反萃方法

2023-06-16 18:16:21

專利名稱：：反萃方法反萃方法本發明涉及用於反萃氧化鋁的方法，如作為反萃方法從氧化鋁中去除氟化物，例如氧化鋁已用於從放射性合成反應混合物中萃取放射性氟化物如["F]氟化物的場合。本發明進一步提供用於實施所述方法的設備。氧化鋁(氧化鋁)用於通過吸收作用從水中去除氟化物，例如在汙水處理中和飲用水處理中。氧化鋁同樣用於A人放射性合成反應混合物中去除未反應的["F]氟化物，如在2-[18F]氟代-2-脫氧-D-葡萄糖(["F]FDG)合成反應後。放射性示蹤劑，如[，]FDG,經常利用基於反應劑KryptofixTM2.2.2的帶有，—的親核放射氟化化學物質在自動放射合成設備中進行製備。一些這樣的可以商業得到的設備的例子包括TracerlabMX(CoincidenceTechnologiesSA)和TracerlabFX(NuclearInterfaceGmbH)。這種設備一般包括經常是一次性的匣子(在其中進行放射性化學反應)，該匣子安裝於用以實施放射性合成的設備。該匣子一般包括流體通道、反應容器和用於接受反應劑瓶的進口以及任何用於放射合成後清潔步驟中的固體相萃取筒(cartridges)。當放射合成在自動設備上進行時，決定設備的效率的一個重要因素是能讓該設備以多快的速度用於下次運行，該速度取決於匣子中存在多少殘餘放射性，因為這決定了操作員能多快用新盒子或新反應劑重新對設備進行加料，以進行後續合成過程。如果缺少反萃過程，視所用的放射性同位素的半衰期不同，在該匣子被置換以前，該匣子可能需要被擱置數小時或甚至數天以讓放射性衰減。隨著回旋加速器的功率的增加，放射性合成過程呈現出在較高的放射性水平上進行的趨勢，這進而意味著在合成過程後，匠子中仍將有較高的殘餘放射性水平。在一些自動放射合成設備中，很大比例的殘留放射性被吸收到容納在該匣子的容器形成部位的氧化鋁上。這意味著需要更快反萃氧化鋁的方法以減少該設備在運行之間的閒置時間。根據本發明的一個方面，提供了用於反萃氧化鋁的方法，該方法包括在升高溫度下用酸或石威的水溶液(如金屬氫氧化物的水溶液)來洗滌所述氧化鋁。該反萃方法特別地適合於從氧化鋁中去除氟化物。因此，本發明的另一方面提供了從氧化鋁去除氟化物、適宜的是放射性氟化物(如[，]氟化物)的方法，該方法包括在升高溫度下用酸或^4的水溶液(例如金屬氫氧化物的水溶液)洗滌所述氧化鋁。接下來，來自氧化鋁的廢液料流可以轉移到^C防護的廢液罐中，在廢液罐裡，》文射性可以衰減而不對操作員產生輻射。適用於該反萃方法的酸的水溶液包括例如氫氯酸、石克酸或硝酸的無機酸水溶液。適用於該反萃方法的4i的水溶液包括金屬氫氧化物的水溶液。金屬氫氧化物合適地是在溶液中以0.2M到10M之間的濃度存在，合適地以0.5-5M,更合適地以l-3M,例如2M存在的石鹹金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，或者鹼土金屬氫氧化物(如鎂或鈣)。金屬氫氧化物優選地為氫氧化鈉或氬氧化鉀。氧化鋁可以為中性氧化鋁或酸性氧化鋁，而且優選地為酸性氧化鋁。該氧化鋁適合以顆粒尺寸為10-500(im的粉末形態使用。可用於吸收氟化物的市售氧化鋁包括WatersS印-Pak⑧，或AlltechMaxiclean或Extract-clean。氧化鋁洗滌要在升高溫度下進行。即在4(TC和酸或鹼的水溶液(如金屬氫氧化鈉水溶液)的沸點之間的溫度進行，優選地在大約80°C，如75°C-80°C進行。這種升高溫度可以讓氧化鋁與經加熱的酸或鹼的水溶液如金屬氫氧化物水溶液接觸來獲得，也可以在氧化鋁與酸或鹼的水溶液如金屬氫氧化物水溶液接觸前和/或接觸期間，用外熱源對氧化鋁進行加熱來獲得。在本發明的一實施方案中，該酸或鹼的水溶液(如金屬氬氧化物溶液)的加熱是通過分別加入石鹹或酸的水溶液，使得發生中和;汰熱放熱產生熱量來實現的。