含有脫乙醯殼多糖粉末的固體製劑及其生產工藝的製作方法

2023-06-17 09:29:31 1

專利名稱：含有脫乙醯殼多糖粉末的固體製劑及其生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種結腸投遞型固體製劑，更具體地說，一種旨在當經口給藥時通過胃或小腸不崩解但在大腸中崩解並釋放出一種藥劑的、含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑，而且進一步涉及一種旨在在胃中部分崩解並釋放出一部分藥劑、在小腸中不崩解而釋放該藥劑、並在通過小腸之後在大腸中以加速度崩解從而在大腸中釋放該製劑中的其餘藥劑的、含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑。
背景技術：
脫乙醯殼多糖(chitosan)是一種天然聚合物，是通過使一種多糖甲殼質在一種濃鹼性溶液中進行N-脫乙醯化而得到的，所述甲殼質(chitin)富含於甲殼動物或昆蟲的外骨骼中，而且甲殼質本身已被用來作為一種結腸投遞物質，因為它專一地由大腸桿菌(Escherichia coli)崩解。迄今為止已經知道若干種含有脫乙醯殼多糖的醫藥組合物，它們能專一地在大腸中釋放出藥劑。
例如，JP-A-4-69333公開了一種結腸投遞型固體製劑，該製劑是通過給一種固體藥劑相繼包衣一個脫乙醯殼多糖層和一個含有羥丙基·甲基纖維素乙酸酯·琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯作為主料的腸溶包衣層而得到的。
JP-A-7-2701公開了一種醫藥組合物，包含一種微米化纖維素和一種脫乙醯化度為40～60％(摩爾)的水溶性脫乙醯殼多糖，後者與該微米化纖維素的數量之比為20～200％(重量)，該組合物能通過小腸並在大腸中崩解，還公開了該組合物的生產工藝。
由於脫乙醯殼多糖通常只是在酸性水溶液中可溶但在有機溶劑中幾乎不可溶，因而，為了在一種結腸投遞型固體製劑的製備工藝中用它給裸露固體製劑包衣，有必要把脫乙醯殼多糖溶解在一種酸性水溶液中。然而，在包衣步驟之後完全脫除脫乙醯殼多糖酸性水溶液中所含的酸是非常困難的，而且讓該酸留在脫乙醯殼多糖包衣膜中不會有任何幫助，它會引起一些問題例如該脫乙醯殼多糖包衣膜的耐水性降低以及酸對該藥劑本身的有害影響。為了克服這些不足，以上提到的JP-A-4-69333建議先在該脫乙醯殼多糖層內側形成一個腸溶包衣層，但這種方法需要多一個包衣步驟，因而它不是所希望的。
此外，在以上所述的JP-7-2701中，由於在脫乙醯殼多糖溶解時使用的酸而引起的各種有害結果是通過使用一種脫乙醯化度為40～60％的水溶性脫乙醯殼多糖來避免的。然而，當使用這樣一種水溶性脫乙醯殼多糖時，難以控制藥劑在大腸中的釋放，但如以下所述的本發明固體製劑會使其成為可能。
發明公開本發明者銳意研究了一種能以更簡單方法控制藥劑釋放的結腸投遞型固體製劑，而且已經發現一種含有脫乙醯殼多糖粉末的固體製劑，該製劑能專一地在大腸中釋放藥劑而且能控制該藥劑在大腸中的釋放，它是通過給一種含有藥劑的固體材料相繼包覆(1)一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物，和(2)一種腸溶聚合物而得到的。進而，他們也已經發現一種含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑，該製劑能在胃中部分地崩解並釋放出該藥劑的一部分，並在通過小腸之後在大腸中以加速度崩解，從而釋放出其餘藥劑，該製劑是通過給一種含有藥劑的固體材料只包覆一種有脫乙醯殼多糖分散於其中的水不可溶聚合物得到的。
本發明提供一種含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑，是通過給一種含有藥劑的固體材料相繼包覆(1)一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物，和(2)一種腸溶聚合物而得到的；一種含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑的生產工藝，包含給一種含有藥劑的固體材料包覆一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶包衣聚合物，和進一步給所得到產物包覆一種腸溶聚合物；和進一步提供一種以上所述含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑生產用緩釋固體製劑，更具體地說，通過給一種含有藥劑的固體材料包覆一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物而得到的一種含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑；及其一種生產工藝。
