改進的糖皮質激素療法的製作方法

2023-06-17 12:22:36 2

專利名稱：改進的糖皮質激素療法的製作方法
技術領域：
本發明涉及改進的糖皮質激素療法以及由內源糖皮質激素分泌模式減少或破壞引起的多種障礙的治療或預防。本發明是基於下述發現，即在遭受糖皮質激素分泌模式減少或破壞的對象中產生模擬健康對象的皮質留醇晝夜節律的特定血清皮質留醇時間分布圖，在降低副作用方面提供了益處。
背景技術：
糖皮質激素(GC)是對中間代謝、免疫功能、肌肉骨骼功能、結締組織和腦功能重要的甾類化合物。GC缺乏發生在腎上腺機能不全(Al)中，其可以是原發的(阿狄森氏病) 或由於垂體機能減退而繼發的(中樞性)。直到最近，GC替代療法的結果被認為是令人滿意的(1)。患有垂體機能減退的患者的標準化死亡率(SMR)加倍0，3)，並且患有垂體機能減退並發AI的年輕成年人具有7 倍以上的預期死亡率G)。此外，也已顯示患有阿狄森氏病的患者具有兩倍以上的SMR(5， 6)。這種增加的死亡率的可能的解釋是不合適的GC替代療法；也就是說，維持劑量過高，並且對應激和同時存在的疾病做出響應的糖皮質激素暴露不足。對接受GC替代療法的患者進行的徹底重新評估已經揭示出劑量過高，並且在絕大多數患者中可以降低(7)。可能許多患者正接受過高的經口遞送劑量，其具有非生理性的血漿濃度-時間分布圖。已經顯示，常規氫化可的松片劑的遞送模式影響健康，並且如果用輸液泵遞送氫化可的松以便模擬生理性晝夜皮質留醇分布圖，健康將得到改善(10，11)。在最近的研究中，估算的正常對象中每日皮質甾醇生產速率在每日9至llmg/m2 之間變化(相當於在平均成年對象中每日約15.5-19mg) (14，15)。這遠低於目前使用的氫化可的松的替代劑量(16，17)。因此進行了研究，其目的在於觀察降低氫化可的松的每日劑量，但是以與常規氫化可的松片劑相同的模式遞送所造成的代謝影響。在為了優化氫化可的松的劑量而進行的研究中，32位患者中的M位需要將劑量從29. 5士 1. 2mg (SEM)的平均劑量降低至20. 8士 1. Omg, 32位患者中的18位需要改變給藥方式(BID變成TID) (18)。在 2. 3至6. 8個月後，重新評估證實了一種骨形成標誌物骨鈣蛋白的血清濃度增加(16. 7至 19. 9μ g/L，p 200nmol/L)判據2 在給藥後4小時內(即IOam以前)，最高血漿濃度在500-800nmol/L範圍內判據3 在給藥後12-18小時(即從6pm至12pm)，血漿濃度為50_200nmol/L判據4 在給藥後18-24小時(即從Oam至6am)，血漿濃度低於50nmol/L。總的來說，80 %或更高的測試對象，例如90 %或更高、95 %或更高或所有的測試對象滿足判據1。一般來說，65%或更高的測試對象，例如75%或更高、80%或更高或85% 或更高的測試對象滿足判據2。總的來說，75%或更高的測試對象，例如85%或更高、90% 或更高或95%或更高的測試對象滿足判據3。判據4更難以滿足，因為目前的研究顯示 1/6-1/7的慢性腎上腺功能不全患者具有低水平的殘留皮質留醇產生。一般來說，40%或更高的測試對象，例如45 %或更高、50 %或更高、55 %或更高或60 %或更高的測試對象滿足判據4。本發明是基於觀察到的在重建皮質留醇的正常晝夜節律與使用糖皮質激素療法時通常看到的副作用的降低之間的聯繫。因此，儘管本文中報告的臨床研究是基於每日經口給藥一次的特定藥物劑型，但是可以設想，任何能夠重建皮質留醇的正常晝夜節律的糖皮質激素劑型，都將具有所宣稱的優點。因此，給藥途徑可以不同於經口途徑，劑型可以被設計成不是每日一次給藥(例如每日兩次)，並且給藥鐘錶時間也可以不同於6am，只要在鐘錶時間方面滿足上面提出的判據即可。此外，在本文中使用下列定義。
