吡格列酮和低分子肝素複方對糖尿病大鼠血糖的影響tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11'與模型組相比較，P<0.05，"與模型組相比較，P<0.01。3.2尿微量清蛋白含量及腎指數的測定(1)尿微量清蛋白含量測定試劑1、.10%(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。2、0.303mol/L甘氮酸-冰醋酸緩衝液(PH:3.0):稱取22.72g甘氨酸，用10%冰醋酸溶液稀釋成l00ml，加NaN3100呢，室溫密封可穩定1年。3、溴酚藍(1.924咖oVL)貯存液精確稱取257、36mgBPB,用無水乙醇溶至200ml，4°C冰箱可穩定1年。4、溴酚藍(0.231咖ol/L)顯色劑取60mlBPB貯存液，加入2.5mlTritonX-跳用甘氨酸-冰醋酸緩衝液稀釋至500ral，室溫密封flT保存年。標本的採集和檢測:於第5周末將大鼠分別放於代謝籠中飼養，收集隔夜12小時尿，準確記錄尿量。取4ml，疊氮鈉處理後，離心(:2000r/min)10min,取上清液置一2(TC冰箱保存待測尿白蛋白。取相應濃度的白蛋白標準液400於對應的杯內，各加200顯色劑，混勻(防止產生氣泡)，用紫外分光光度計，於600nm下測定吸光度A。(2)腎指數的測定準確稱取大鼠體重後，頸椎脫位法處死大鼠，打開腹腔，取出腎臟，稱溼重。以兩腎總溼重/體重得出大鼠腎指數值。由表2結果表明，與模型組比較盧p魂06,有顯著性差異；與模型繼比較0.01,有極顯著性差異。說明吡格列酮和低分子肝素的聯合應用在影響大鼠尿微量清蛋白和腎指數方面有很好的協同作用，尤其是，低劑量的吡格列綱與高劑量的低分子肝素聯合應用，所表現忠來的協同作用更強。表2吡格列酮和低分子肝素複方對糖尿病大鼠尿微量白蛋白鄰腎指數的影響組別n吸光度A(60Ctam)腎指數機型組80.690±0.28615.06±3.78敗格列酮3mg/kg組80.632±0.259格列酮9mg/kg組0.552±0.19413.43±2.84低分子肝素l肌U/kg組汰541士0.22713.57土3J5低分子肝素560U/kg組80.524±0.21312.29士2.75'吡格列酮9mg/kg和低分子肝素M喊g組80.475±0.202*吡格列酮9mg/kg和低分子肝素560U/kg組80.432±0.192"".43±2.78**吡格列酮3mg/kg和低分子肝素140U,/kg組80.445±0.171*吡格列酮3mg/kg和低分子肝素5冊U/kg組80.3鄰±0.124**10:24±2:38"'與模型組相比較，P<0.05，"與模型組相比較，P<0.01。3.3複方對高血壓模型大鼠血壓的影響從第一周末開始，每兩周進行一次尾動脈收縮壓測定。實驗數據用Excel系統進行統計學分析。結果表明，各給藥組與模型組均有顯著性差異，說吸吡格列酮和低分子肝素的聯合應用在降低大鼠血壓方面有很好的協同作用，尤其是，低劑量的吡格列酮與高劑量的低分子肝素聯合應用，所表現出來的協同作用更強。表！複方對大鼠血壓的影響(kPa)組別n1周末3周末5周末模型組817.90±2.718.34±3.418.62±3.5吡格列酮3呢/kg組18.12±3.617.53±2.817.13±2.2吡格列酮9mg/kg組S17.64±2.617.21±2.116.89士2.0低分子肝素國/kg組817.85±2.817.3.9±3-017.08±2.4低分子肝素560U/kg組817.93±3.2W.02±2.41:6.1.