視網膜光治療的系統及方法

2023-06-16 09:41:26

視網膜光治療的系統及方法
【專利摘要】治療視網膜疾病的系統及方法包含使複數個輻射束，即雷射束，通過光學透鏡或遮罩以光學性塑形該束。經塑形的束施用到至少一部份的視網膜。由於該束的經選擇的參數－脈波長、功率及工作周期－該束實質上可施用到整個視網膜，包含中央窩，而不損害視網膜或中央窩組織，同時還得到視網膜光治療或光刺激的益處。
【專利說明】視網膜光治療的系統及方法 技術背景
[0001] 本發明通常是關於生物組織的光治療或光刺激，諸如雷射視網膜光凝療法。更特 別地，本發明是關於使用無害的、閾限下的視網膜的光治療或光刺激來治療視網膜疾病及 失調症的系統及方法。
[0002] 糖尿病性視網膜病變的併發症仍為六十歲以下者視覺喪失的首要原因。在此病患 群中，糖尿病性黃斑部水腫是法定盲的最普遍原因。世界上，糖尿病（糖尿病性視網膜病變 及從而的糖尿病性黃斑部水腫的原因）的發生率及盛行率持續增加，不僅在已開發國家， 在開發中國家也成為流行病。在第I型（胰島素依賴型）糖尿病病患發病的三至五年內 可能開始出現糖尿病性視網膜病變。糖尿病性視網膜病變的盛行率隨病程增加。十年內， 14% -25%的病患將帶有糖尿病性黃斑部水腫。二十年內，幾乎100%的病患帶有某程度的 糖尿病性視網膜病變。未經治療，帶有臨床上顯著糖尿病性黃斑部水腫的病患具有32%三 年潛在中度視力喪失殘疾的風險。
[0003] 直到熱視網膜光凝法出現，通常沒有用於糖尿病性視網膜病變的有效治療。因為 觀察到，帶有其他病因而有先前存在的視網膜傷疤，其糖尿病性視網膜病變的併發症，在 眼中往往較不嚴重，所以促進使用光凝法來產生光熱視網膜燒痕為治療策略。早期糖尿病 性視網膜病變治療研宄（EarlyTreatmentofDiabeticRetinopathyStudy)顯示氬氣雷 射黃斑部光凝法在治療糖尿病性黃斑部水腫的功效。創造出在視網膜病理區域內的全厚度 視網膜雷射燒痕，於治療時可見白色或灰色的視網膜病灶（"閾限上"的視網膜光凝法）。 同時，此等病灶發展成脈絡膜視網膜傷痕及進行性萎縮的集中區域。
[0004] 經由可見終點（endpoint)的光凝法，雷射光吸收加熱於雷射位置的色素組織。 熱傳導自視網膜色素上皮脈絡膜散布此溫度增加至上層非色素及鄰近的未曝光的組織。 當雷射瞄準器上覆的受損神經視網膜喪失其透明性並分散背對著觀察者白色檢眼鏡光 (ophthalmoscopiclight)時，雷射病灶立即成為可見的。
[0005] 視網膜病灶有不同的曝光閾限，為出血的、檢眼鏡性明顯的、或血管造影可驗證 的。"閾限"病灶在治療時間是少量檢眼鏡性可見的，"閾限下"的病灶在治療時間是不可 見的，而〃閾限上〃的雷射療法是進行至輕易可見的終點的視網膜光凝法。傳統的視網膜 光凝治療需要可見的終點，而產生〃閾限〃病灶或〃閾限上〃病灶，進而成為輕易可見及追 蹤。事實上，鹹信實際的組織損害及傷痕是必須的，以便創造程序的益處。灰至白的視網膜 燒痕說明已知閾限及閾限上的光凝法中固有的熱視網膜破壞。光凝法被發現是產生視網膜 傷痕的有效手段，且其成為用於糖尿病性黃斑部水腫的針對黃斑部光凝的技術標準幾乎已 50年。
[0006] 現請參見圖1，其顯示眼部的圖解視圖，通常標記為元件符號10。當使用光治療， 雷射光通過病患的眼角膜12、瞳孔14及水晶體16,並導入視網膜18。視網膜18是薄組織 層，其捕捉光及改變此光成用於腦部的電訊號。視網膜具有許多血管，諸如標記為元件符號 20者，以滋養視網膜。多種視網膜疾病及失調症，且特別是諸如糖尿病性視網膜病變的血管 性視網膜疾病，是使用如上述討論的傳統熱視網膜光凝法來治療。中央窩/黃斑部區，標記 為圖1中的元件符號22,是眼的一部份，用於顏色視覺及精細度視覺。中央窩是黃斑部的中 心，為用於中樞視覺所需的細胞的濃度最高處。雖然此處為諸如老年性黃斑部退化的疾病 損害嚴重的區域，此處是無法使用傳統的光凝光治療的區域，因為損害中央窩區域中的細 胞會顯著的損害病患視力。因此，目前慣用的光凝療法是避開中央窩區。
[0007] 對視網膜血管性疾病的有效雷射治療而言，醫原性的視網膜損害是有必要的，其 普遍被接受將近五十年，且仍為盛行的觀點。雖比不治療提供明確的優勢，然目前產生可見 的灰至白視網膜燒痕及傷痕的視網膜光凝治療具有劣勢及缺點。已知的光凝法往往是疼痛 的。可能需要其本身具有風險的局部麻醉。或者，治療可劃分成延長時間的數個階段，以最 小化治療的疼痛及操作後發炎。已知的光凝法普遍跟隨有視覺敏銳度的短暫降低。
[0008] 事實上，熱組織損傷可能為許多潛在的已知光凝法的併發症的唯一來源，該並發 症可能導致近期及後期的視力喪失。該等併發症包含不經意的中央窩燒痕、前視網膜及視 網膜下纖維化、脈絡膜血管新生及進行性雷射傷痕擴增。組織破壞所導致的發炎可能造成 或惡化黃斑部水腫，包含帶有視網膜剝離及玻璃體出血的纖維小管增生的急遽縮減，以及 造成葡萄膜炎、嚴重的脈絡膜剝離、隅角閉鎖或低滲壓。此等併發症中的某些併發症為罕 見，然而其他，包含治療疼痛、進行性傷痕擴增、視野喪失、短暫視覺喪失及降低夜視力，則 非常普遍到被接受為已知的雷射視網膜光凝法的不可避免的副作用。事實上，由於已知的 光凝治療固有的視網膜損傷，其限制了密度及中央窩的接近程度，中央窩是大部分視覺障 礙的糖尿病性黃斑部水腫的發生處。