附圖簡要說明

圖1顯示實施例1的結腸投遞型小丸製劑在使用日本藥典第一流體和日本藥典第二流體的槳式攪拌法溶解試驗中的藥劑溶解百分率與時間之間的關係。
圖2顯示實施例2的結腸投遞型膠囊製劑在使用日本藥典第一流體和日本藥典第二流體的類似溶解試驗中的藥劑溶解百分率與時間之間的關係。
圖3顯示當運用於實施例3a～3c的膠囊製劑時，在使用日本藥典第二流體的類似溶解試驗中，藥劑溶解百分率與時間之間的關係，其中該脫乙醯殼多糖粉末在有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物包衣膜中的添加比分別改變為1倍、1/2倍和1/4倍。
圖4顯示當運用於實施例3a(水不可溶物質乙基纖維素)和實施例4a(水不可溶物質EudragitRS)的使用不同種類水不可溶物質的膠囊製劑時，在使用日本藥典第二流體的類似溶解試驗中，藥劑溶解百分率與時間之間的關係。
圖5顯示當運用於實施例4a和實施例4b的膠囊製劑時，在使用日本藥典第二流體的類似溶解試驗中，藥劑溶解百分率與時間之間的關係，其中，有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶包衣膜的包衣量是改變的。
圖6顯示當運用於實施例5a和實施例5b的膠囊製劑時，在使用日本藥典第二流體的類似溶解試驗中，藥劑溶解百分率與時間之間的關係，其中，分散於水不可溶包衣薄膜中的脫乙醯殼多糖粉末有分別為100目(100M)或60目(60M)的不同微粒直徑。
圖7顯示實施例6的緩釋小丸製劑在使用日本藥典第一流體、日本藥典第二流體和pH 4.0的溶液的類似溶解試驗中藥劑的溶解百分率與時間之間的關係。
圖8顯示當實施例6的緩釋小丸製劑對大鼠給藥時藥劑的血漿濃度-時間曲線。
圖9顯示實施例7的結腸投遞型小丸製劑在使用日本藥典第一流體、日本藥典第二流體和pH 4.0的溶液的類似溶解試驗中藥劑的溶解百分率與時間之間的關係。
圖10顯示當實施例7的結腸投遞型小丸製劑對大鼠給藥時藥劑的血漿濃度-時間曲線。
圖11A顯示含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑的基本結構，而圖11B顯示含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑的基本結構。
發明最佳實施方案「含有藥劑的固體材料」係指一種藥劑或一種藥劑與一種醫藥賦形劑的一種混合物，可以呈粉末、顆粒、小丸、膠囊、或可以有包衣的片劑的形式，且較好呈小丸、膠囊或片劑的形式。
醫藥賦形劑可以包括醫藥製劑的慣常成分，例如填充劑、粘結劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑等，這些是通常在醫藥領域中使用的。
本發明中使用的脫乙醯殼多糖是通過甲殼素脫乙醯化得到的，是一種經由β(1-4)鍵結合到N-乙醯基-D-葡糖胺上的直鏈多糖，而且存在於蟹或蝦的殼中、昆蟲的外皮中、軟體動物例如烏賊和有殼水生動物的器官中，或真菌(例如蘑菇)的細胞壁中，而且它通常是一種脫乙醯化到約60％或以上的程度、例如到約60％～約100％的程度者。商業可得的食品用或藥用脫乙醯殼多糖均可用於本發明製劑中，但較好的脫乙醯殼多糖是一種脫乙醯化到約75％～約98％的程度者。
形成水不可溶包衣膜的水不可溶聚合物(以下偶爾簡稱為「水不可溶物質」)可以是這個領域中通常使用的任何一種(參照《醫藥賦形劑概覽》(日語版)，1992年11月25日出版，Yakuji Jiho公司，醫藥劑型的水基聚合物包衣，《藥物和醫藥科學》卷36 p.161-167(1989))，例如水不可溶丙烯酸酯共聚物，如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸-三甲銨基乙酯共聚物(二聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸-三甲銨基乙酯)、EudragitRS或EudragitRL(Rhm Pharma公司))、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(二聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、EudragitNE30D(Rhm Pharma公司))等；水不可溶纖維素衍生物，如乙基纖維素(如Ethocel(Shin-Etsu化學公司))、甲基纖維素(如Methocel(Shin-Etsu化學公司))、纖維素乙酸酯等；水不可溶乙烯基衍生物例如聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯等；或者這些聚合物中兩種或更多種的組合。