一種治療糖尿病的藥物維格列汀水合物及其製備方法與流程

2023-06-17 00:12:26

本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及一種治療糖尿病的藥物維格列汀水合物及其製備方法。
背景技術：
：維格列汀(vildagliptin)是繼西他列汀(sitagliptin)後的又一個口服給藥的具有選擇性、競爭性、可逆的二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制劑，維格列汀是由瑞士諾華公司原研藥品，於2007年9月獲歐盟批准上市，商品名：galvus，上市劑型為片劑，規格為50mg。2011年8月，瑞士諾華有限公司生產的維格列汀片(商品名：佳維樂)獲得維格列汀片進口註冊批件，被國家食品藥品監督管理總局批准在中國上市，2012年2月維格列汀進口片劑在我國上市，為我國2型糖尿病的治療提供了新選擇，其應用前景呈現很大潛力。維格列汀的化學名：(2s)-1-[2-[(3-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]乙醯基]-2-吡咯烷甲腈；分子式：c17h25n3o2，分子量:303.4；性狀：白色至類白色結晶性粉末；熔點：148.0-150.0℃；其結構式如下：糖尿病是一種慢性代謝性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遺傳因素和環境因素共同作用的複雜疾病。二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制劑是一類新型的抗糖尿病藥物，通過誘導促進胰島素的生物合成和分泌、抑制β細胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、減少食物攝取等多種機制發揮降血糖作用，且在控制血糖的同時能逆轉糖尿病患者胰島功能不斷惡化的狀況，顯示了良好的應用前景。維格列汀是二肽基肽酶抑制劑的一個代表藥物，在臨床研究中無論單獨用藥還是聯合二甲雙胍和胰島素用藥，均顯示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。由於維格列汀在水中易分解形成醯胺雜質(即式i，簡稱雜質a)，加速(40℃，75％相對溼度)和標準(25℃，60％相對溼度)條件情況下，維格列汀的主要代謝物是維格列汀醯胺(1-[2-(3-羥基-金剛烷-1-基-氨基)-乙醯基]-吡咯烷-(2s)-甲醯胺)，其通過將腈基團水解為醯胺而形成。水解在較高溼度和高溫度下快速發生。因此本領域存在維格列汀精製過程中必須嚴格控制溫溼度及水分。同時維格列汀對溼熱極不穩定，易降解，產生降解雜質。在維格列汀的質量標準中，主要有兩個降解雜質，分別為：2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-4-酮(即式ii，簡稱雜質b)，2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(即式iii，簡稱雜質c)。由於維格列汀的理化性質決定了其製劑的生產過程需採用幹法制粒或乾粉直壓，然而經長期儲存後依然降解嚴重，造成藥品質量下降，給製劑的製備及儲存帶來了極大的困難。藥品質量直接關係到人民用藥安全問題，藥品從生產到流通過程中需要貯存和運輸才能治病救人，因此，貯存和運輸過程中藥品的質量顯得尤為重要，穩定性是決定藥品質量好壞的關鍵，在藥品貯存和運輸過程中，穩定性不好，雜質變化大直接影響人民用藥安全。因此，有效地降低雜質含量，提高藥品穩定性，對人民用藥安全至關重要，是國民的大事。一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和製劑的處理和/或生產，並且會影響製劑的穩定性、溶解度和生物利用度。當化合物存在多晶型時，由於特定多晶型物具有特異性的熱力學性質和穩定性，因此在製備的過程中，了解在各個劑型中應用的化合物的晶型是重要的，以保證生產過程應用相同形態的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。專利cn105777602a公開了一種新晶型的維格列汀，具有純度高，最大雜質小於0.5‰；穩定性好等優點；其製備方法：維格列汀加入5-8倍丙酮-乙腈-氨水＝3：1-2：0.5-1的混合液中，加熱至60℃-70℃，保溫30分鐘，趁熱過濾；濾液30℃-35℃，保溫1-2小時；再自然冷卻至室溫，保溫2-3小時，過濾析出的結晶，經室溫自然乾燥，得到高純度上述維格列汀晶體。其晶型的x射線粉末衍射特徵吸收峰(2θ)和d值如下：譜線號2θ(度)晶面間距(d)i/i016.68016.503421210.1809.14283310.9506.53053413.2106.518442516.0105.557013618.9205.187140719.7205.094710820.4305.029810923.6204.9530151024.3604.5514601125.6204.5072101227.2004.7571111329.4104.7452151430.3804.548010專利cn101106977a公開了一種維格列汀的a型晶型，其x-射線粉末衍射圖譜在12.0°、13.5°、16.13°、16.6°、17.1°、17.2°、20.1°、22.5°、27.4°、28.1°±0.3處顯示有特徵衍射峰。