吡格列酮9mg/kg和低分子肝素M服/kg緦8t8.27±3.8、11:6.13±2.5*吡格列酮9孤g/kg和低分子肝素56飢'/kg紺8n.7齢2.51.6.76±2.0'鬥l③吡格列酮3呢/kg和低分T肝素M那/kg組8,i7.90±3.4".18.±2.6吡格列酮3呢/kK和低分子肝素5別驗g組818.16±4.116.21'±2.3*15—66zkl.8'與模型組相比較，P<0.05。實倆1羅格辨酮肝素複方對大鼷糖尿病及其併發症的影響l大鼠糖尿病模型製備SD大鼠，魯南製藥實驗動物屮工、繁飧。周齡為9周！0周。雄性體霊i柳--23@g,雌性:體重160-200g。大鼠高糖尿病模型採用高糖高脂飼料致糖尿病法。高糖高脂飼料配方如下77.5%基礎飼料，10%蔗糖，10%豬油，2%膽固醇、.5%膽酸鈉，各成分保證混合均勻。飼以此高糖高脂飼料一個月後，大鼠禁食14h，每隻大鼠一次性腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)50mg/kg《STZ溶於0.lmol/LPH4.2的枸櫞酸緩衝液中)，注射後亦禁食數小時。次Fl出現多飲多尿、消瘦等糖尿病症狀。72小時檢查血糖》12.Ommol/L為糖尿病大鼠造模成功，此模型具有中度高血糖、高血脂、高血壓、血胰島素不低、胰島素抵抗等特點。劑量選擇2分組與給藥將造模成功的大鼠按血糖水平均衡原則隨機分為:(l)模型對照組；(2)羅格列酮l呢/kg組；(3)羅格列酮3mg/kg組；(4)肝素140U/kg組；(5)肝素560U/kg組；(6)羅格列酮l!呢/kg和肝素140U/kg組；(7)羅格列酮1mg/kg和肝素560U/kg組；(8)羅格列酮3mg/kg和肝素140U/kg組；(9)羅格列酮3mg/kg和肝素56,7kg組；每組8隻，雄性4隻，雌性4隻。本試驗採用1次/R給藥方法，連續灌胃5周，模型對照組灌純水(3ml/kg).3檢測指標3.1血糖的測定。所有大鼠分別於治療前和治療後取尾靜脈血(空腹12小時)檢測空腹血糖(FBG)，進食後2h血糖(PBG)。將取出的血樣放入蛋白沉澱劑中，室溫放置7min後，離心5min(300r/fflin)，取上清液，用葡萄糖氧化酶法測全血糖。由表l的結果表明，無論是羅格列酮組、肝素組，還是複方組，它們與模型組比較都有顯著性差異。具體地說，與模型組比較，pO.05,有顯著性差異。與模型組比較,"pO.01，有極顯著性差異。說明羅格列酮和肝素的聯合應用在影響大鼠血糖方面有很好的協同作用，尤其是，低劑量的羅格列酮與高劑量的肝素聯合應用，所表現出來的協同作用更強。表1羅格列酮和肝素複方對糖尿病大鼠血糖的影響tableseeoriginaldocumentpage13^羅格列酮3mg/kg和肝素560U/kg組817.S±3.81-0.2±2—5'18.8±4.3i2.5±2.2:羅格列酮lmg/kg和肝素l衡kg組8IS.l±3.9承*9.6±2.819.2±4.7承*1L7士2'.8i羅格列酮1mg/kg和肝素560U/kg組81.&2±5.2承*8.9'±2.019.4±4.2*承10.2±1.8'與模型組相比較，P<0.05，"與模麼組相比較，P<0.01。3.2尿微量清蛋白含量和腎指數測定(1)尿微量清蛋白含量測定.試劑:1、10%(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸緩衝液(PH3.0):稱取22.72:g甘氨酸，用10%冰醋酸溶液稀釋成1000ml，加NaN3100mg,室溫密封可穩定1年。3、溴酚藍(i.924隱ol/L)貯存液精確稱取257、36fflgBPB，甩無水乙醇溶至200ml，冰箱可穩定1年。4、溴酚藍(0.231,1/L)顯色劑取60mlBPB貯存液，加入2.5mlTritonX-亂用甘氨酸-冰醋酸緩衝液稀釋至500ml，室溫密封可保存l年。