[0009] 縱使有風險及缺點，典型地使用可見雷射光的視網膜光凝治療是針對增生性糖尿 病性視網膜病變以及其他視網膜病變及視網膜疾病的照料的目前標準，其他視網膜病變及 視網膜疾病包含糖尿病性黃斑部水腫及視網膜靜脈阻塞疾病，彼等亦對視網膜光凝治療反 應良好。事實上，視網膜光凝是針對許多視網膜疾病，包含糖尿病性視網膜病變的照料的目 前標準。
[0010] 另一問題為此治療需要對視網膜施用大量的雷射劑量，其可為冗長且耗時的。典 型地，該等治療要求施用到標靶組織的各個劑量，以雷射束點的形式，施用預定的時間量， 自幾百毫秒至數秒。典型地，雷射點直徑範圍自50至500微米。其等的雷射波長可為綠光、 黃光、紅光或甚至是紅外光。為了完全治療視網膜，對於必須的數百或甚至超過一千個雷射 點不是不普遍的。醫生負責保證各個雷射束點適當地被安置於遠離眼部的敏感區域（諸如 中央窩），其可能導致永久損傷。設置均勻圖案是困難的，且該圖案典型地是隨機分布多過 幾何分布。大量的局部逐項治療趨向漫長，其頻繁地導致醫生疲勞及病患不適。
[0011] 美國專利案第6, 066, 128號中Bahmanyar描述一種多點雷射應用的方法，其中 視網膜-破壞性雷射光凝的形成是藉由透過多重分開的纖維光學通道及微透鏡的陣列的 雷射放射分布所達成。雖然克服了逐項雷射點程序的劣勢，此方法也具有缺點。然而， Bahmanyar方法的限制是纖維光學的差別退化或破損或喪失，原因為分裂雷射源為多重纖 維，其可導致不均勻、低效及/或非最理想的能量施用。另一限制是於微透鏡系統中使用光 傳送纖維的光學系統所固有的對個別雷射點的尺寸及密度的局限。處理纖維束的機械性局 限也可導致聚焦及瞄準多點陣列的限制及困難。
[0012] 美國專利公開案第2010/0152716A1號中Previn描述一種不同的系統，藉由使用 大量的視網膜雷射點及班點圖案以施用破壞性的雷射放射到視網膜，於高頻率振蕩以均質 化雷射放射各處的點。然而，此方法的問題為此方法是不均勻的熱積聚，較高的組織溫度容 易發生於大量點的中心。因眼部循環而導致不均勻熱耗散的加劇，進而導致相較於中心， 大量點的邊緣有較多的有效的冷卻。是以，於高頻率振蕩的班點圖案可造成雷射點重迭或 極靠近於另一熱積聚者，並造成非所欲的組織損傷發生。Previn的班點技術達成在透過隨 機波動的班點圖案大量曝光內均分點雷射曝光。然而，該等均分由某些比其他者較強的點 曝光所引起，其中在曝光內的某些區域可能以無效的雷射曝光結束，而其他區域將接收過 量的雷射曝光。事實上，Previn具體地指出此系統可避免過量曝光或敏感區域（諸如中央 窩）曝光的風險。雖然此等經過量曝光的點可能導致視網膜損傷，Previn的發明明確有意 施用具破壞性的視網膜光凝到視網膜，除了諸如中央窩的敏感區域。
[0013] 然而，所有已知的視網膜光凝治療，包含Previn及Bahmanyar所述者，如上所 討論，以在灰到白的視網膜燒痕及病灶之形式，創造可見的終點雷射光凝。最近，發明人 發現閾限下的光凝產生相似的有益結果且無許多由已知的可見閾限及閾限上的光凝治 療所導致的缺點及併發症的治療，此閾限下的光凝中無可見的組織損傷或雷射病灶可在 治療的時候或治療後的任意時間藉由任意已知的手段偵測，該手段包含檢眼鏡檢查法 (ophthalmoscopy);標準或復古模式的紅外光、色光、無紅光或自發螢光基底攝影；靜脈內 基底螢光素或卩引噪菁綠血管造影、或頻域光學同調斷層攝影述（Spectral-domainoptical coherencetomography)。以合適的操作性參數確定閾限下的光凝治療可被施用且可理想 地施用到整個視網膜（包含諸如中央窩的敏感區域）而無可見的組織損傷或已知可見視網 膜光凝治療所導致的缺點或併發症。再者，透過對治療整個視網膜或匯合治療一部份的視 網膜的渴望，可避免費力且耗時的逐項雷射點療法。此外，不可見終點雷射治療固有的無效 率性及不準確性所導致的非最理想的組織標靶覆蓋也可避免。


【發明內容】

[0014] 本發明存在有一種藉由無害的、閾限下的光凝光治療來治療視網膜疾病及失調症 的方法及系統。雖然本發明特別有利於治療糖尿病性視網膜病變（包含糖尿病性黃斑部水 腫），將理解本發明也應用在所有其他的視網膜適應症，包含，但不限於，據報導的視網膜靜 脈阻塞疾病及原發性中心漿液性脈絡膜視網膜病變、增生性糖尿病性視網膜病變及視網膜 聚動脈瘤，彼等適應症對傳統的視網膜光凝治療反應良好；但本發明以預防性及返老還童 性而具有潛在應用於失調症，諸如遺傳疾病老年性黃斑部退化及其他。
[0015] 本發明是關於一種進行視網膜光治療或光刺激的方法。該方法包含產生複數個輻 射束，諸如微脈衝雷射光束，使該束通過光學透鏡或遮罩以光學性塑形該束，以及施用該束 到至少一部份的視網膜，可能包含至少一部份的中央窩。各個束具有預定波長、功率及工作 周期。