定義術語「降低副作用」旨在是指與最好的標準療法的比較。降低副作用可能作為特定副作用的嚴重性的降低而被觀察到，和/或它可能作為副作用的發生率和普遍性的降低而被觀察到。更具體來說，與糖皮質激素過量相關的副作用包括增重並伴有脂肪質量增加， 其主要分布在腹部。因此，這種特定副作用的降低可以表現為增重的減少或脂肪質量的增加減少。此外，血壓增高和葡萄糖代謝受損與暴露於過量糖皮質激素相關。骨骼礦物質含量和骨骼礦物質密度降低也與糖皮質激素過量相關，其與血清骨形成標誌物的降低一起被觀察到。在本文中使用的術語「標準療法」旨在是指包含每日三次經口給藥含糖皮質激素的組合物的療法，其中組合物是具有糖皮質激素立即釋放的常規片劑組合物。因此， 術語「標準療法」不包括使用例如受控釋放組合物的治療或使用例如受控釋放組合物與立即釋放組合物的組合的治療。以氫化可的松為例，適合情況下標準療法使用Cortef · (Pfizer) >Hydrocorton(g) (Merck)、氧化可的松(通用名稱，例如 MSD、Nycomed、Teva、Auden McKenzie)來進行。術語「減少或破壞的糖皮質激素分泌模式」在初級、二級和三發性腎上腺功能不全的情形中是意義明確的，其中早晨血漿皮質留醇的峰值水平低於正常範圍。患有腎上腺功能不全的患者對刺激試驗例如胰島素耐受試驗和短暫Synacten (合成的促腎上腺皮質激素)刺激試驗做出響應，具有降低的峰值血漿皮質留醇。當早晨血漿皮質留醇的峰值水平降低和/或午夜附近的波谷水平升高，導致M小時內最高峰值與最低波谷之間的差異不太顯著，即與在健康對象中所觀察到的相比晝夜變化變平時(參見

圖12)，糖皮質激素分泌模式受到破壞。術語「糖皮質激素」是指能夠通過其基因組和非基因組途徑兩者結合併激活糖皮質激素受體的任何留族化合物或留族化合物類似物。術語「皮質留醇的晝夜血漿濃度」是指在血清或血漿中，在白天和夜晚期間皮質甾醇的濃度服從使用免疫測定法測量到的健康對象的濃度。
鐘錶時間血漿皮質留醇濃度6-6. 30am> 200nmol/L6am-IOam200-500nmol/L6pm-12pm50-200nmol/LOam-6am< 50nmol/L術語「模擬」是指指定治療方式模擬了皮質留醇的晝夜分泌模式，更具體來說替代了白天的皮質留醇分泌；在早晨具有高的血漿濃度，在整個白天血漿濃度緩慢降低，在夜晚具有低的血漿皮質留醇濃度。因此，術語「模擬」具有其通常的類似、摹擬、近似、追隨或模仿，但是不完全或精確複製的意義。也參見下面的討論。術語「每日一次」是指在一天期間給藥只發生一次。給藥可以包括一種以上組合物和一種以上給藥途徑。優選情況下，給藥一種或多種經口劑型(例如一種或多種單一單位片劑)。每日給藥時間優選為一天的同一時間(變差在0.5-1. 5小時之內)。術語「增重」是指體重增加。術語「心血管風險因素的增加」是指由常規風險因素例如收縮壓和舒張壓、脂類和糖類體內平衡等的變化引起的心血管疾病風險增加或惡化。術語「骨降解的增加」是指循環中骨形成標誌物的減少和/或骨重吸收標誌物的增加，其最終引起骨骼礦物質含量和骨骼礦物質密度的損失，導致骨折風險增加。術語「代謝風險因素」是指與代謝症候群相關聯的風險。代謝症候群被定義為存在多種臨床症狀，包括2型糖尿病加上下列至少兩種腹部肥胖，高甘油三酯血症，低HDL膽固醇，高血壓或使用高血壓藥物，高空腹血糖或使用糖尿病藥物；它只能使用治療某些這些症狀的藥劑來治療。本文中使用的術語「綜合風險指數」旨在是指用於發病率和/或死亡率的預後風險指數，其由幾種不同參數組成，即例如兩種或更多種上述用於心血管和代謝風險因素的參數，但不限於此。術語「統計學顯著的」是指當使用統計關聯方法時P值< 0. 05。術語「對象」是指哺乳動物對象，包括狗、貓和馬。優選的對象是人類。術語「具有足夠腎上腺能力的對象」是指沒有腎上腺功能不全的對象，參見上文。術語「晝夜節律睡眠障礙」按照ICSD-2分類(睡眠障礙的國際分類)來使用。術語「立即釋放」是通用的規定術語，用於常規、正常或普通片劑。用於所有受控釋放或調節釋放片劑的規定術語是「調節釋放」。當在不具有任何釋放調節特性的常規片劑與可能具有增強的釋放特性的片劑之間進行區分的情況下，常規片劑不具有增強的、受控的或調節的釋放特性。術語「可的松」包括「醋酸可的松」。正如上面提到的，本發明提供了副作用明顯降低的改進的糖皮質激素療法。根據本文中報告的臨床研究，通過將導致皮質留醇血漿濃度-時間分布圖模擬了健康對象的所述分布圖的12周的治療，與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的12周的治療進行比較，來確定副作用的降低，並且在兩種治療方式中每日總劑量相同。常規劑型典型為在質量變動、劑量變動、崩解、硬度等方面滿足藥典要求的片劑。 