這種實施方案具有避免需要針對氧化鋁的外熱源的優點，這在諸如自動放射合成設備之類的自動化合成儀器的設計中是重要的。當酸的水溶液一皮用來加熱石成的水溶液時，所述酸的水溶液適宜地為無機酸水溶液(如-壽酸、氬氯酸、好u酸、醋酸等)，並且合適的濃度為250mM-5M，如5Q0mM-2M。典型地，存在顯著過量的金屬氪氧化物溶液，這樣，在加入酸後，金屬氫氧化物的水平為0.2-10M，更適合為1-3M，例如2M。該洗滌步驟可以通過在容器中混合氧化鋁和酸或^成的水溶液(如金屬氫氧化物水溶液)，然後通過過濾分離氧化鋁來進行。備選地，和特別適宜的是，當在自動合成設備中使用氧化鋁時，氧化鋁可以裝在容器裡，酸或》威的水溶液(如金屬氫氧化物水溶液)流動通過該容器。該酸或石威的水溶液(如金屬氫氧化物水溶液)可以作為連續流流動通過氧化鋁，例如以0.Iml/min-100ml/min的流動速度通過，或者以間歇流流動通過氧化鋁，這樣可以保證在該筒上有足夠的停留時間來進行反萃過程。如上述，在自動放射性合成領域中，該反萃方法是特別有用的，比如從氧化鋁筒去除放射性氟化物如[，]氟化物。在反萃方法的這項應用中，留在氧化鋁上的「F]氟化物的數量儘可能的低是重要的，因此，在反萃過程後保留在氧化鋁上的[18F]氟化物的數量要比被去除的數量更為重要。如本領域技術人員所理解的，氧化鋁可以裝在任何合適的容器裡，比如塑料或金屬柱、筒或注射筒裡，在本文中所述容器和氧化鋁也被稱為"氧化鋁筒"。參照圖1來描述本發明的一個實施方案，圖1為代表性的放射性氟化作用設備的一部分的示意圖，其中可以進行下述工藝步驟。圖1顯示連接在自動合成設備上(未完全顯示)的用虛線示意性表示的匣子1。該合成設備可以包括在用於在匣子中進行合成的領域中已知的泵，傳動裝置(actuators),傳感器和控制工具。匣子1包括延長的流體通道4、與其相連的容器槽如一個或多個容器2、注射器6、反應容器8、和筒10，12。該合成設備還包括被安排用來加熱容器12和/或14的熱源16。圖2顯示的是與圖1的設備等價的設備，其中匣子1還包括被安排用來加熱容器12和/或14的熱源16。(i)放射性標識劑的製備。在本發明的一方面中，當該設備被用來進行放射氟化作用時，放射性標識劑為18r，"r可以通過對富含18o的水進行輻照，然後在離子交換盒上進行捕獲而製得。該》文射性標識劑可以通過相轉移劑如Kryptofix2.2.2、無扭J鹹如碳酸鉀、和合適的質子惰性溶劑如乙腈來洗脫"r來製備。這樣的反應劑和溶劑裝在容器2、合適的小瓶或注射器中(它們可以組成匣子1的一部分或在進行合成過程前被操作員連接在該匣子上)。反應劑和溶劑可以通過在系統內控制壓力(正壓或負壓)自動地或手動地傳送通過流體通道4,例如通過泵(未顯示)或注射器6或用惰性氣體(如氮)。(ii)放射性標識劑和放射性標識底物之間的反應。在本發明的一方面中，放射性標識底物包括離去基團，如烷基-、滷代烷基-、或芳基-磺酸鹽，該離去基團被親核試劑如"r替換。一種常用的放射性標識底物是1,3，4，6-四氧乙醯基-2-氧-三氟甲烷磺醯基-(3-D-吡喃甘露糖(一般稱為甘露糖三氟曱磺酸酯(mannosetriflate))，其在["F]FDG合成中被用作前體。這樣的反應可以在溶液相或固體相中進4亍，也可以在一個或多個作為組成匣子1的一部分的反應容器8中進行。反應條件(如溫度和反應時間)可以由自動合成設備中的電腦程式自動控制，或備選地由操作員人工控制。(iii)去保護作用。為了防止副反應，在放射性標識底物中的反應基團被化學地保護著，而反應後保留的任何保護基團都需要被去掉。這樣的去保護作用一般為水解步驟，通過向被保護的中間體中加入酸或石鹹的水溶液進行。在["F]FDG合成中，一般受保護的中間體為2-氟-1,3,4,6-四氧乙醯基-D-葡萄糖(四乙醯基氟代脫氧葡萄糖或pFDG)。去保護作用可以例如使用在US6,172,207中所描述的方法在反應容器8中或在固相上方便地進行。(iv)純化。