[0016] 此方法可包含在進行通過或施用步驟之前的將該輻射束耦合成單一輸出束的步 驟。此通過或施用步驟是使用該單一輸出束而進行。此施用步驟包含根據配置成對於該復 數個束的經選擇的束的波長達到完全的視網膜覆蓋的位移圖案（offsetpattern)來操縱 該單一輸出束的步驟。此操縱步驟也包含根據該位移圖案來操縱該單一輸出束，進而使未 經選擇的束的波長達到不完全或重迭的視網膜覆蓋的步驟。
[0017] 或者，此施用步驟可涉及依序地施用每一輻射束到至少一部份的視網膜。在此情 況下，此施用步驟涉及根據配置成對於每一輻射束的各個波長達到完全的視網膜覆蓋的位 移圖案來操縱每一輻射束的步驟。此操縱步驟也包含根據該位移圖案來操縱每一輻射束， 進而使各個波長造成相同的視網膜覆蓋且排除透過多重輻射束的視網膜同步治療的步驟。
[0018] 此通過步驟可包含個別地使每一輻射束通過對各個輻射束為分開的光學透鏡或 遮罩。每一分開的光學透鏡或遮罩是經配置，進而視需要地根據其波長來光學性塑形各個 輻射束，使各個束產生於單一預定圖案的步驟。在此情況下，此單一預定圖案對各個束為相 同。經光學性塑形的束是結合成具有單一預定圖案的多重波長的單一束。該多重波長的單 一束是根據配置成對於該單一預定圖案達到完全的視網膜覆蓋的位移圖案來操縱。
[0019] 此進行視網膜光治療或光刺激的方法也可涉及產生輻射束、使該束通過光學透鏡 或遮罩以光學性塑形該束、引導該束穿過配置成選擇性傳送或阻斷該束的光圈，以及根據 該光圈的配置來施用該束到至少一部份的視網膜，包含至少一部份的中央窩。此束具有預 定波長、功率及工作周期。
[0020] 此光學透鏡或遮罩可包含繞射光學以產生複數個來自該束的點。同樣的，此光學 透鏡或遮罩可包含複數個纖維光學線以產生該複數個點。本領域的技術人員能理解將束通 過繞射光學或其他裝置以產生點之後，該束包括複數個點。因此，當該施用步驟，即開始施 用束到視網膜時，束是以由繞射所導致的複數個點組成而非單一連續束。此描述的剩餘部 分將指涉施用束的施用步驟，其中各個束包括複數個點到使該束通過繞射光學的程度。此 施用步驟包含施用該複數個束到至少一部份的視網膜。
[0021] 光圈可包含在使用單一束或複數個束的方法中。此光圈可包括可變光圈或柵光 圈。任一者的方法可包含調整該可變光圈上的光闌，進而阻斷來自視網膜的外部周邊部份 的輻射束並傳送該輻射束到視網膜的內部中央部份。
[0022] 或者，柵光圈上的液晶顯示陣列可經配置，進而阻斷來自視網膜的一或多個選擇 性柵部份的輻射束並傳送該輻射束到任意的視網膜未阻斷部分。此柵光圈可用以選擇性地 阻斷一或多個束，進而減弱峰值功率的區域，或進而預防視網膜上的傷痕組織治療。此光圈 也可用選擇性地傳送一或多個束到視網膜上的疾病標記。
[0023] 此方法也可包含顯示平行於或迭加於來自視網膜診斷模式的結果影像的病患的 視網膜基底影像的步驟。此平行或迭加的顯示可促進於該施用步驟期間的阻斷或不阻斷區 域的判定。
[0024] 此方法也可包含於該施用步驟之前、期間及/或之後，建檔視網膜基底影像的步 驟。其也可包含記錄該施用步驟的治療參數，包含圖解注釋施用治療或排除治療的區域。
[0025] 根據本發明，用於治療視網膜疾病及失調症的系統包括產生輻射束的雷射。於一 特佳具體實施例中，此輻射束是光束，其具有紅外光波長，諸如介於750nm-1300nm之間，且 較佳是接近810nm。此光束具有介於每平方公分100-590瓦之間的強度，且較佳是接近每平 方公分350瓦。此雷射的曝光披覆通常是500微秒或更低。此雷射具有低於10%的工作周 期，且典型的是接近5 %或更低。為脈衝頻率較佳是500Hz。
[0026] 光學透鏡或遮罩將來自雷射的光束光學性塑形成幾何物件或圖案。舉例而言，光 學透鏡或遮罩（諸如繞射光柵或複數個纖維光學）產生間隔開的雷射點的同步圖案。
[0027] 光學掃描機可控制地引導該光束物件或圖案於視網膜。再次施用該光束到視網膜 之前，該光束幾何物件或圖案從先前施用於視網膜的光束增加移動足夠的距離，以避免組 織損傷。
[0028] 此光束是施用到至少一部份視網膜，諸如美國國家標準協會（ANSI)的最大容許 曝光（MPE)量的十八到五十五倍。給定經產生的雷射光束的參數，包含脈波長、功率及工作 周期，治療後，無可見雷射病灶或組織損傷是檢眼鏡或血管造影或任意目前已知的手段可 偵測，允許治療整個視網膜，包含中央窩，而不損害視網膜或中央窩組織，同時仍提供光凝 治療的益處。
[0029] 本發明的其他特徵及優勢將更顯著的詳述於下，並結合隨附的附圖，其是用以圖 解說明本發明的原理及實施例。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0030] 隨附的附圖例示本發明。在彼等附圖中：
[0031] 圖1是人類眼睛的剖面圖解視圖；
[0032] 圖2A-2F是視網膜雷射治療的多種模式的有效表面區域的圖像表示；
[0033] 圖3是圖解說明本發明中用於治療視網膜疾病或失調症的系統的圖解視圖；
[0034] 圖4是本發明中用於產生幾何圖案的例示性光學透鏡或遮罩的圖解視圖；
[0035]圖5是本發明所使用的光學掃描機的頂部平面視圖；
[0036] 圖6是圖5的光學掃描機的部分分解視圖，圖解其中的多種組件；