因此，它是被設計成在胃中崩解，從崩解的片劑釋放出糖皮質激素，從而使其容易在GI道中吸收的片劑劑型。適合的實例包括Cortef (Pfizer)、Hydrocorton (Merck)、氫化可的松(通用名稱，例如 MSD、Nycomed, Teva, Auden McKenzie)。在本文的實施例中給出了實例，其中導致皮質留醇血漿濃度-時間分布圖模擬了健康對象的所述分布圖的治療，是每日一次使用經口劑型的治療。在標題「藥物組合物」下， 給出了在給藥後模擬皮質留醇的晝夜節律方面具有所需性質的組合物的更多詳細情況。對於參與確定副作用降低的對象的數量來說，可以在12位或更多位接受了所述使皮質留醇血漿濃度-時間分布圖模擬健康對象的所述分布圖的治療的內源糖皮質激素分泌模式減少或破壞的對象的測試群體中，以及在12位或更多位接受了同樣糖皮質激素的常規劑型的所述每日三次治療的糖皮質激素分泌模式減少的對象的對比群體中，確定副作用的降低，並且在兩種治療方式中每日總劑量相同。
正如從本文報告的臨床研究中看到的，觀察到了在下列副作用方面的益處增重， 心血管風險因素增加，骨降解增加，代謝風險因素。一種或多種副作用或來自這些因素的綜合風險指數的降低是統計學顯著的。本技術領域的專業人員將了解對於給定臨床研究設計來說使用何種統計方法以及如何比較結果。正如本文實施例所顯示的，對於測試療法與基線進行了比較，並將測試療法與常規療法進行了比較。基線處於第一次隨機化的時間。副作用降低包括指示2型糖尿病未來風險的代謝風險因素的降低。代謝風險因素也可以是葡萄糖代謝的改變，其已知與有害的長期預後例如HbAlc、空腹胰島素/血糖升高、微量白蛋白尿、胰島素敏感性降低或餐後血糖/脂類調節紊亂等相關。副作用的降低可以包括胰島素治療的糖尿病(I型和/或II型)的副作用的降低，所述副作用例如但不限於眼(黃斑病變)、腎臟(微白蛋白尿和連續進行性糖尿病性腎臟障礙)、周肢(即糖尿病性潰瘍)、心臟(急性心肌梗塞、心肌症)中的微血管變性。此外，在用胰島素治療的糖尿病(I型和/或II型)中代謝風險因素的改進可以包括較低的每日胰島素劑量、較少的胰島素給藥次數、用餐之前和之後降低的血糖波動，以及胰島素治療的糖尿病(I型和/或II 型)的連續的更容易的管理，因此改進了順從性和健康。這些代謝風險因素的改進全部和在一起，也導致直接和間接藥物經濟成本的降低。根據本文報告的實施例中獲得的結果，代謝風險因素可以用HbAlc的降低來度量。尤其是，在導致皮質留醇血漿濃度模擬健康對象的所述濃度的治療12周後，與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，降低可以為0. 或更高，例如0.3%或更高或0.5%或更高，並且在兩種治療中每日總劑量相同。此外，副作用降低包括增重降低或體重降低。根據本文報告的實施例中獲得的結果，在導致皮質留醇血漿濃度模擬健康對象的所述濃度的治療12周後，與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，增重降低了至少0. Ag，並且在兩種治療中每日總劑量相同。副作用降低也可以包括心血管風險因素的降低，所述心血管風險因素包括收縮壓和舒張壓中的一種或多種。根據本文報告的實施例中獲得的結果，在12周治療後與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，收縮壓降低了 5mmHg或更高，並且在兩種治療中每日總劑量相同。此外，根據本文報告的實施例中獲得的結果，在12周治療後與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，舒張壓降低了 2mmHg或更高，並且在兩種治療中每日總劑量相同。此外，副作用的降低可以包括骨降解的降低。根據本文報告的實施例中獲得的結果，骨降解的降低可以通過測量用於骨形成標誌物的骨骼標誌物來確定。在12周治療後與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，標誌物PINP增加了至少5%或更高，例如7%或更高或10%或更高，並且在兩種治療中每日總劑量相同。正如從本文報告的臨床研究的結果看到的，對於還患有糖尿病例如進行或未進行胰島素治療的I型或II型糖尿病的患者，觀察到了與副作用降低相關的顯著改進。