它們當中，更好的是乙基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲銨基乙酯共聚物(EudragitRS)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE30D)。
這些水不可溶聚合物溶解於一種溶劑中，並向其中分散一種脫乙醯殼多糖粉末，給出一種水不可溶包衣膜的包衣溶液。
此外，以上水不可溶包衣膜的包衣溶液還可以含有通常作為潤滑劑、滑動劑或聚集抑制劑使用的慣常成分，例如滑石、硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、甘油-硬脂酸酯等。
水不可溶聚合物溶解用溶劑應當按照要溶解的水不可溶物質的性質來選擇，包括諸如乙醇、二氯甲烷、乙醇與二氯甲烷的混合物等，其中乙醇是較好的。
除以上包衣溶液外，水基包衣溶液也可能是可用的，例如，通過把脫乙醯殼多糖分散在乙基纖維素(如Aguacoat(FMC公司))、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(如EudragitNE30D(Rhm Pharma公司))、或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲銨基乙酯共聚物(如EudragitRS30D、EudragitRL30D(Rhm Pharma公司))的水分散液中製備的水分散液型包衣溶液。
上述水不可溶包衣膜的厚度不一定加以規定，可以因劑型、其中要包含的藥劑的類型和含量、以及要包含的脫乙醯殼多糖的數量等而異，而且它通常在約0.05μm～約5mm的範圍內、較好在約0.1μm～約3mm的範圍內、更好在約0.2μm～約2mm的範圍內。
當製備一種結腸投遞型固體製劑時，脫乙醯殼多糖粉末與水不可溶聚合物的配合比可以在任何可能的範圍內，但較好在約1∶20～約20∶1(按重量計，下同)的範圍內、更好在約1∶10～約10∶1的範圍內、尤其在約1∶4～約4∶1的範圍內。
當製備一種緩釋固體製劑時，脫乙醯殼多糖粉末與水不可溶聚合物的配合比可以在任何可能的範圍，但較好在約1∶20～約20∶1的範圍內、更好在約1∶10～約10∶1的範圍內、尤其在約1∶1～約4∶1的範圍內。
在這兩種情況下使用的脫乙醯殼多糖的顆粒直徑通常都不大於700μm，例如在約700μm～0.05μm的範圍內、較好在約500μm～約0.1μm的範圍內、更好在約300μm～約0.1μm的範圍內。平均顆粒直徑在約0.5μm～約400μm的範圍內、較好在約1μm～約200μm的範圍內。此外，脫乙醯殼多糖粉末的顆粒直徑偶爾也用能通過篩的粒度，例如，較好使用能通過60目(250μm)～80目(177μm)的篩的脫乙醯殼多糖粉末。
能形成腸溶包衣膜的腸溶聚合物(以下偶爾簡稱為「腸溶物質」)可以是這一領域中通常使用的任何慣常腸溶聚合物，包括諸如從下列組成的一組中選擇的一種或多種羧甲基·乙基纖維素(CMEC)、羥丙基·甲基纖維素乙酸酯·琥珀酸酯(HPMCAS(Shin-Etsu化學公司))、羥丙基·甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP(Shin-Etsu化學公司))、纖維素·乙酸酯·鄰苯二甲酸酯、紫膠、丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物如EudragitL100-55、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物如EudragitL100，S100)。較好的腸溶物質包括，例如，羥丙基·甲基纖維素乙酸酯·琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基·甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55)。這些腸溶物質溶解於與以上所述水不可溶包衣膜用包衣溶液的溶劑相同的溶劑中，給出一種腸溶包衣膜用包衣溶液。