[0037] 圖7圖解說明本發明中用以治療視網膜的雷射點的例示性幾何圖案柵的經控制 的曝光位移；
[0038] 圖8圖解說明本發明中的幾何物件的單元，以線的形式，可控制掃描，以治療視 網膜區域的圖解視圖；
[0039] 圖9是類似於圖8的圖解視圖，但圖解說明用於治療視網膜區域的旋轉的幾何線 或柱；
[0040] 圖10是以本發明治療前的患病的人類視網膜的剖面圖解視圖；
[0041] 圖11是類似於圖10的剖面視圖，圖解說明使用本發明治療後的一部份視網膜；
[0042]圖12是圖解說明本發明的用於治療視網膜疾病或失調症的系統的另一具體實施 例的圖解視圖；
[0043]圖13是圖解說明本發明的用於治療視網膜疾病或失調症的系統的又另一替代具 體實施例的圖解視圖；
[0044] 圖14是包含本發明可變光圈的相機的前視圖；以及
[0045] 圖15是包含本發明IXD光圈的相機的前視圖。

【具體實施方式】
[0046] 本發明是關於一種藉由產生無害的、真正閾限下的光凝的預定參數的手段來治療 視網膜疾病的系統及方法，該疾病包含血管性視網膜疾病諸如糖尿病性視網膜病變及糖尿 病性黃斑部水腫。發明人發現此視網膜雷射治療與已知的觀念及施行相反，不會造成任何 雷射引起的視網膜損傷，但至少可與已知的視網膜光凝法一樣有效。
[0047] 已知的觀念假設醫生必須有意的創造視網膜損傷，作為具治療性的有效治療的先 決條件。請參見圖2,圖2A-2F是針對視網膜血管性疾病的視網膜雷射治療的多種模式的有 效表面區域的圖像表示。灰色背景表示未受雷射治療影響的視網膜30。黑色區域32是被 已知雷射技術破壞的視網膜的區域。淺灰色或白色區域34表示受雷射影響但未被破壞的 視網膜的區域。
[0048] 圖2A圖解說明已知的氬氣雷射視網膜光凝的療效。此療效歸因於雷射引起的熱 視網膜破壞，包含降低的代謝需求、患病的視網膜減積（debulking)、增加的眼內氧分壓及 過度產生血管活性細胞激素，包含血管內皮細胞生長因子（VEGF)。
[0049] 請參見圖2B，顯示增加傳統雷射燃燒的燃燒強度。由此可見很大的經燃燒及損傷 的組織區域32,此處導致經加熱但並未受損的周邊組織34很大的"光暈效應"。實驗室研 宄顯示增加燃燒強度與提升療效相關，但受功能性視網膜喪失及發炎增加所限制。然而，請 參見圖2C，當已知的氬氣雷射光凝的強度降低，受雷射影響但未被破壞的視網膜34區域也 降低，此可解釋相較於圖2B例示的較高強度/較高密度治療，來自較低強度/較低密度或 "溫和的"氬氣雷射柵光凝的劣等臨床結果。
[0050] 請參見圖2D，其發現短脈衝連續波雷射光凝的低影響光凝（也被認為是選擇性視 網膜療法）產生最小的雷射光熱組織功效的光學及側面散播，其程度為受雷射影響但未被 破壞的視網膜的區域是最小到不存在。因此，儘管經直接處理的視網膜30損傷或完全切 除，但具治療性影響的圓形邊緣及存活組織是不足或缺乏的。此解釋了最近報導發現的已 知氬氣雷射光凝針對糖尿病性視網膜病變於PASCAL上的優越性。
[0051] 然而，發明人顯示此熱視網膜損傷是非必須且對其是否證明已知的雷射治療的益 處產生疑問。相反地，於由已知的光凝所引起的視網膜色素上皮細胞（RPE)細胞激素產生 中，發明人推測出治療性的替代方案，其中，所述細胞激素產生是來自傳統雷射燒痕邊緣細 胞，其受影響但未被雷射曝光殺死，參見圖2中元件符號34。
[0052] 圖2E表示使用低強度及低密度雷射，諸如微脈衝二極體雷射。其創造閾限下的視 網膜光凝，以元件符號34顯示，而無任何可見的燒痕區域32。曝光於雷射放射的視網膜色 素上皮細胞的所有區域被保存，且可用於治療性貢獻。
[0053] 閾限下的視網膜光凝定義為於治療時生物顯微不可見的視網膜雷射應用。不幸 地，此術語在本領域中往往被用以描述幾種不同的臨床事件，其廣泛地反映各種雷射引起 的熱視網膜損傷的程度。"閾限下"的使用落於三種分類，反映用於視網膜血管性疾病的降 低強度的光凝於普遍的使用及歷史上及形態上的演化朝向本發明所例示的真正不可見光 治療。
[0054] 用於光凝的"典型閾限下"是描述於使用已知的連續氬氣、氪氣及二極體雷射的降 低雷射強度的早期嘗試。雖然視網膜燒痕的顯見度顯著地低於已知的"閾限"（光凝局限於 外視網膜，因而於治療時為低可見的）或甚至是較溫和〃閾現上"（全厚度視網膜光凝，通 常於治療時輕易可見），"典型"閾限下光凝的病灶於治療時及治療後，臨床及基底螢光血管 造影皆是均勻可見的。
[0055] "臨床閾限下"光凝描述雷射引起的視網膜損傷降低的演化的下一個顯現，其描述 較低強度但持續損害視網膜的光凝，其是使用較能局限外部視網膜及視網膜色素上皮細胞 損傷的微脈衝雷射或短脈衝連續波雷射。於"臨床"閾限下的光凝中，此雷射病灶事實上於 治療時可為檢眼鏡不可見，然而，如同雷射引起的視網膜損傷仍有意屬的治療點，經產生的 雷射病灶通常隨時間逐漸成為臨床可見，且若非全部則大多數時，雷射病灶於治療時及治 療後藉由FFA、基底自發螢光攝影術（FAF)，及/或頻域（SD)光學同調斷層攝影述（OCT)可 見。