請插入相關描述和詳細闡述的優點等。HbAlc的明顯大的降低反映出糖尿病患者中更好的代謝控制。HbAlc是糖尿病患者中長期預後的強預測因子。對象也可能由於存在心血管風險因素例如高血壓、血脂異常、葡萄糖代謝受損、腎功能障礙或由心肌梗塞、卒中或充血性心力衰竭引起的心血管靶器官，而處於心血管疾病的高風險中。具體來說，對於這樣的對象，由於體重降低、收縮壓和舒張壓都降低以及反映出葡萄糖代謝改進的HbAlc降低，本發明的方法是有利的。具有足夠腎上腺能力的對象對於遭受內源糖皮質激素分泌模式降低或破壞的對象來說，也可以獲得好處。皮質甾醇節律偏離正常節律可能是暫時的，即一旦障礙緩解，它可以重新建立。因此，本發明還提供了用於在具有足夠腎上腺能力的對象中治療或預防內源糖皮質激素分泌模式降低或破壞的方法，方法包含向所述對象給藥有效量的糖皮質激素。內源糖皮質激素分泌模式降低或破壞與所述對象的晝夜血漿皮質留醇濃度-時間分布圖紊亂相關。晝夜血漿皮質留醇濃度-時間分布圖紊亂可能源自於甲狀腺機能減退、抑鬱、睡眠剝奪、失眠、睡眠紊亂、腎上腺疲勞症候群、慢性疲勞症候群、肥胖、三發性腎上腺功能不全、晝夜節律睡眠障礙、換班工作、時區改變、肥胖、惡病質或長期應激。在這樣的情形中，所述糖皮質激素的每日劑量(表示成氫化可的松當量)為約 lmg/70kg體重至約10mg/70kg體重，例如約30mg/70kg體重，例如約5mg/70kg體重或例如 2. 5-10mg/70kg體重。這樣的劑量能夠在給藥一種或多種糖皮質激素後使皮質留醇的晝夜血漿濃度模擬健康對象的所述濃度。在第一種方法的情況下提到的所有詳情和細節，在作出所有必要修正後，適用於本發明的這個以及其他情況。因此，本發明涉及含有糖皮質激素的組合物，其用於治療或降低使用糖皮質激素療法時通常觀察到的副作用的方法中。此外，本發明涉及一種或多種糖皮質激素用於製造用來降低使用糖皮質激素療法時通常觀察到的副作用的藥物中的應用，並且其中組合物每日給藥一次。因此，通過向需要的對象給藥糖皮質激素，本發明也能執行降低在標準糖皮質激素療法中看到的副作用的方法。活性物質在本發明的文本中，術語「糖皮質激素」或「糖皮質留醇」旨在是指治療、預防和/ 或診斷活性的糖皮質激素或具有生理效應的糖皮質激素。術語旨在包括任何適合形式的糖皮質激素，例如其可藥用鹽、複合物、溶劑化物、酯、活性代謝物或藥物前體，其可以採取任何物理形式例如採取晶體、無定形或多晶型物形式，或者如果適合，採取任何立體異構體形式，包括任何對映異構體或消旋形式在內，或任何上述物質的組合。糖皮質激素可以是合成的糖皮質激素。本發明的組合物中包含的一種或多種糖皮質激素選自氫化可的松、可的松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼松、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟氫可的松、布地奈德、 氟替卡松、醋酸可的松和倍氯米松，包括其可藥用酯、鹽和複合物。正如上面提到的，重要的是獲得模擬健康對象的血漿皮質留醇濃度-時間分布圖。因此，一種或多種糖皮質激素可以存在於適合的遞送系統例如劑型中。此外，一部分 (第一部分)糖皮質激素必須比另一部分(第二部分)更快地從遞送系統釋放，以便能夠使糖皮質激素快速出現在血漿中(涉及第一部分)，隨後具有維持劑量(第二部分的延長釋放)。第一和第二部分可以存在於同一製劑或存在於分開的製劑中。在優選製劑中，它們存在於同一製劑、尤其是單一單位製劑中。此外，如果它們存在於分開的製劑中，第一和第二種製劑可以被設計成通過相同或不同給藥途徑給藥。這些情況在下文中進一步討論。
第一和第二部分的一種或多種糖皮質激素可以是相同的糖皮質激素或相同糖皮質激素的混合物。一般來說情況如此，這是因為第一和第二部分是同一劑型的部分(例如第一和第二部分被包含在片劑中，並且第一部分作為包衣或獨立的層被提供在含有第二部分的核心上)的情況，從製造的角度來說容易。然而，在第一和第二部分不是同一劑型的部分的情況下(例如第一部分是泡騰片劑，第二部分採取延長釋放片劑形式)，或在預計使用不同糖皮質激素能獲得改進的治療結果的情況下，第一和第二部分的一種或多種糖皮質激素是不同糖皮質激素或不同糖皮質激素的混合物。因為糖皮質激素的第一部分計劃用於立即釋放，因此在組合物經口給藥的情況下釋放和/或吸收可能已經在口腔中發生。