其製備工藝為：加熱維格列汀在有機溶劑中的溶液，其中的溶劑選自2-丁酮、2-丙醇/乙酸乙酯、2-丙醇、丙酮；將溶液冷卻至約-20℃至20℃，優選至約-10℃至10℃以誘導結晶或向溶液中加入反溶劑誘導結晶，回收的維格列汀晶體。維格列汀在結晶時，如果採用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，維格列汀多晶型的變化會改變其性質，質量和藥效。因此，製備維格列汀的穩定結晶，對於進一步研究該化合物的物理化學性質，研究其藥物組合及臨床應用，具有十分重要的意義。由於維格列汀特殊的理化性質給水合物的製備帶來了極大的困難。本發明對現有文獻技術進行了大量的試驗發現，現有技術中製得的維格列汀均為無水化合物，其存在吸溼性較強，穩定性差等問題，長期放置其水解及降解雜質顯著提高，嚴重影響的人民用藥安全問題。本發明經過大量的試驗研究，採用新的結晶方法，得到了一種新的維格列汀水合物，其含有2倍的水，本發明提供的維格列汀水合物水解及降解雜質顯著降低，穩定性好，吸溼性明顯改善。本發明還公開了維格列汀水合物的製備方法，該製備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規模生產。本發明的維格列汀水合物製成的組合物片劑溶出度及穩定性顯著提高，非常適合臨床應用。技術實現要素：本發明的發明目的在於提出了一種穩定性好的維格列汀水合物及其製備方法。為了實現本發明的目的，採用的技術方案為：本發明提供一種治療糖尿病的藥物維格列汀水合物，該水合物為維格列汀二水合物，其分子式為：c17h25n3o2·2h2o，結構式如下(式iv)，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在5.89°、7.21°、10.58°、11.23°、12.07°、16.03°、17.11°、17.21°、19.10°、22.95°、27.14°、29.55°、32.06°和33.98°處顯示有特徵衍射峰。本發明提供的維格列汀水合物使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發明還提供了一種維格列汀水合物的製備方法，具體步驟為：(1)取維格列汀粗品，加入乙腈/乙酸/水的混合溶液，攪拌溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃，緩慢滴加正丁醚，繼續降溫析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶，抽濾，水洗，乾燥，得白色結晶性粉末。優選地，步驟(1)所述的乙腈/乙酸/水混合溶液中，乙腈、乙酸與水的體積比為乙腈:乙酸:水＝45:30:0.8～1.2；步驟(1)所述維格列汀粗品與混合溶液的質量體積比為1g:12ml～16ml；步驟(1)所述的攪拌速度為30-50轉/分鐘，攪拌溶解1-2分鐘。優選地，步驟(1)所述的乙腈/乙酸/水混合溶液中，乙腈、乙酸與水的體積比為乙腈:乙酸:水＝45:30:1；步驟(1)所述維格列汀粗品與混合溶液的質量體積比為1g:14ml，攪拌溶解2分鐘。優選地，步驟(2)所述正丁醚與步驟(1)混合溶液的體積比0.7～1:1；步驟(2)所述緩慢滴加為滴加用時2h～3h，降溫幅度為每10分鐘2℃～3℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-10℃～-5℃析晶。優選地，步驟(2)所述正丁醚與步驟(1)混合溶液的體積比0.9:1；步驟(2)所述緩慢滴加為滴加用時2h，降溫幅度為每10分鐘2℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-7℃析晶。優選地，步驟(3)所述養晶時間為2h～5h；步驟(3)所述乾燥溫度為35℃～45℃。優選地，步驟(3)所述養晶時間為3.5h；步驟(3)所述乾燥溫度為40℃。本發明中，所述的維格列汀粗品可以為待進一步純化的維格列汀固體混合物維格列汀粗品也可以為市售原料或通過現有技術方法製備得到，所得的晶型結果均在誤差範圍內，均為本發明新晶型。本發明還提供了一種含有本發明維格列汀水合物的藥物組合物，該藥物組合物為含有維格列汀水合物的片劑。晶體的形成機理很複雜，一個新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時不同的溶劑、在不同的結晶條件下會產生相同的晶體結構。某些特定晶型也並非一定會獲得更加有利的理化性質。藥物的穩定性、吸溼性、溶解性、生物活性、毒性等性質會因晶型的不同而產生巨大的差異。由於維格列汀特殊的理化性質給水合物的製備帶來了極大的困難，本領域存在精製過程必須嚴格在無水環境操作的技術偏見。本發明對現有文獻技術進行了大量的試驗發現，現有技術中製得的維格列汀均為無水化合物，其存在吸溼性較強，穩定性差等問題，長期放置其水解及降解雜質顯著提高，嚴重影響的人民用藥安全問題。本發明經過大量的試驗篩選，通過選擇不同的溶劑溶解及不同的溶劑析晶，得到了本發明的製備方法，通過對攪拌速度、溶解時間、溶劑用量、溫度及養晶時間的控制，有效地避免了維格列汀的水解及降解反應，意外的得到了一種維格列汀二水合物，一種新的晶型化合物。經試驗發現本發明提供的維格列汀水合物水解及降解雜質顯著降低，穩定性好，吸溼性明顯改善。