[0056] "真正"閾限下的光凝，如本發明的結果，藉由任意已知的手段（諸如FFA、FAF或甚 至SD-0CT)是不可見且包含雷射治療不可辨。"真正閾限下"光凝因而定義為絕對不產生於 治療時可藉由任意手段或於治療後藉由已知的偵測手段偵測的視網膜損傷的雷射治療。如 此一來，隨著病灶及其他組織損傷及破壞的缺乏，圖2E及2F表示"真正的"、不可見的閾限 下光凝的結果。
[0057]多種參數可經測定而達成"真正"閾限下或"低強度"的有效光凝。此等包含提供 足夠的功率以產生有效的治療視網膜雷射曝光，但不能太高而創造出組織損傷或破壞。真 正閾限下的雷射應用可被單一施用或用以創造任意尺寸且配置成（諸如藉由使用低工作 周期）最小化熱累積但保證均勻的熱分布以及最大化熱耗散的幾何物件或圖案。發明人發 現如何達成具療效且無害的真正閾限下視網膜雷射治療。發明人也發現真正閾限下的雷射 匯合地及接續地施用到視網膜表面的布局改善且最大化治療的具治療性益處而無害處或 視網膜損傷。
[0058] 美國國家標準協會（ANSI)基於理論及實驗性數據的結合而發展了安全的工作場 所雷射曝光的標準。"最大容許曝光"（MPE)是安全的量，設定在接近預期產生生物功效的 雷射曝光量的l/l〇th。在1倍MPE的雷射曝光量，絕對安全性將可預期，且曝光於該量雷射 輻射的視網膜將可預期不具有生物性影響。基於ANSI的數據，遭受幾乎不可見的（閾限） 視網膜燒痕的風險的50%通常是遭遇已知的連續波雷射曝光的10倍MPE。對於相同功率 的低工作周期的微脈衝雷射曝光，此閾限視網膜燒痕風險是將近100倍MPE。因此，低工作 周期的微脈衝雷射放射的治療範圍一甚麼都不做與產生閾限視網膜燒痕的50%可能性之 間的間隔一是具有相同能量的連續波雷射放射的10倍寬。此確定使用低工作周期微脈衝 二極體雷射的安全且有效的閾限下光凝是介於18倍及55倍MPE之間，諸如於以47倍MPE 的近紅外光SlOnm二極體雷射進行較佳的雷射曝光視網膜。在此量下，發明人觀察到無論 甚麼視網膜損傷都沒有的療效。
[0059]發現強度或功率介於每平方公分100瓦到590瓦之間的低工作周期SlOnm雷射束 是有效又安全的。對於SlOnm微脈衝二極體雷射，特佳的雷射光束強度或功率是接近每平 方公分250-350瓦。
[0060] 於微脈衝二極體雷射中，目前功率限制要求相當長的曝光期間。雷射曝光越長，則 中心點朝向位於雷射點邊緣的未曝光組織及朝向下層的脈絡膜毛細血管層的熱耗散力越 重要。因此，SlOnm二極體雷射的輻射束應具有500毫秒或更少的曝光披覆期間，且較佳為 接近100-300毫秒。當然，若微脈衝二極體雷射變成更有力，則曝光期間將順應地變少。
[0061] 本發明的另一參數是工作周期（一列微脈衝的頻率，或連貫的脈衝之間的熱鬆弛 時間長度）。發現使用調整至遞送微脈衝雷射於類似的放射及於類似的MPE量的10%或 較高的工作周期顯著增加致命的細胞傷害風險，特別是在深色基底。然而，工作周期低於 10%，且較佳是接近5%工作周期（或更少）顯現恰當的熱升高及於欲刺激生物反應的RPE 細胞量的治療，但仍低於預期產生致命細胞傷害的量，甚至是在深色色素基底。再者，若工 作周期低於5%，則在某些情況下的曝光披覆期間可超過500毫秒。
[0062] 在一特佳具體實施例中，使用小視網膜雷射點，此是由於在大量視網膜雷射點中， 大點可促成不均勻熱分布及不足的熱耗散的事實，有潛力造成組織損傷或甚至是朝向大量 雷射點中心的組織破壞。於此使用中，"小"通常指施用到視網膜的點直徑低於3mm。然而， 視網膜的點越小，則熱耗散越理想且成為均勻能量施用。因此，在如上所述的功率強度及曝 光期間，小點（諸如直徑為25-300微米）或小几何線或其他物件是較佳的，進而甚至最大 化熱分布及熱耗散，以避免組織損傷。
[0063] 因此，根據本發明，下列的關鍵參數被發現用於創造無害、"真正"閾限下的光凝： a)低（較佳是5%或更低）工作周期；b)小尺寸點以在給定的雷射點內最小化熱累積及保 證均勻的熱分布，進而最大化熱耗散；c)足夠的功率以產生介於18倍-55倍MPE之間的 視網膜雷射曝光，其產生TC-14°C的RPE溫度升高；以及介於100-590W/cm2之間的視網膜 放射。
[0064] 使用前述參數，無害、"真正"閾限下的光凝光治療可實現，其被發現產生已知的光 凝光治療的益處，但避免已知的光治療的缺點及併發症。事實上，根據本發明的"真正"閾 限下的光凝光治療能夠使醫生施用"低強度/高密度"光治療，諸如圖2F所例示，並能治療 整個視網膜，包含敏感區域諸如黃斑部及甚至是中央窩，而不創造視覺喪失或其他損傷。如 上所指，使用已知的光治療，整個視網膜，且特別是中央窩，無法被治療，由於敏感區域內的 組織損傷，其將創造視覺喪失。
[0065] 已知的視網膜損害雷射治療受限於治療密度，需要小於全部的視網膜治療，包含 視網膜異常的特殊區域的小於全部治療。然而，最近研宄顯示糖尿病患的眼部可具有瀰漫 性視網膜異常，而無另外臨床可見的糖尿病性視網膜病變，且帶有臨床可辨異常的局部區 域（諸如糖尿病性黃斑部水腫或中心漿液性脈絡膜視網膜病變）的眼部往往具有隻可藉由 視網膜功能測試才可偵測的全部視網膜功能障礙。頭一次，此發明有能力對於無害治療整 個視網膜，可完全的預防性及治療性的治療帶有視網膜疾病的眼部，而非局部或小於全部 的；且允許先於臨床視網膜疾病及視力喪失現象的早期治療。