在這樣的情況下，所選的用於第一部分的糖皮質激素可能不是氫化可的松(本身)或可的松，因為這兩種活性物質具有苦味。然而，只要獲得足夠的味道遮掩，可以使用這些物質。在涉及「可藥用賦形劑」的段落中，將對味道遮掩進行更詳細討論。因此，第一部分的一種或多種糖皮質激素可以具有可接受的口味，可以是無味的或可以被有效地掩味。第一部分(如上所討論的)的一種或多種糖皮質激素是合成的糖皮質激素，例如氫化可的松21琥珀酸鹽、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼松、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟氫可的松、布地奈德、氟替卡松、醋酸可的松和倍氯米松，包括其可藥用酯、鹽和複合物。特別適合的實例是氫化可的松或氫化可的松21琥珀酸鹽，或其可藥用鹽。對於第二部分來說，可以使用任何上面提到的糖皮質激素。在具體實施方案中，優選為氫化可的松。藥物組合物本發明提供了含有這種糖皮質激素的藥物組合物和試劑盒，其被設計成相對快地釋放第一部分糖皮質激素以便能夠快速起效，並已延長方式釋放第二部分糖皮質激素以便獲得糖皮質激素的延長和持續的效應。優選情況下，組合物和試劑盒被設計用於每日給藥一次。第一部分中的糖皮質激素可以是增強釋放的(即比正常更快)或立即釋放的。因此，藥物組合物包含一種或多種糖皮質激素，其中一種或多種糖皮質激素的第一部分基本上立即釋放，並且一種或多種糖皮質激素的第二部分在至少約8小時的延長時間內釋放。由於糖皮質激素的效能不同，因此引入了術語「氫化可的松當量」。正如醫學從業人員所通常理解的，術語「氫化可的松當量」在本文中用於定義對於系統性糖皮質激素療法的目的來說，相當於Img氫化可的松的特定糖皮質激素的以mg為單位的量。術語是基於下述事實，即各種糖皮質激素具有不同效能，為了獲得所需治療效果， 需要不同劑量的各種糖皮質激素。糖皮質激素的等效劑量可以根據下表計算。糖皮質激素等效量 (mg)氫化可的松當量(Img糖皮質激素對應於以mg為單位的列出的量的氫化可的松)醋酸可的松250.8氫化可的松201潑尼松龍54潑尼松54甲潑尼松45曲安西龍45帕拉米松210倍他米松0.7526.66地塞米松0.7526.66氟氫可的松0.05400因此，如果組合物的第一部分含有1. 5mg倍他米松(相當於40mg氫化可的松)， 並且組合物的第二部分含有40mg氫化可的松，則組合物中氫化可的松當量的總量相當於 80mg氫化可的松。因此，第一部分含有組合物的總氫化可的松當量的50%。假設在上面提到的溶出試驗中，第一部分中的糖皮質激素總量在1小時內釋放，對於在前45分鐘內從第一部分中釋放的糖皮質激素的要求是釋放總氫化可的松當量的至少25%。用氫化可的松當量表示的第一部分的一種或多種糖皮質激素的量，可以在組合物的總氫化可的松當量的約15至約50%、尤其是約15%至約35%或約20%至約40%，例如約25%至約35%的範圍內。該量可以被測定為在根據USP使用USP溶出裝置No. 2 (葉片式)、50rpm和不含酶的模擬腸液作為溶出介質以及37°C的溫度進行的體外溶出試驗中，在組合物測試開始後1小時釋放的量。—般來說，在溶出試驗的前45分鐘內，釋放出第一部分的氫化可的松當量的至少約 50%。適合情況下，本發明的藥物組合物被設計成旨在用於每日給藥一次的單一組合物。這樣的組合物便於患者服用，因此是優選的情況。然而，在本發明的範圍內。本發明的組合物也可以是雙重組合物，即包括兩種不同的藥物形式，例如與糖皮質激素的立即釋放經口藥物劑型一起攝入的延長釋放片劑(或其他適合的組合)。這樣的雙重組合物一般被提供在單一包裝例如試劑盒中。因此，試劑盒可以包含i)包含一種或多種糖皮質激素的第一組分，第一組分被設計用於基本上立即釋放一種或多種糖皮質激素，ii)包含一種或多種糖皮質激素的第二組分，第二組分被設計用於一種或多種糖皮質激素的延長釋放，其中在使用USP溶出裝置No. 2 (葉片式)、50rpm和不含酶的模擬腸液作為溶出介質的溶出試驗的前45分鐘內，釋放出第一組分的一種或多種糖皮質激素的至少約50%。在本發明的上下文中，術語「延長釋放」旨在包括與從普通片劑獲得的釋放不同的所有類型的釋放，其提供比從普通片劑獲得的持續時間更長的8小時或更高時期內的釋放。