進而，以上腸溶包衣膜用包衣溶液還可以含有用來作為潤滑劑、滑動劑或聚集抑制劑的其它成分，例如滑石、硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、甘油-硬脂酸酯等。
以上腸溶包衣膜的厚度不一定加以規定，而且可以因劑型、其中包含的藥劑的類型和含量、以及脫乙醯殼多糖的數量等而異，但通常在約0.05μm～約5mm的範圍內、較好在約0.1μm-約3mm的範圍內、更好在約0.2μm～約2mm的範圍內。
本發明中使用的藥劑可以是水可溶或水難溶者、或有任何其它溶解度者，其類型不一定加以規定，且包括諸如對刺激性腸症候群有效的5-氨基水楊酸(5-ASA)或者蛋白質製劑或胰島素製劑。
以下更詳細地解釋本發明含有脫乙醯殼多糖的結腸投遞型固體製劑。
如同圖11A中說明性顯示的，本發明的結腸投遞型固體製劑在其中心有含有藥劑的固體材料，而且可以製備如下圍繞該核芯形成一個由脫乙醯殼多糖和水不可溶聚合物組成的水不可溶包衣膜，然後圍繞所述水不可溶包衣膜進一步形成一個由腸溶聚合物製成的腸溶包衣膜。為了更加準確，通過把一種脫乙醯殼多糖粉末分散於各種水不可溶聚合物溶液中而得到的水不可溶包衣膜用包衣溶液是諸如先塗布到含有藥劑的固體材料例如膠囊劑、片劑或小丸劑上的，進而把腸溶包衣膜用包衣溶液塗布在最外層而形成一個腸溶包衣膜。每種包衣溶液中使用的溶劑都在包衣程序之後通過所得到固體製劑的自然乾燥、或通過在一種裝置中在約30℃～約80℃範圍內的溫度、較好在約40℃～約60℃範圍內的溫度加熱乾燥而脫除的。
較好的劑型是一種含有脫乙醯殼多糖的固體製劑，該製劑得到如下用脫乙醯殼多糖粉末在各種水不可溶聚合物中的分散液圍繞有藥劑或藥劑與醫藥賦形劑的混合物填充於其中的膠囊劑或片劑形成一個包衣膜，進而用一種腸溶包衣溶液圍繞所得到產物包衣。
更好的劑型是一種通過下列程序得到的含有脫乙醯殼多糖的固體製劑把一種商業上可得的顆粒狀材料例如顆粒狀結晶纖維素(例如Celphere(Asahi Kasei公司))、精製蔗糖球狀物、白糖澱粉球狀物(例如各種Nonpareil，Freund工業公司)加到一臺包衣裝置中，給有藥劑或藥劑與醫藥賦形劑的混合物的核芯顆粒狀材料包衣以給出一種含有藥劑的固體材料，用一種含有分散於各種水不可溶聚合物中的脫乙醯殼多糖粉末的包衣膜圍繞所述固體包衣，進而用一種腸溶包衣膜在其外部包衣。
本發明的結腸投遞型固體製劑有下列醫藥特徵藥劑在胃中不釋放，且其在大腸中的釋放是受控的。
本發明固體製劑具有這樣一種性質其中的藥劑在該製劑通過胃期間因其最外層上有腸溶包衣膜而不釋放，且所述腸溶包衣膜在小腸中會首先溶解。在人類的情況下，小腸通過時間在3±1小時範圍內是恆定的，為了實現藥劑在大腸中的釋放，可以認為結腸投遞滯後時間較好在上述通過時間加上少許時間的範圍內，即在約2小時～約5小時的範圍內。同時，本發明製劑設計得使其中的藥劑能在以上所述預定滯後時間之後達到小腸時逐漸釋放，且該包衣膜在脫乙醯殼多糖部分是由於其在到達大腸時對大腸桿菌專一的分解性質才專一地分解的，然後其中的藥劑以加速度從中釋放出來。此外，本發明固體製劑的另一個特色是通過改變水不可溶聚合物的類型和等級、脫乙醯殼多糖粉末的混合比、及其等級和顆粒直徑等來隨意控制到達大腸時其中藥劑的釋放的。因其中所使用藥劑的類型而異，也許有可能發生由於該藥劑在大腸中的過度釋放而引起的所不希望的副作用，但其優點是，考慮到這幾點，就能隨意設計和控制本發明的固體製劑。
藥劑在大腸中釋放無滯後時間。
脫乙醯殼多糖在它到達大腸之後通常需要某一規定的分解滯後時間，但當使用本發明的結腸投遞型固體製劑時，其中的藥劑是在通過胃之後的一段規定時間後，通過變得藥劑可滲透的水不可溶包衣膜釋放的，因此，本發明製劑的優點是該藥劑在到達大腸時是無滯後時間地釋放的。
藥劑向大腸的投遞是按時間和部位特異性來控制的。
有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不溶包衣膜(以下偶爾簡稱為「脫乙醯殼多糖分散型包衣膜」)的一個特徵是使得能利用脫乙醯殼多糖的性質按時間和部位特異性來控制該藥劑向大腸的投遞。迄今為止，時間控制和結腸特異性中只有一種已被廣泛嘗試，但那些嘗試都缺乏該藥劑在大腸中釋放的確定性。與這樣的慣常製劑相比，本發明的固體製劑使得能通過改變水不可溶聚合物和脫乙醯殼多糖的等級和組合比、脫乙醯殼多糖的等級和顆粒直徑、以及包衣摸的厚度來控制要麼在升結腸中、要麼在橫結腸中、要麼在降結腸中藥劑的釋放及其釋放速度。此外，通過恰當選擇水不可溶聚合物和腸溶聚合物，本發明製劑使得藥劑的釋放不僅能在大腸中進行而且也能在小腸中進行。