[0066] 如上所討論，已知的觀念為組織損傷及病灶必須被創造以獲得療效。然而，發明人 發現情況根本並非如此。在缺乏雷射引起的視網膜損傷中，並無喪失功能性視網膜組織且 無對治療的發炎反應。有害的治療效果因而完全的被消除且功能性視網膜被保存而非被犧 牲。相較於已知的光凝治療，此可產生較好的視覺敏銳度結果。
[0067] 本發明不傷害感覺神經性視網膜且選擇性地被RPE吸引。目前對於視網膜血管性 疾病發病機制的理論尤其牽涉細胞激素、RPE產生的有力的細胞外血管活性因子，作為視網 膜血管性疾病重要的媒介者（mediator)。本發明同時選擇性地標靶及避免致命性積聚於 RPE內。因此，經由本發明，對於治療RPE以參與在具治療性反應的能力是被保存甚至是提 升，而非在已知的光凝療法中被消除因而有RPE的破壞。
[0068] 注意到細胞激素的臨床效果可遵循"U型曲線"，其中，產生細胞激素中小的生理改 變（以曲線左邊表示）可具有大的臨床效果，可比擬高劑量（藥理學）療法（以曲線右邊 表示）。根據本發明，使用未達致死量的雷射曝光可於曲線左邊施行，其中的治療反應可接 近較多的"開/關"現象而非劑量依賴性。其可解釋本發明於低報導放射所觀察到的臨床 有效性。其也與臨床經驗及雷射-組織交互作用的活體外研宄一致，其中，增加放射可輕易 增加熱視網膜損傷的風險而不改善療效。
[0069] 請再次參見圖2,不可見、真正閾限下的光凝光治療透過"最大化受影響的表面區 域"的概念，最大化RPE的治療性補充，所有曝光於雷射放射的RPE區域皆被保存，且可用於 治療性貢獻。如上所討論有關圖2,鹹信已知的療法創造圍繞經燃燒或損傷的組織區域的治 療性環，反之，本發明創造無任何經燃燒或其他方式而被破壞的組織的治療性區域。
[0070] 在與已知視網膜光凝的另一分歧中，低紅光至紅外光雷射光束，諸如來自810nm 微脈衝二極體雷射者，被用於取代氬氣雷射。發現810nm二極體雷射被視網膜內血液、白內 障、玻璃體出血及甚至是嚴重的水腫性感覺神經性視網膜最低程度地吸收且可忽略不計地 分散。基底著色中的差異主要是由脈絡膜色素沉著中的差異，而較少標靶RPE的變化所導 致。根據本發明的治療因而簡化，其無須為黃斑部增厚變化、視網膜內出血及介質混濁（諸 如白內障或基底色素沉著）而變異調整雷射參數，降低出錯的風險。
[0071] 然而，可預期到的是，本發明可採用其他波長的微脈衝發射，諸如最近可利用的 577nm黃光及532nm綠光雷射及其他。較短波長雷射的較高能量及不同的組織吸收特性可 增加視網膜燒痕風險，有效地窄化治療窗（therapeuticwindow)。此外，較短波長較會被混 濁的眼部介質、視網膜出血及黃斑部水腫而分散，潛在地限制有用性且於某些臨床使用情 況中增加視網膜損傷的風險。因此，低紅光至紅外光雷射光束仍為較佳。
[0072] 事實上，低功率紅光及近紅外光雷射曝光被認為是透過多種細胞內光接受器而 正向地影響許多細胞類型，特別是正常化細胞行為及病理環境，諸如糖尿病。細胞於表 達細胞激素的功能被正常化且降低發炎。藉由正常化活RPE細胞的功能，本發明可引 起多種生理學上的因子的表達改變，此與典型地窄化標靶僅少數藥理學上的後細胞因子 (post-cellular factor)的藥物療法相反。雷射引起的RPE細胞激素表達的生理學上變 化可說明使用本發明的較慢但較長的持久性益處。再者，生理學上不可見的紅外光或近紅 外光雷射波長的使用被認為對病患是舒適的，且其不會造成反應性的瞳孔收縮，允許眼部 基底的視覺化及欲進行的視網膜治療，而無病患瞳孔的藥物性擴張。此也消除短暫的視覺 障礙，該視覺障礙典型地會在目前已知雷射光凝治療所需的藥物性瞳孔擴張後持續多個小 時。目前，不僅對於創造雷射點的圖案以治療預期區域，且對於可導致對眼部敏感區域（諸 如中央窩，其造成視力喪失或其他併發症）的已知療法的曝光而言，病患眼睛移動備受關 注。
[0073] 現請參見圖3,示意圖顯示實現本發明之方法的系統。此系統，通常指的是元件符 號40,包含雷射主控臺42,諸如，舉例而言，較佳具體實施例中的810nm近紅外光微脈衝二 極體雷射。雷射產生雷射光束，其視需要是通過光學透鏡或遮罩，或複數個光學透鏡及/或 遮罩44。雷射投影機光學44使經塑型的光束通過至共軸的寬場非接觸式數位光學檢視系 統/相機46,以投影此雷射束至病患眼部48上。應理解標記為46的箱可表示雷射束投影 機以及檢視系統/相機兩者，其使用上實際可包括兩個不同的組件。檢視系統/相機46提 供反饋至顯示監視器50,其也可包含必要的電腦化硬體、數據輸入及控制器等，用以操控雷 射42、光學44,及/或投影/檢視組件46。
[0074] 如上所討論，目前的治療需要施用大量個別的雷射束點以施用到欲治療的標靶組 織。為了所欲的治療區域，此數量可為數百甚至數千個。此為非常的時間緊湊且費力。