因此，術語包括所謂的「受控釋放」、「調節釋放」、「持續釋放」、「脈衝釋放」、「延長釋放」、 「緩慢釋放」、「時間優化釋放」以及術語「PH依賴性釋放」。通過以特定比率使用用於立即釋放的一種或多種糖皮質激素和用於延長釋放的一種或多種糖皮質激素，有可能在給藥後模擬皮質留醇的晝夜節律。此外，可以設想，考慮到個體患者中總釋放分布圖的差異、他們對藥物的敏感性和他們的體重，有可能降低獲得適合治療效果所需的每日劑量範圍。因此，對於內源皮質留醇排洩處於非常低或零水平的平均成年人來說，可以每日一次給藥每日總劑量在15_30mg範圍內的氫化可的松或等效劑量的其他糖皮質激素，以便基本上模擬內源釋放分布圖。在本發明的文本中，術語「基本上模擬」旨在是指在對應於給藥本發明的組合物或試劑盒後從約0. 5-1小時至約6. 5-7小時的時期內獲得的血漿分布圖，基本上模仿或類似於從早晨6am至中午期間健康對象的皮質甾醇血漿分布圖的形狀。在一種或多種糖皮質激素的第一和第二部分(或試劑盒情況下的各組分)相繼服用的情況下，時期從第一部分給藥開始算起。本發明的藥物組合物或試劑盒應該在給藥後提供約12-18小時的腸道藥物吸收。下面給出了本發明與藥物組合物相關的詳細描述。然而，在本發明的這種情況下公開的所有詳情和細節，在作出所有必要修正後，適用於本發明的這個以及其他情況。特別是應該指出，與本發明的組合物的第一和/或第二部分相關的公開內容，也適用於本發明的試劑盒的第一和第二組分。藥物組合物一第一和第二部分正如上面提到的，組合物的第一部分相對快地釋放糖皮質激素。對於某些種類的藥物組合物來說，確定哪一部分是立即釋放部分可能是容易的(例如，在含有不同顏色球粒的膠囊的情況下，一種顏色用於立即釋放，另一種顏色用於延長釋放，或者在分層片劑的情況下，立即釋放層在延長釋放層的頂上)。在組合物的製造過程中，對各個部分(即立即釋放部分和延長釋放部分)進行例如體外溶出試驗以便評估釋放行為，可能也是相對容易的。然而，以最終組合物作為出發點，在大多數情況下確定組合物的哪一部分是立即釋放部分，哪一部分是延長釋放部分可能是困難的。因此，在本文中，本發明的組合物的「立即釋放部分」被定義為在根據USP，使用USP溶出裝置No. 2 (葉片式)、50rpm或IOOrpm和不含酶的模擬腸液作為溶出介質進行的體外溶出試驗中，在組合物測試開始後1小時釋放的量， 表示成氫化可的松當量。與不具有立即釋放和延長釋放部分的已知組合物相反，i)立即釋放部分包含組合物中所含總氫化可的松當量的約15至約50%，ii)第一部分的至少約50% 的氫化可的松當量在溶出試驗的前45分鐘內釋放，並且iii)第二部分在至少約8小時的延長時期內釋放糖皮質激素。適合情況下，在標準化的受控體外環境中，隨時間跟蹤來自本發明的藥物劑型的糖皮質激素體外溶出情況圖。與自動取樣裝置和軟體相連的美國藥典(United States Pharmacopoeia) (USP)溶出裝置II (葉片式)，可用於在中性pH環境中獲取藥物劑型的釋放情況圖。適合情況下，溶出情況圖在37°C、50rpm或IOOrpm的葉片速度、總共300ml或 500ml的水的條件下獲取。可選地，水可以用pH = 7. 0的磷酸鹽緩衝液替換。取樣可以在將本發明的藥物組合物插入到溶出介質中後均勻的時間間隔例如0、1、3、5、7、10、15、20、30、 40,50和60分鐘時進行，並可以跟蹤到藥物組合物插入後最多360分鐘或更長時間。然而，如果將本發明的組合物與不屬於本發明的組合物進行對比，關於溶出試驗的比較應該使用與自動取樣裝置和軟體相連的美國藥典(United States Pharmacopoeia) (USP)溶出裝置II(葉片式)進行，用於在中性pH環境中獲取藥物劑型的釋放情況圖。溶出情況圖在37°C、50rpm葉片速度、總共300ml水的條件下獲取。取樣在藥物組合物插入後0、1、3、5、7、10和15分鐘時進行。釋放情況圖可以以均勻的時間間隔跟蹤到最多360分鐘或更長時間。第一部分的釋放組合物的第一部分的特定實施方案滿足下表中給出的一個或多個要求。一般來說，優選滿足所陳述的在溶出試驗開始後30分鐘內的要求。在優選實施方案中，第一部分中包含的氫化可的松當量的至少70%或至少80%，在溶出試驗的前30分鐘內釋放。
權利要求