如圖11B中所示，本發明的另一種實施方案是一種含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑，該製劑是通過只用一種含有脫乙醯殼多糖的水不可溶包衣膜但不用腸溶包衣膜給一種含有藥劑的固體材料包衣來得到的。
含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑的生產工藝與以上所述結腸投遞型固體製劑的生產工藝相同，但不形成腸溶包衣膜。即，把有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不溶包衣膜用包衣溶液施用到一種含有藥劑的固體材料例如含有藥劑的膠囊、片劑、或小丸劑上。
本發明含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑不僅可用來作為上述含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑的起始原料，而且也具有下列醫藥可用性。
藥劑在胃中的釋放如以上提到的，由於脫乙醯殼多糖有易溶於弱酸性溶液中的性質，因而它能溶於一種酸性溶液即溶於胃中，因此，在沒有腸溶包衣膜的本發明固體製劑中，分散於有脫乙醯殼多糖分散於其中的水不可溶包衣膜中的脫乙醯殼多糖的一部分溶解於胃中，從而其中含有的藥劑的一部分在胃中釋放出來。另一方面，在通過只用一種慣常水不可溶包衣膜包衣而得到的慣常緩釋製劑中，為了通過只用一種包衣膜包衣來實現長時間的緩釋性質，往往可以建立藥劑釋放的滯後時間。由於在本發明含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑的情況下脫乙醯殼多糖溶於胃中，因而能克服只用一種慣常水不可溶包衣膜包衣的慣常製劑的上述問題。
藥劑在小腸中的釋放另一方面，由於小腸的pH值是中性的，因而本發明含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑中的脫乙醯殼多糖通常在小腸中並不溶出，因此，其中的藥劑在小腸中繼續以與該藥劑在胃中的釋放速度類似的速度釋放。
藥劑在大腸中的釋放然後，當本發明含有脫乙醯殼多糖粉末的緩釋固體製劑到達大腸時，在胃中沒有溶出的其餘脫乙醯殼多糖被存在於大腸中的細菌分解，從而該製劑表面的膜變得更具多孔性，即該表面的膜上孔的數目增加，因而加速該藥劑的釋放速度。一般來說，由於流體在大腸中比在小腸中少等原因，因而在大腸中藥劑從用慣常水不可溶包衣膜包衣的緩釋製劑中的釋放延遲了，且其充分釋放無法實現，但流體較少的大腸中藥劑從本發明製劑中的釋放由於脫乙醯殼多糖的特有性質而加速，因此，能克服只用慣常水不可溶包衣膜包衣的製劑的問題。
一種緩釋固體製劑中脫乙醯殼多糖粉末分散型包衣膜的特徵是使得能利用脫乙醯殼多糖的性質來按時間和部位特異性兩者控制藥劑在胃、小腸和大腸中的釋放。迄今為止，人們已經廣泛嘗試了緩釋製劑中的時間控制，但那些嘗試缺乏在大腸中藥劑釋放的確定性。與這樣的慣常製劑相比，本發明的緩釋固體製劑使得能通過改變水不可溶聚合物和脫乙醯殼多糖的等級和組合比、脫乙醯殼多糖的等級和顆粒直徑、以及包衣膜的厚度來控制不僅在胃和小腸中而且也在升結腸、橫節腸、或降結腸中的藥劑釋放及其釋放速度。
以下，用實施例更詳細地說明本發明的結腸投遞型固體製劑和沒有腸溶包衣膜的緩釋固體製劑，但本發明不應被理解成是受其限制的。
實施例1結腸投遞型小丸製劑的生產Nonpareil103(精製蔗糖球狀物；16/24目；Freund工業公司制；1450g)遭遇到用羥丙基·甲基纖維素2910(TC-5E(Shin-Etsu化學公司制))的水溶液作為粘結溶液的、以對乙醯氨基酚(45g)的粉末包衣，給出含有藥劑的核芯。這樣得到的含有藥劑的核芯(360g)用乙基纖維素在乙醇中的5％(重量)溶液(1500g)包衣，該溶液中分散了脫乙醯殼多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)；脫乙醯化度91.6％；粒度80％通過100目(＝150μm)；30g)，給出一種脫乙醯殼多糖分散型乙基纖維素包衣製劑。這樣得到的製劑進一步用一種包衣溶液(5％(重量)；3000g)包衣，其中，腸溶物質HPMCAS(Shin-Etsu化學公司制)溶解於乙醇與水(8∶2)的混合溶劑中，以給出一種小丸型固體製劑。