[0075] 現請參見圖4,於一具體實施例中，雷射光束52是通過準直器透鏡54且接著通過 遮罩56。於一特佳具體實施例中，遮罩56包括繞射光柵。此遮罩/繞射光柵56產生幾何 物件，或更典型地產生同時產生多重雷射點的幾何圖案或其他幾何物件。此是由標記為元 件符號58的多重雷射光束表示。或者，此多重雷射點可由複數個纖維光學現產生。任何一 個產生雷射點的方法皆允許在非常寬治療場（諸如由整個視網膜所組成者）上同時創造非 常大量的雷射點地。事實上，非常大量的雷射點，可能是數百甚至數千個或更多，可覆蓋整 個眼部基底及整個視網膜，包含黃斑部及中央窩、視網膜血管及視神經。本發明中的方法意 圖較好地確保完全及全體覆蓋及治療，不因雷射而傷害視網膜，進而改善視力。
[0076] 以與所採用的雷射的波長相等的特徵尺寸使用光學特徵，舉例而言，使用繞射光 柵，其使得善用量子力學的功效為可能，該量子力學功效容許同步施用非常大量的雷射點 到非常大的標靶區域。此繞射光柵所產生的個別的點到輸出束全部都是類似的光學幾何形 狀，且各個點具有最小的功率變化。此結果為具有適當放射的複數個雷射點同時在大量的 標靶區域產生無害又有效的治療應用。本發明也可預期使用由其他繞射光學元件所產生的 其他幾何物件及圖案。
[0077] 通過遮罩56的雷射光繞射，產生距遮罩56 -段距離的周期性圖案，如圖4中標記 為58的雷射束所示。單一雷射束52因而形成數百甚至數千個個別的雷射束58,進而創造 所欲的點圖案或其他幾何物件。此等雷射束58可通過額外的透鏡、準直器等60及62,以傳 遞雷射束並於病患的視網膜上形成所欲的圖案。此等額外的透鏡、準直器等60及62視需 要可進一步變換及重新引導雷射束58。
[0078] 隨意的圖案可藉由控制光學遮罩56的型、間隔及圖案來構建。光學工程領域中的 專家可根據施用需求而隨意地創造及修飾所欲的圖案及曝光點。光刻技術，尤其是半導體 製造領域中所發展者，可用於創造點的同步幾何圖案或其他物件。
[0079] 典型地，本發明的系統合併導引系統以確保使用視網膜光刺激的完全且全體的視 網膜治療。由於本發明的治療方法是無害的，整個視網膜，包含中央窩甚至是視神經，可被 治療。再者，針對因偶發的病患移動的偶發視覺喪失的保護並非關注的問題。取而代之，病 患移動主要是影響追蹤雷射光施用之導引以確保適當覆蓋。由固定標靶、追蹤機械裝置及 連結至系統操作裝置所組成的固定/追蹤/登記系統普遍見於許多眼科診斷系統，且其可 併入至本發明。
[0080] 現請參見圖5及6,於一特佳具體實施例中，同步雷射點的幾何圖案是依序地位 移，進而達到視網膜表面的匯合及完全治療。雖然根據本發明，視網膜區段可被治療，但更 理想為整個視網膜將可以一個療程治療。此藉由同時放置數百至數千個點於整個眼部基底 上以省時的方式完成。此同步點的圖案是隨整個陣列依序地經掃描、變位或重新引導，進而 覆蓋整個視網膜。
[0081] 此可使用諸如圖5及6所示者的光學掃描機械裝置64以經控制的方式完成。圖 5及6圖解說明以MEMS鏡形式呈現的光學掃描機械裝置64,其具有帶有電性驅動的控制器 68及70的基部66,隨著電流施用到及移除自彼等控制器，彼等用以傾斜及平移鏡72。施用 電流到控制器68及70造成鏡72因而移動，導致反射於其上的雷射點的同步圖案或其他 幾何物件，以順應地移動至病患的視網膜。舉例而言，此可以自動化的型式完成，使用電子 軟體程序以調整光學掃描機械裝置64直到完全覆蓋的視網膜，或至少一部份的欲治療的 視網膜，曝光於光治療。此光學掃描機械裝置也可為小束直徑掃描電流計鏡系統，或類似的 系統，諸如Thorlabs所散發者。此系統能夠掃描雷射於所欲的位移圖案。
[0082] 由於本發明的參數指示主控所施用的輻射能量或雷射光不為破壞性或損害性，故 雷射點的幾何圖案，舉例而言，可重迭而不產生任何損傷。然而，於一特佳具體實施例中，如 圖7所例示，點的圖案於各個曝光中位移，進而創造與即刻前曝光之間的間隔，允許熱耗散 及預防熱損傷或組織破壞的可能性。因此，如圖7所例示，圖案，用以說明以十六個點的柵 作為例示性目的的圖案位移各個曝光，使得雷射點佔據不同於前曝光的間隔。應理解此發 生直到整個視網膜（較佳的方法論）接受光治療，或直到獲得所欲的效果。舉例而言，此可 藉由施用靜電力矩至微機械的鏡（如圖5及6所例示）而完成。藉由使用經無曝光區域所 分散的小視網膜雷射點（預防熱累積）及每側具有大量點的柵的結合，使得以速度可能遠 遠超過目前技術的短曝光期間以無創傷及不可見的治療大標靶區域成為可能。
[0083] 藉由快速且依序地重複重新引導或位移整個同時施用的點或幾何物件的柵陣列， 可快速且無熱組織傷害地達成完全的標靶（諸如人類視網膜）覆蓋。此位移可依據雷射參 數及所欲的施用而經演算法測定，以確保最快的治療時間及最小的因熱組織的損傷風險。 下列是使用夫狼和費近似（FraunhofferApproximation)所形成的模式。具有9*9方陣的 遮罩、半徑9ym的光圈、間隔600ym的光圈、使用890nm波長的雷射、遮罩-透鏡間距75mm 及次級遮罩尺寸2. 5mm*2. 5mm，下列參數將產生具有每邊十九個點的柵，點間距133ym且 點尺寸半徑6ym。需要治療（以小點施用匯合覆蓋）給定邊長"A"的所欲區域的曝光數量 〃m〃、給定每平方邊輸出圖案點〃n〃、點間距〃R〃、點半徑〃r〃及所欲的平方邊長以治療區域 "A"，可以下式給定：