1.用於降低糖皮質激素療法的一種或多種副作用的方法，所述方法包含向內源糖皮質激素分泌模式減少或破壞的對象給藥有效量的一種或多種糖皮質激素。
2.權利要求1的方法，其中在給藥一種或多種糖皮質激素後，皮質留醇的晝夜血漿濃度-時間分布圖模擬健康對象的所述分布圖。
3.權利要求1或2的方法，其中給藥每日進行一次。
4.前述權利要求任一項的方法，其中通過將導致皮質留醇血漿濃度-時間分布圖模擬健康對象的所述分布圖的12周的治療與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的12周的治療進行比較，確定副作用的降低，並且在兩種治療方式中每日總劑量相同。
5.權利要求4的方法，其中導致皮質留醇血漿濃度-時間分布圖模擬健康對象的所述分布圖的治療是每日一次使用經口劑型的治療。
6.前述權利要求任一項的方法，其中一種或多種糖皮質激素以經口劑型形式給藥，其中糖皮質激素的總量的約15% w/w至約35% w/w在給藥後立即釋放，且剩餘部分的糖皮質激素在至少約8小時例如至少約12小時的時段期間調節釋放。
7.前述權利要求任一項的方法，其中一種或多種糖皮質激素以單一單位劑型的形式給藥，所述單一單位劑型包含含有一部分糖皮質激素的核心，並且該核心被剩餘部分的糖皮質激素包衣。
8.權利要求7的方法，其中核心是溶脹基質類型。
9.前述權利要求任一項的方法，其中在12位或更多位內源糖皮質激素分泌模式減少或破壞並接受了所述使皮質留醇血漿濃度-時間分布圖模擬健康對象的所述分布圖的治療的對象的測試群體中，以及在12位或更多位糖皮質激素分泌模式減少並接受了以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素治療的對象的對比群體中，確定副作用的降低，並且在兩種治療方式中每日總劑量相同。
10.前述權利要求任一項的方法，其中一種或多種副作用選自增重，心血管風險因素增加，骨降解增加，代謝風險因素。
11.前述權利要求任一項的方法，其中一種或多種副作用或來自這些因素的綜合風險指數的降低是統計學顯著的。
12.前述權利要求任一項的方法，其中副作用的降低包括指示2型糖尿病的未來風險的代謝風險因素的降低。
13.權利要求9的方法，其中代謝風險因素是葡萄糖代謝。
14.權利要求12或13的方法，其中代謝風險因素用HbAlc的降低來度量，並且在導致皮質留醇血漿濃度模擬健康對象的所述濃度的治療12周後，與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，所述降低為0. 或更高，例如0. 3%或更高或0. 5%或更高， 並且在兩種治療方式中每日總劑量相同。
15.前述權利要求任一項的方法，其中副作用的降低包括增重降低或體重降低。
16.權利要求12的方法，其中在導致皮質留醇血漿濃度模擬健康對象的所述濃度的治療12周後，與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，增重降低了至少 0. Ag，並且在兩種治療中每日總劑量相同。
17.前述權利要求任一項的方法，其中副作用的降低包括心血管風險因素的降低，所述心血管風險因素包括收縮壓和舒張壓中的一種或多種。
18.權利要求17的方法，其中在12周治療後，與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，收縮壓降低了 5mmHg或更高，並且在兩種治療中每日總劑量相同。
19.權利要求17的方法，其中在12周治療後，與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，舒張壓降低了 2mmHg或更高，並且在兩種治療中每日總劑量相同。
20.前述權利要求任一項的方法，其中副作用的降低包括骨降解的降低。
21.權利要求20的方法，其中骨降解的降低通過測量用於骨形成標誌物的骨骼標誌物來確定，並且在12周治療後，與以常規劑型每日三次使用相同糖皮質激素的治療相比，標誌物PINP增加了至少5 %或更高，例如7 %或更高或10 %或更高，並且在兩種治療中每日總劑量相同。
22.前述權利要求任一項的方法，其中對象還患有糖尿病。
23.權利要求22的方法，其中對象患有使用或未使用胰島素治療的I型或II型糖尿病。