粗反應混合物需要進行純化，以去除過量的反應劑。通常用於自動合成設備中的純化技術包括用於有機物吸收的C18筒10和用於去除過量例如放射性氟化物(如18F)的放射性核素的氧化鋁筒12,以及微過濾以保證最終放射性藥物的不孕性(sterility)。然後，經過純化的混合物通入到分配器20以用於配製和/或分配。(v)匣子的清潔。合成過程完成後，需要讓過量的放射性衰減掉，或被去除，使得可以替換該匣子以進行後續的合成過程。根據本發明方法的該實施方案包括用來自於其容器14的酸或鹼(如金屬氫氧化物)的水溶液來洗滌氧化鋁筒12。進行洗滌步驟的溫度對氟化物反萃的效率是重要的，當該匣子被安裝於該設備內時，該溫度由安置在設備內及被控制以加熱在容器14中的金屬氫氧化物的水溶液或者氧化鋁筒12的熱源16控制。洗滌步驟一旦完成，包含著廢放射性氟化物的水溶液被轉移到被防護的廢液容器18中。隨著放射性逐漸到減小到較安全的水平，操作員或者可以用新匣子替換匣子1，或者為後續的合成過程裝載替才灸反應劑。根據本發明的另一方面，提供了自動合成設備，該設備包括用於從含水反應混合物中去除氟化物離子的氧化鋁筒，其特徵在於該設備適合於允許通過在上述的升高溫度下用酸或鹼的水溶液(如金屬氫氧化物的水溶液)來洗滌所述氧化鋁來反萃所述氧化鋁。該氧化鋁筒可以被容納在被設計以與自動合成裝置一起使用的一次性或可去除的匣子中。因此，本發明另外提供了用於自動合成設備的匣子，該匣子包括用於從含水反應混合物中去除氟化物離子的氧化鋁筒，特徵在於該匣子適合於允許通過在上述的升高溫度下用酸或鹼的水溶液(如金屬氬氧化物溶液)來洗滌所述氧化鋁來反萃所述氧化鋁。本發明通過下列實施例進行說明。實施例實施例1:利用加熱從酸性氧化鋁筒中置換氟化物材料酸性氧化鋁筒WatersWAT020500#041434265A，-氟化物HammersmithLmanetLtd.，UK氬氧化鈉Aldrich484024#06614EB97%方法300mg酸性氧化鋁筒用10ml的水進行平衡後，然後注入大約14MBq的"F-氟化物。該筒用1ml水進行洗滌然後以1ml的等分量方式注入3ml2M的氫氧化鈉溶液，收集各級分並在離子室裡進行測量放射活性。3ml後測量該筒的剩餘的放射活性。重複該過程，如上所述，在第二個酸性氧化鋁筒上捕獲大約14MBq的放射活性。2M的氫氧化鈉在注入到筒前先預熱超過5(TC,並按3xlml注入到該筒，收集各級分並測量放射活性，如上所述。測量此時在氧化鋁筒上殘留的放射活性。重複該過程，在第三個酸性氧化鋁筒上捕獲大約9MBq的放射活性，如上所述。將2M的氫氧化鈉注入到用熱空氣槍進行加熱(噴嘴溫度大約IO(TC)的筒，並以3xlml注入到該筒，收集各級分並測量放射活性，如上所述，和測量氧化鋁筒上殘留的放射活性。結果顯示在圖3中。可以清楚地看到，在注入到筒前預加熱氫氧化鈉可以導致殘留在筒上的放射活性有顯著的降低。通過直接加熱該筒來進一步進^f亍改善，這是因為在注入3ml2M的氫氧化鈉溶液後，殘留的》文射性水平是對比試驗的大約五分之一。實施例2:酸鹼反應放熱性在氧化鋁筒反萃中的作用材料酸性氧化鋁筒WatersWAT020500謝1434265A，-氟化物HammersmithLmanetUd.，UK石粦酸Aldrich85%;43，808-1#U01380氪氧化鈉Aldrich484024#06614EB97%方法將磷酸(O.405ml)加入到氳氧化鈉(2.5M,6ml)中，然後讓該溶液冷卻到室溫。300mg酸性氧化鋁筒用10ml水進行平衡，然後加入8.7MBq18F-氟化物。該筒用1ml水洗滌，然後氫氧化鈉/磷酸溶液按lml等份量注入，每次測量洗提物。還測量在筒上剩餘的放射活性。重複該過程，在第二個酸性氧化鋁筒上捕獲6.IMBq的放射活性。然而，這次氫氧化鈉/磷酸溶液在混合後，在溶液冷卻前立即注入到酸性氧化鋁筒中。在每次試驗中被去除的％氟化物的比較顯示在圖4中。