實施例2結腸投遞型膠囊製劑的生產一種2件組配式硬膠囊(每個約65mg)中灌裝用乳糖稀釋的對乙醯氨基酚30倍研製劑(200mg)，所得到的膠囊(每個約265mg，合計250g)用一種乙基纖維素在乙醇中的4％(重量)溶液(100g)包衣，其中分散了脫乙醯殼多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)；8g)，給出一種脫乙醯殼多糖分散型乙基纖維素包衣製劑。這樣得到的製劑進一步用一種包衣溶液(5％(重量)；1000g)包衣，其中，一種腸溶物質HPMCAS(Shin-Etsu化學公司制)溶解於乙醇與水(8∶2)的混合溶劑中，給出一種膠囊製劑。
實施例3a～3c用脫乙醯殼多糖分散型乙基纖維素包衣的膠囊製劑的生產一種2件組配式硬膠囊(每個約65mg)中灌裝用乳糖稀釋的對乙醯氨基酚30倍研製劑(200mg)，所得到的膠囊(每個約265mg，合計250g)用一種乙基纖維素在乙醇中的4％(重量)溶液包衣，其中以(a)8g、(b)4g、(c)2g的數量分散脫乙醯殼多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)(即乙基纖維素∶脫乙醯殼多糖分別為4∶8、4∶4、4∶2)，給出三種類型(3a、3b、3c)的脫乙醯殼多糖分散型乙基纖維素包衣膠囊製劑。
實施例4a、4b用脫乙醯殼多糖分散型EudragitRS包衣的膠囊製劑的生產一種2件組配式硬膠囊(每個約65mg)中灌裝用乳糖稀釋的對乙醯氨基酚30倍研製劑(200mg)，所得到的膠囊(每個約265mg，合計250g)用一種EudragitRS在乙醇中的4％(重量)溶液包衣，其中(a)以8g的數量(EudragitRS∶脫乙醯殼多糖＝4∶8)或(b)以其2倍的數量(EudragitRS∶脫乙醯殼多糖＝8∶16)分散脫乙醯殼多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)，給出2種類型(分別為4a、4b)的脫乙醯殼多糖分散型EudragitRS包衣膠囊製劑。
實施例5a、5b用脫乙醯殼多糖分散型EudragitRS包衣的膠囊製劑的生產一種2件組配式硬膠囊(每個約65mg)中灌裝用乳糖稀釋的對乙醯氨基酚30倍研製劑(200mg)，所得到的膠囊(每個約265mg，合計250g)用一種(a)EudragitRS在乙醇中的4％(重量)溶液包衣，其中分散了脫乙醯殼多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)，16g)(EudragitRS∶脫乙醯殼多糖＝8∶16)，或(b)EudragitRS在乙醇中的4％(重量)溶液包衣，其中分散了脫乙醯殼多糖(FLONACC-60M(Kyowa Tecnos公司制)，脫乙醯化度89.9％；粒度99.6％通過60目(＝250μm)；16g)(EudragitRS∶脫乙醯殼多糖＝8∶16)，給出2種類型(分別為5a、5b)的脫乙醯殼多糖分散型EudragitRS包衣膠囊製劑。
實施例6用脫乙醯殼多糖分散型EudragitRS包衣的緩釋小丸製劑的生產Nonpareil103(16/24目，平均顆粒直徑0.83mm；Freund工業公司制；1450g)遭遇到用一種TC-5E水溶液作為粘結溶液以對乙醯氨基酚(900g)的粉末包衣，給出含有醫藥的核芯(平均顆粒直徑0.99mm)。所得到的含有醫藥的核芯(360g)用一種EudragitRS在乙醇中的4％(重量)溶液(2100g)包衣，其中分散了脫乙醯殼多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)，168g)，給出一種脫乙醯殼多糖分散型EudragitRS包衣製劑(平均顆粒直徑1.3mm)。
實施例7實施例6中得到的脫乙醯殼多糖分散型EudragitRS包衣製劑，用一種通過把腸溶物質EudragitL 100-55以5％(重量)的濃度溶解於乙醇(1500g)中並進一步把硬脂酸鎂(80g)分散於其中而得到的包衣溶液包衣，給出一種小丸固體製劑(平均顆粒直徑1.4mm)。
溶解試驗實施例1～5b中得到的製劑遭遇到使用日本藥典第一流體(pH1.2，以下簡稱為第一流體)和/或日本藥典第二流體(pH 6.8，以下簡稱為第二流體)(如《日本藥典》第13版中所定義的)進行的攪拌槳法溶解試驗，觀察從中釋放的藥劑的溶解模式(溶解試驗溶液900ml，37℃，攪拌槳轉速100rpm)。其結果分別顯示於圖1～圖6中。
實施例6和實施例7中得到的製劑遭遇到先在第一流體中2小時、然後在第二流體中3小時、然後在pH 4.0的溶液中的相繼溶解試驗，觀察從中釋放出來的藥劑的溶解模式(溶解試驗溶液900ml；37℃；樣品籃轉速100rpm)。其結果分別顯示於圖7和圖9中。
在溶解試驗中，在第一流體即胃液模擬模型中2小時以上藥劑實質上不溶出而在第二流體即腸液模擬模型中2～5小時的時間後實質上溶出並在此後達到藥劑的良好溶解的製劑，即在胃中2小時以上藥劑不溶出但在到達腸道之後經過2～5小時該藥劑開始溶出並在一段指定時間後該藥劑幾乎都熔出的製劑，就視為一種滿足本發明目的的製劑。