【權利要求】
1. 一種進行視網膜光治療或光刺激的方法，包括下列步驟： 產生複數個輻射束，其中，各個束包括預定波長、功率及工作周期； 使該輻射束通過光學透鏡或遮罩以光學性塑形該束；以及 施用該輻射束到至少一部份的視網膜。
2. 如權利要求1所述的方法，包含在進行通過或施用步驟之前將該輻射束耦合成單一 輸出束的步驟，其中，該通過及施用步驟是使用該單一輸出束而進行。
3. 如權利要求2所述的方法，其中，該施用步驟包括根據對位移圖案的配置來操縱該 單一輸出束，使該複數個輻射束的經選擇的束的波長達到完全的視網膜覆蓋的步驟。
4. 如權利要求3所述的方法，其中，該操縱步驟包括根據該位移圖案來操縱該單一輸 出束，進而使該複數個輻射束的未經選擇的束的波長達到不完全或重迭的視網膜覆蓋的步 驟。
5. 如權利要求1所述的方法，其中，該施用步驟包括依序地施用每一輻射束到至少一 部份的視網膜。
6. 如權利要求5所述的方法，其中，該施用步驟包括根據對位移圖案的配置來操縱每 一輻射束，使每一輻射束的各個波長達到完全的視網膜覆蓋的步驟。
7. 如權利要求6所述的方法，其中，該操縱步驟包括根據該位移圖案來操縱每一輻射 束，進而使各個波長造成相同的視網膜覆蓋且排除透過多重輻射束的視網膜同步治療的步 驟。
8. 如權利要求1所述的方法，其中，該通過步驟包括個別地使每一輻射束通過對各個 輻射束為分開的光學透鏡或遮罩。
9. 如權利要求8所述的方法，包含配置該分開的光學透鏡或遮罩，進而根據其波長來 光學性塑形各個輻射束，使各個束產生於單一預定圖案的步驟。
10. 如權利要求8所述的方法，進一步包括將經光學性塑形的束結合成具有單一預定 圖案的多重波長的單一束的步驟。
11. 如權利要求10所述的方法，其中，該施用步驟包括根據對位移圖案的配置來操縱 該多重波長的單一束，對於該單一預定圖案達到完全的視網膜覆蓋的步驟。
12. 如權利要求1所述的方法，包含調整可變光圈上的光闌，進而阻斷來自視網膜的外 部周邊部份的輻射束並傳送該輻射束到視網膜的內部中央部份的步驟。
13. 如權利要求1所述的方法，包含配置液晶顯示陣列於柵光圈上，進而阻斷來自視網 膜的一或多個選擇性柵部份的輻射束並傳送該輻射束到任意的視網膜未阻斷部分的步驟。
14. 如權利要求1所述的方法，包含選擇性地阻斷該輻射束，進而減弱峰值功率的區 域，或進而預防視網膜上的傷痕組織治療的步驟。
15. 如權利要求1所述的方法，包含選擇性地傳送該輻射束到視網膜上的疾病標記的 步驟。
16. 如權利要求1所述的方法，其中，該施用步驟包含施用該輻射束到至少一部份的中 央窩。
17. 如權利要求1所述的方法，進一步包括顯示平行於或迭加於來自視網膜診斷模式 的結果影像的視網膜基底影像的步驟。
18. 如權利要求1所述的方法，進一步包括下列步驟：於該施用步驟之前、期間及/或 之後，建檔視網膜基底影像；以及記錄該施用步驟的治療參數，包含圖解注釋施用治療或排 除治療的區域。
19. 如權利要求1所述的方法，其中，該光學透鏡或遮罩包含繞射光學以產生複數個來 自該束的點，以及其中，該施用步驟包含施用該複數個點到至少一部份的視網膜。
20. -種進行視網膜光治療或光刺激的方法，包括下列步驟： 產生預定波長、功率及工作周期的輻射束； 使該輻射束通過光學透鏡或遮罩以光學性塑形該束； 引導該輻射束穿過配置成選擇性傳送或阻斷該輻射束的光圈；以及 根據該光圈的配置來施用該輻射束到至少一部份的視網膜。
21. 如權利要求20所述的方法，其中，該光圈包括可變光圈，且包含調整該可變光圈上 的光闌，進而阻斷來自視網膜的外部周邊部份的輻射束，並傳送該輻射束到視網膜的內部 中央部份的步驟。
22. 如權利要求20所述的方法，其中該光圈包括柵光圈，且包含配置液晶顯示陣列於 該柵光圈中，進而阻斷來自視網膜的一或多個選擇性柵部份的輻射束，並傳送該輻射束到 視網膜的任意未阻斷部分的步驟。
23. 如權利要求20所述的方法，包含選擇性地阻斷該輻射束，進而減弱峰值功率的區 域，或進而預防視網膜上的傷痕組織治療的步驟。
24. 如權利要求20所述的方法，包含選擇性地傳送該輻射束到視網膜上的疾病標記的 步驟。
25. 如權利要求20所述的方法，其中，該施用步驟包含施用該輻射束到至少一部份的 中央窩。
26. 如權利要求20所述的方法，進一步包括顯示平行於或迭加於來自視網膜診斷模式 的結果影像的視網膜基底影像的步驟。
27. 如權利要求20所述的方法，進一步包括下列步驟：於該施用步驟之前、期間及/或 之後，建檔視網膜基底影像；以及記錄該施用步驟的治療參數，包含圖解注釋施用治療或排 除治療的區域。
28. 如權利要求20所述的方法，其中，該光學透鏡或遮罩包含繞射光學以產生複數個 來自該束的點，以及其中，該施用步驟包含施用該複數個點到至少一部份的視網膜。
【文檔編號】A61F9/008GK104487031SQ201380039548
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年4月19日 優先權日:2012年5月25日
【發明者】J·K·盧特魯勒, B·馬戈利斯 申請人:J·K·盧特魯勒, B·馬戈利斯