本發明還公開了維格列汀水合物的製備方法，該製備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規模生產。本發明的維格列汀水合物製成的組合物片劑溶出度及穩定性顯著提高，非常適合臨床應用。研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對於特定的晶型往往是特徵性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型並非是特徵性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本發明所提供的維格列汀結晶其x-射線粉末衍射圖譜與現有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現有技術不同的新晶型。下面通過對本發明提供的維格列汀晶型化合物進行研究來解釋和說明本發明技術方案：1、晶型檢測取本發明製備得到的維格列汀結晶，使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在5.89°、7.21°、10.58°、11.23°、12.07°、16.03°、17.11°、17.21°、19.10°、22.95°、27.14°、29.55°、32.06°和33.98°處顯示有特徵峰。2、差熱分析及熱重分析對本發明製備的維格列汀晶體進行差熱和熱重分析，結果如附圖2所示；結果表明，本品在100℃左右快速失去約2個水分子的重量，並在95℃之前無明顯重量變化，證實其失去的水分子為結晶水分子，而非游離水分子；本品在約173℃處有吸熱峰；本品經熔點測定：172.0℃-174.0℃，現有技術的原料的熔點：148.0-150.0℃，從側面證明了其為一種不同的晶型。3、水分分析採用卡式水分測定儀測定，本發明的維格列汀二水合物的含水量為10.6％，與理論值10.7％基本相符。4、純度檢測經hplc純度檢測，本發明製備得到的維格列汀結晶的純度可達到99.98～99.99％。與現有技術相比，本發明具有如下優點：(1)本發明所提供的維格列汀水合物是一種不同於現有技術的新晶型，且為二水合物；本發明所提供的維格列汀水合物的製備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規模生產。(2)本發明提供的維格列汀水合物水解及降解雜質顯著降低，穩定性好，吸溼性明顯改善。本發明的維格列汀水合物製成的組合物片劑溶出度及穩定性顯著提高，非常適合臨床應用。附圖說明下面結合附圖對本發明作進一步的說明：圖1為本發明實施例1製備的維格列汀水合物的x-射線粉末衍射圖譜。圖2為本發明實施例1製備的維格列汀水合物的tg-dsc圖譜。具體實施例以下用實施例對本發明的技術方案進行詳細說明，將有助於對本發明的技術方案的優點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發明的保護範圍，本發明的保護範圍由權利要求來決定。實施例1：維格列汀水合物的製備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:0.8)的混合溶液1200ml，攪拌(攪拌速度為50轉/分鐘)溶解2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，緩慢滴加正丁醚840ml(用時2h)，繼續降溫至-5℃析晶(降溫幅度為每10分鐘3℃)；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶5h，抽濾，水洗，45℃乾燥，得白色結晶性粉末94.33g，收率94.33％。所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖見圖1。實施例2：維格列汀水合物的製備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:0.8)的混合溶液1300ml，攪拌(攪拌速度為40轉/分鐘)溶解2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，緩慢滴加正丁醚1040ml(用時3h)，繼續降溫至-7℃析晶(降溫幅度為每10分鐘2℃)；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶3h，抽濾，水洗，35℃乾燥，得白色結晶性粉末94.09g，收率94.09％。所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例3：維格列汀水合物的製備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:1)的混合溶液1600ml，攪拌(攪拌速度為40轉/分鐘)溶解1.5min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘3℃)，緩慢滴加正丁醚1440ml(用時2h)，繼續降溫至-10℃析晶(降溫幅度為每10分鐘2℃)；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶4h，抽濾，水洗，40℃乾燥，得白色結晶性粉末94.70g，收率94.70％。