24.前述權利要求任一項的方法，其中對象由於存在心血管風險因素例如高血壓、血脂異常、葡萄糖代謝、腎功能障礙或由心肌梗塞、卒中或充血性心力衰竭引起的心血管靶器官，而處於增加的心血管疾病風險下。
25.糖皮質激素組合物，其用於降低使用糖皮質激素療法時通常觀察到的副作用，其中該組合物每日一次給藥。
26.權利要求25的組合物，其中組合物是立即釋放和延長釋放組合物。
27.權利要求25-26的組合物，其中一種或多種糖皮質激素以單一單位劑型的形式給藥，所述單一單位劑型包含含有一部分糖皮質激素的核心，並且該核心被剩餘部分的糖皮質激素包衣。
28.權利要求25-27的組合物，其中使用糖皮質激素療法時通常觀察到的副作用是當糖皮質激素組合物的給藥每天進行三次時所觀察到的那些副作用。
29.權利要求25-28的組合物，其中組合物每日一次在早晨給藥。
30.權利要求25- 任一項的組合物，其中組合物包含一種或多種糖皮質激素，並且其中糖皮質激素的總量的約15% w/w至約35% w/w在給藥後立即釋放，且剩餘部分的糖皮質激素在至少約8小時例如至少約12小時的時段期間調節釋放。
31.權利要求25-30任一項的組合物，其中糖皮質激素的每日總劑量，用氫化可的松當量表示，為約lmg/70kg體重至約10mg/70kg體重，例如約30mg/70kg體重，例如約5mg/70kg 體重或例如2. 5-10mg/70kg體重。
32.權利要求25-31任一項的組合物，其中組合物還包含一種或多種藥用賦形劑。
33.權利要求32的組合物，其中藥用賦形劑是例如填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑等或其任何混合物。
34.權利要求25-33任一項的組合物，其中組合物採取例如片劑的形式。
35.權利要求25-34任一項的組合物，其中給藥通過經口途徑進行。
36.權利要求25-35任一項的組合物，其中在給藥一種或多種糖皮質激素後，該給藥導致皮質留醇的晝夜血漿濃度-時間分布圖模擬健康對象的所述分布圖。
37.權利要求25-36任一項的組合物，其中副作用的降低如權利要求2-21任一項中所定義，和/或被治療的對象如權利要求22- 任一項中所定義。
38.在具有足夠腎上腺能力的對象中治療或預防內源糖皮質激素分泌模式的減少或破壞的方法，所述方法包含向所述對象給藥有效量的糖皮質激素。
39.權利要求38的方法，其中內源糖皮質激素分泌模式的減少或破壞與所述對象的晝夜血漿皮質留醇濃度-時間分布圖紊亂相關。
40.權利要求38或39的方法，其中晝夜血漿皮質留醇濃度-時間分布圖紊亂源自於甲狀腺機能減退、抑鬱、睡眠剝奪、失眠、睡眠紊亂、腎上腺疲勞症候群、慢性疲勞症候群、月巴胖、三發性腎上腺功能不全、晝夜節律睡眠障礙、換班工作、時區改變、肥胖、惡病質或長期應激。
41.權利要求38-40任一項的方法，其中所述糖皮質激素的每日劑量，以氫化可的松當量表示，為約lmg/70kg體重至約10mg/70kg體重，例如約30mg/70kg體重，例如約5mg/70kg 體重或例如2. 5-10mg/70kg體重。
42.權利要求38-41任一項的方法，其中在給藥一種或多種糖皮質激素後，皮質留醇的晝夜血漿濃度模擬健康對象的所述濃度。
43.權利要求38-42任一項的方法，其中給藥每天進行一次。
44.權利要求38-43任一項的方法，其中給藥如權利要求6-8任一項中所定義。
45.糖皮質激素組合物，其用於在具有足夠腎上腺能力的對象中治療或預防內源糖皮質激素分泌模式的減少或破壞，並且其中組合物在M小時周期期間給藥一次。
46.用於權利要求45的應用的糖皮質激素組合物，其中細節如權利要求38-44任一項中所定義。
全文摘要
本發明涉及改進的糖皮質激素療法以及由內源糖皮質激素分泌模式減少或破壞引起的多種障礙的治療或預防。本發明是基於下述發現，即在遭受糖皮質激素分泌模式減少或破壞的對象中產生模擬健康對象的皮質甾醇晝夜節律的特定血清皮質甾醇時間分布圖，在降低副作用方面提供了益處。
文檔編號A61K31/573GK102448464SQ201080016169
公開日2012年5月9日 申請日期2010年4月7日 優先權日2009年4月7日
發明者于爾根·約翰松, 古德門迪爾·約翰松, 託馬斯·黑德內, 斯坦科·斯克蒂克, 漢斯·萊內爾納斯 申請人:杜奧科特藥物公司