標本的採集和檢測於第5周末將大鼠分別放於代謝籠中飼養，收集隔夜12小時尿，準確記錄尿量。取4ral，疊氮鈉處理後，離心(2000:r/min)10min，取上清液置一20T:冰箱保存待測尿白蛋白。取相應濃度的白蛋白標準液400於對應的杯內，各加200顯色劑，混勻(防止產生氣泡)，用紫外分光光度計，於600nm下測定吸光度A。(2)腎指數的測定準確稱取大鼠體重後，頸椎脫位法處死大鼠，打開腹腔，取出腎臟，稱溼重。以兩腎總溼重/體重得出大鼠腎指數值。由表2結果表明，與模型組比較,，<0.05,有顯著性差異;與模型組比較"p《說，有極顯著性差異。說明羅格列酮和肝素的聯合應滑在影響大鼠屎徼量清蛋白和腎指數方面有襴好的協同作用，尤其是，低劑量的羅格列酮與高荊量:的肝素聯合應用，所表現出來的協同作用更強。表2羅格列酮和肝素複方對糖尿病大鼠尿微量白蛋白和腎指數的影響組別n吸光度A,Onm)腎指數模型組815.06±3.78羅格列酮img/kg組80.684±0^27814.86±3.羅格列酮3mg/kg組8:0.624±EK21014.43土2.斜肝素14(X:/kg組80廁±0.21713.57±3.1:5tableseeoriginaldocumentpage15'與模型組相比較，P<0.05，'與模型組相比較，P《.M。3.3複方對高血壓模型大鼠血壓的影響從第一周末開始，每兩周迸行一次尾動脈收縮壓測定。實驗數據用Excel系統進行統i卡學分析。結果表明，各複方給藥組與模型組均有顯著性差異，說明吡格列酮和低分子肝素的聯合應用在降低大鼠血壓方面有很好的協同作用，尤其是，低劑量的羅格列酮與高劑量,肝素聯合應用，所表現出來的協同作用更強。表l複方對大鼠血壓的影響(kPa)tableseeoriginaldocumentpage15*與模辯組賴比較，P<&05。權利要求1.一種治療II型糖尿病及其併發症的口服藥物組合物，其特徵在於它含有胰島素增敏劑和糖胺聚糖。2.如權利要求1所述的口服藥物組合物，其特徵在於所述的胰島素增敏劑和糖胺聚糖類重量比為1:0.15。3.如權利要求1所述的口服藥物組合物，其特徵在於所述的胰島素增敏劑為曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、環格列酮、恩格列酮中的一種或多種。4.如權利要求1所述的口服藥物組合物，其特徵在於所述的糖胺聚糖為肝素、硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、類肝素、硫酸皮膚素、硫酸角質素、硫酸類肝素、玻璃酸中的一種或多種。5.如權利要求4所述的口服藥物組合物，其特徵在於肝素的平均分子量為10冊20000Da。6.如權利要求4所述的口服藥物組合物，其特徵在於所述的肝素還包括它的鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋅鹽、鐵鹽。7.如權利要求16中任何一個所述的口服藥物組合物，其特徵在於它是片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、滴丸、散劑。全文摘要本發明提供了一種治療II型糖尿病及其併發症的口服藥物組合物。該藥物組合物包含特定比例的一種胰島素增敏劑和一種糖胺聚糖及輔料，製成膠囊、緩釋片、泡騰片、胃漂浮片、腸溶片等。應用本發明對糖尿病及其併發症有顯著的療效。文檔編號A61K45/00GK101417130SQ20071011317公開日2009年4月29日申請日期2007年10月22日優先權日2007年10月22日發明者趙志全申請人:魯南製藥集團股份有限公司