所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例4：維格列汀水合物的製備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:1)的混合溶液1400ml，攪拌(攪拌速度為50轉/分鐘)溶解1min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘3℃)，緩慢滴加正丁醚1400ml(用時3h)，繼續降溫至-10℃析晶(降溫幅度為每10分鐘2℃)；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶2h，抽濾，水洗，40℃乾燥，得白色結晶性粉末93.98g，收率93.98％。所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例5：維格列汀水合物的製備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:1.2)的混合溶液1300ml，攪拌(攪拌速度為30轉/分鐘)溶解1min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘3℃)，緩慢滴加正丁醚1300ml(用時2h)，繼續降溫至-5℃析晶(降溫幅度為每10分鐘3℃)；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶2h，抽濾，水洗，45℃乾燥，得白色結晶性粉末93.71g，收率93.71％。所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例6：維格列汀水合物的製備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:1.2)的混合溶液1200ml，攪拌(攪拌速度為30轉/分鐘)溶解1min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，緩慢滴加正丁醚840ml(用時3h)，繼續降溫至-7℃析晶(降溫幅度為每10分鐘3℃)；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶5h，抽濾，水洗，35℃乾燥，得白色結晶性粉末93.82g，收率93.82％。所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。下面通過實驗例進一步說明本發明：引溼性試驗方法：參照藥典附錄——藥物引溼性試驗指導原則試驗方法及標準判斷。有關物質檢測方法：參照文獻(沈瑤琳,馮愛娟,郭嘯,等.hplc法測定維格列汀原料藥中的有關物質.藥物分析雜誌.2016，36(7))方法進行檢測。對比1：參照專利cn105777602a製備得到的維格列汀晶體，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比2：參照專利cn105193752a製備得到的維格列汀晶型，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比3：參照專利cn105330580a製備得到的維格列汀水合物，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比3：參照專利cn104326961a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比4：參照專利cn105712920a製備得到的維格列汀水合物，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比5：參照專利cn104744334a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比6：參照專利cn104945299a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比7：參照專利cn105085360a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比8：參照專利cn106117104a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比9：參照專利cn103992257a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比10：參照專利cn105884669a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比11：參照專利cn105367470a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比12：參照專利cn102617434a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比13：參照專利cn103435521a製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比14：參照專利us6166063製