活體試驗中血液濃度的測定對Wistar雄性大鼠(體重約200g，6隻)給藥實施例6或實施例7中得到的小丸製劑(分別為9mg或12mg，相當於2mg對乙醯氨基酚)，在指定時間間隔採集血樣，並測定血漿中的對乙醯氨基酚濃度。其結果分別顯示於圖8和圖10中。
如圖1中所示，實施例1的製劑在第一流體中，即使在溶解試驗開始後4小時，也幾乎沒有釋放出其中的藥劑。在第二流體中，實施例1的製劑有4小時的滯後時間，然後在溶解試驗開始後4小時才開始逐漸釋放藥劑，然後在溶解試驗開始後20小時該製劑的約100％溶出。因此，實施例1的製劑是一種能滿足以上基準的良好製劑。如圖2中所示，實施例2的製劑在第一流體中即使在溶解試驗開始後2小時也幾乎不釋放該藥劑，而且在第二流體中有3小時的滯後時間而後藥劑才開始溶出，然後在溶解試驗開始後3小時開始逐漸釋放該藥劑，在溶解試驗開始後18小時該藥劑的約95％溶出。因此，實施例2的製劑是一種能滿足以上基準的良好製劑。
在如以下提到的、如圖3～圖6中所示的實驗中，為了只觀察其在腸道中的行為，在其pH值接近於腸道(包括大腸)中的pH值的第二流體中使用沒有腸溶包衣膜的製劑。
如圖3中所示，其脫乙醯殼多糖的數量分別為實施例3c製劑中該數量的2倍或4倍的實施例3b和實施例3a的製劑顯示出該藥劑在第二流體中的溶解百分率以對脫乙醯殼多糖數量增加的恆定比例增加。即，通過以這種方式確定脫乙醯殼多糖數量，就能把該藥劑的溶解百分率控制在溶解試驗開始後8小時為約30％～約65％的範圍內。
因此，從圖3可以看出，在本發明的腸溶包衣製劑中，其中藥劑在大腸中的溶解百分率可以通過改變其中含有的脫乙醯殼多糖數量來控制。
如圖4中所示，在用乙基纖維素作為水不可溶聚合物而得到的實施例3a的製劑中，在溶解試驗開始後約2小時藥劑開始從中溶解出來，在溶解試驗中開始後10小時該藥劑的溶解百分率實測值可高達約70％。另一方面，在通過使用EudragitRS作為水不可溶聚合物而得到的實施例4a的製劑中，在溶解試驗開始後約1.5小時該藥劑開始從中溶出，在溶解試驗開始後5小時該藥劑的溶解百分率已經達到約80％。
因此，從圖4可以看出，在本發明的腸溶包衣製劑中，其中藥劑在大腸中的溶解百分率可以通過改變該水不可溶聚合物的類型來控制。
如圖5中所示，在實施例4a的製劑中，在溶解試驗開始後約2小時該藥劑開始溶出，而且在溶解試驗開始後約5小時其溶解百分率已經達到約80％。另一方面，在其水不可溶包衣膜的數量是實施例4a製劑包衣膜數量的2倍的實施例4b製劑中，在溶解試驗開始後約4小時該藥劑開始在第二流體中溶出，此後溶解百分率逐漸增加並在溶解試驗開始後20小時達到約90％。
因此，從圖5可以看出，在本發明的腸溶包衣製劑中，其中藥劑在大腸中的溶解百分率可以通過改變脫乙醯殼多糖粉末分散型水不可溶包衣膜的厚度來控制。
如圖6中所示，在使用了顆粒直徑為60目(粒度99.6％通過60目(＝250μm))的脫乙醯殼多糖的實施例5b製劑中，在溶解試驗開始後約2.5小時該藥劑開始溶出，在溶解試驗開始後約10小時其溶解百分率達到約55％，此後該藥劑逐漸繼續溶出，在溶解試驗開始後20小時其溶解百分率達到約90％。另一方面，在使用了顆粒直徑小於60目(顆粒直徑100目；粒度80％通過100目(＝150μm))的脫乙醯殼多糖的實施例5a製劑中，在溶解試驗開始後約4小時該藥劑開始在第二流體中溶出，而且在溶解試驗開始後10小時其溶解百分率達到約30％，此後該藥劑繼續溶出，並在溶解試驗開始後20小時其溶解百分率達到約85％。
因此，從圖6可以看出，在本發明的腸溶包衣製劑中，其中的藥劑在大腸中的溶解百分率可以通過改變要分散的脫乙醯殼多糖的顆粒直徑來控制。
如同從以上對圖3～圖6的解釋顯而易見的，該藥劑的溶解模式可以通過改變水不可溶物質與脫乙醯殼多糖粉末的比例、該水不可溶包衣膜的類型和數量、以及脫乙醯殼多糖的顆粒直徑來控制，從而可以設計一種所希望的結腸投遞型固體製劑。
圖7和圖8涉及緩釋製劑中藥劑的溶解。如圖7中所示，在實施例6的製劑即一種沒有腸溶包衣膜的製劑中，該藥劑在第一流體中開始從中溶出，進而在代替第一流體的第二流體中繼續以恆定速度溶出，然後在一種代替第二流體的弱酸性溶液中迅速溶出。
如圖8中所示，得到的是在動物試驗(活體試驗)中該藥劑的血漿濃度分布，這顯示出分散於水不可溶聚合物中的脫乙醯殼多糖對藥劑在胃中和在大腸中的釋放的影響，並指出該藥劑的釋放持續了12小時。