這兩次試驗有明顯的區別，在3ml後，對於放熱反應只存在14%的放射活性，比較於存在針對對比試驗的29%的放射活性。結論實施例1和2的結果分別顯示在圖3和圖4。預熱氫氧化鈉溶液或加熱筒對在鹼性條件下從酸性氧化鋁筒中反萃"F-氟化物的比率具有顯著的有利效果。此外，在相同過程中，磷酸和氫氧化鈉之間的反應的釋放熱也能導致顯著改善。實施例3:用1M氬氯酸從酸性氧化鋁筒置換氟化物材料酸性氧化鋁筒WatersWAT020500並041434265A"F-氟化物HammersmithLmanetUd.，UK1M氫氯酸:BDHConvol180365D#90367620方法用10ml的水對300mg酸性氧化鋁筒進4亍平4軒，然後注入16.4MBq的18-氟化物。該筒用lml的水進^f亍洗滌，然後以lml等^f分量注入lml1M的氫氯酸，收集各級分並在離子室裡測量放射活性。3ml後測量該筒的剩餘的力t射活性。該筒用熱空氣吹風4幾加熱一分鐘達到70°C，(SteinelHG3Q00SLE熱空氣槍在底座4，位置l)然後，進一步向該筒lml的1M氫氯酸。再收集該級分並測量其放射性和筒的總放射活性。級tableseeoriginaldocumentpage101M氫氯酸從酸性氧化鋁筒中置換氟化物，但是在3ml後只有大約21%被置換掉。加熱該筒非常顯著地增加了氟化物從酸性氧化鋁筒的解吸速度，在僅lml1M氫氯酸後，就有另外29.2%被去除。權利要求1.一種反萃氧化鋁的方法，該方法包括在升高溫度下用酸或鹼的水溶液洗滌所述氧化鋁。2.根據權利要求1的反萃氧化鋁的方法，該方法包括在升高溫度下用金屬氫氧化物水溶液洗滌所述氧化鋁。3.從氧化鋁去除氟化物的方法，該方法包括在升高溫度下用酸或磁<的水溶液洗滌所述氧化鋁。4.根據權利要求3從氧化鋁去除氟化物的方法，該方法包括用金屬氫氧化物的水溶液在升高溫度下洗滌所述氧化鋁。5.根據權利要求3或4的方法，其中所述氟化物是放射性氟化物，例如["F]氟化物。6.根據權利要求2、4或5的方法，其中所述金屬氫氧化物是氫氧化鈉或氳氧化鉀。7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中洗滌在40。C和酸或鹼的水溶液的沸點之間的溫度下進行，優選地在大約8(TC進行。8.根據權利要求1-7中任一項的方法，其中酸或鹼的水溶液通過分別加入;鹹或酸的水溶液進行加熱。9.一種自動合成設備，包括用於從含水反應混合物中去除氟化物離子的氧化鋁筒，特徵在於該設備適合於允許使用根據權利要求1-8任一項的方法對所述的氧化鋁進行反萃。10.根據權利要求9的設備，該設備適用於合成放射性氟化的放射性示蹤劑，例如從[，]氟化物合成["F]FDG。11.根據權利要求9或10的設備，該設備包括用於去除過量氟化物的氧化鋁筒12,和通過流體通道4連^l妄到氧化鋁筒的酸或石成的水溶液例如金屬氳氧化物水溶液的容器14，該設備的特徵在於該設備進一步包括經定位和受控制的加熱源，以加熱酸或石鹹的水溶液例如金屬氬氧化物水溶液的容器14,或氧化鋁筒12。12.—種用於自動合成設備的匣子，包括用於從含水反應混合物中去除氟化物離子的氧化鋁筒，特徵在於該匣子適合於允許使用根據權利要求1-8中任一項的方法反萃氧化鋁。13.根據權利要求12的匣子，該匣子適合於合成放射性氟化的放射性示蹤劑，例如來自[18F]氟化物的[18F]FDG。全文摘要本發明描述了用於反萃氧化鋁的方法，該方法特別適合從氧化鋁去除氟化物，包括用酸或鹼的水溶液在升高溫度下洗滌所述的氧化鋁。該方法可以用於在放射性氟化反應後從氧化鋁去除未反應的放射性氟化物如[18F]氟化物。還要求保護用於實施該方法的自動合成設備和其匣子。文檔編號B01J20/34GK101146611SQ200680009518公開日2008年3月19日申請日期2006年3月21日優先權日2005年3月24日發明者J·格裡格,N·J·奧斯博恩申請人:通用電氣健康護理有限公司