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比15：參照專利wo0034241a1製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比16：參照專利wo2010022690a2製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比17：參照專利wo2012004210製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比18：參照專利wo2011101861a1製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比19：參照專利wo2006100181製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比20：參照專利us20080167479製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比21：參照專利wo2014020462製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比22：參照專利wo2011012322a2製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比23：參照專利wo2004092127製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比24：參照專利wo2013179300a2製備得到的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比25：參照文獻(陳仁傑,朱雄,賈本立,等.維格列汀的合成工藝改進.合成化學.2015,23(7))製備的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比26：參照文獻(楊金路,王秋豔,張勇.維格列汀的合成路線改進.實驗研究.2015，24(11))製備的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。對比27：參照文獻(宋偉國,付永強,張曉攀,等.維格列汀的合成.中國醫藥工業雜誌.2012,43(12))製備的維格列汀，重複製備多批，選擇最優的，經檢測為無水化合物。實施例1：溶劑篩選試驗採用本發明的製備方法操作，具體如下：(1)取維格列汀粗品100g，加入溶劑a/水(體積比為45:30:0.8～1.2或75:0.8-1.2)的混合溶液1200ml-1600ml，攪拌(30-50轉/分鐘)溶解1-2分鐘，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘2℃～3℃)，緩慢滴加溶劑b(溶劑b與步驟(1)混合溶液的體積比0.7～1:1)，用時2h～3h，繼續降溫(降溫幅度為每10分鐘2℃～3℃)至-10℃～-5℃析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶2h～5h，抽濾，水洗，35℃～45℃乾燥，得白色結晶性粉末。表1溶劑篩選實驗結果實驗例2：試驗條件篩選實驗(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水的混合溶液，攪拌溶解1-2分鐘，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃，緩慢滴加正丁醚，繼續降溫析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養晶，抽濾，水洗，乾燥，得白色結晶性粉末。表2-1試驗條件篩選結果表2-2試驗條件篩選結果實驗例3：影響因素實驗——高溫高溼環境參照中國藥典2015版原料藥物與製劑穩定性試驗指導原則，在高溫40℃土2℃、相對溼度90％土5％條件下進行試驗，10天後取樣，製備多批，檢測取平均值。檢測結果見表3-1，表3-2。表3-1：高溼實驗0天檢測結果表3-2：高溼實驗10天後檢測結果本發明驚喜地發現採用本發明製備方法製得的水合物水解及降解雜質顯著降低，穩定性好，含水穩定，吸溼性明顯改善。實驗例4：溶出度測定參照專利cn105193752a實施例5處方及工藝製備片劑，所不同的是選擇不同的晶型化合物；溶出度測定方法也參照專利cn105193752a檢測方法檢測，重複製備多批檢測取平均值，檢測結果見表4：表4溶出度檢測結果樣品溶出(％)樣品溶出(％)樣品溶出(％)樣品溶出(％)實施例199.8對比187.5對比1087.3對比1987.0實施例299.9對比294.6對比1184.9對比2085.1實施例399.8對比388.4對比1293.4對比2189.2實施例499.8對比487.1對比1390.2對比2290.0實施例599.9對比591.3對比1491.5對比2394.1實施例699.9對比680.5對比1591.3對比2493.0對比785.4對比1689.3對比2591.2對比890.1對比1791.2對比2695.6對比989.0對比1890.1對比2794.2由上述實驗可以看出，採用本發明水合物製得的片劑溶出度顯著提高，大大提高了藥物的生物利用度。當前第1頁12