如圖9中所示，在實施例7的製劑中，在溶解試驗後2小時該藥劑在第一流體中幾乎不溶出，而在用第二流體代替第一流體之後，實施例7的製劑顯示出約3小時的溶解滯後時間，然後在弱酸性條件下該藥劑的幾乎100％迅速溶出，因此，實施例7的製劑是一種滿足上述基準的良好製劑。
如圖10中所示，動物試驗(活體試驗)中藥劑的血漿濃度在小丸製劑給藥後8小時達到最大值，而且該藥劑顯示出藥劑的結腸特異性釋放以及藥劑的持久釋放(緩釋)。
產業適用性由於本發明含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑不使用酸作為溶劑就能生產，因而不存在殘留酸的影響，而且通過利用脫乙醯殼多糖的性質的脫乙醯殼多糖分散型包衣膜就能既時間依賴性地也部位特異性地控制藥劑向大腸中的輸送，因此，本發明結腸投遞型固體製劑是一種含有脫乙醯殼多糖粉末的優異結腸投遞型固體製劑。此外，本發明含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑的生產工藝是一種適合於大規模生產的優異且簡單的工藝。進而，沒有腸溶包衣膜的固體製劑不僅可用來作為本發明含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑的生產用固體製劑，而且它本身也顯示出緩釋性質，還可以用來作為利用脫乙醯殼多糖性質的緩釋製劑。
權利要求
1.一種含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑，該製劑是通過相繼用(1)一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物和(2)一種腸溶聚合物對一種含有藥劑的固體材料進行包衣而生產的。
2.按照權利要求1的固體製劑，其中，該水不可溶聚合物選自由下列組成的一組乙基纖維素，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲銨基乙酯共聚物，和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物。
3.按照權利要求1或2的固體製劑，其中，該腸溶聚合物選自由下列組成的一組羥丙基·甲基纖維素乙酸酯·琥珀酸酯，羥丙基·甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
4.按照權利要求1～3中任何一項的固體製劑，其中，脫乙醯殼多糖粉末與水不可溶聚合物的重量比在約1∶10～約10∶1的範圍內。
5.按照權利要求1～4中任何一項的固體製劑，該製劑呈一種選自由下列組成的一組的形式小丸劑，膠囊劑，和片劑。
6.一種含有脫乙醯殼多糖粉末的結腸投遞型固體製劑的生產工藝，該工藝包含用一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物的溶液對一種含有藥劑的固體材料進行包衣，進而用一種腸溶聚合物對所得到的產物進行包衣。
7.一種含有脫乙醯殼多糖粉末的固體製劑，該製劑是通過用一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物對一種含有藥劑的固體材料進行包衣而生產的。
8.按照權利要求7的固體製劑，其中，該水不可溶聚合物選自由下列組成的一組乙基纖維素，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲銨基乙酯共聚物，和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物。
9.一種含有脫乙醯殼多糖粉末的固體製劑的生產工藝，該工藝包含用一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物的溶液對一種含有藥劑的固體材料進行包衣。
全文摘要
一種能控制藥物在大腸中的溶出並能特異性地在大腸中釋放該藥物的、含有脫乙醯殼多糖粉末的腸道釋放固體製劑,是通過相繼用(1)一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物和(2)一種腸溶聚合物給一種含有該藥物的固體材料包衣而得到的;以及一種能在胃中部分地釋放藥物並在通過小腸之後在大腸中以加速度崩解從而釋放藥物的、含有脫乙醯殼多糖粉末的固體製劑,是通過用一種有脫乙醯殼多糖粉末分散於其中的水不可溶聚合物給一種含有該藥物的固體材料包衣而得到的。
文檔編號A61K9/50GK1377281SQ00813787
公開日2002年10月30日 申請日期2000年8月7日 優先權日1999年8月9日
發明者下野法人, 森正昭, 東豐 申請人:大日本製藥株式會社