布洛芬的藥物組合物的製作方法

2023-06-16 00:11:51 2

專利名稱：布洛芬的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種可用於解熱鎮痛的布洛芬的藥物組合物。
背景技術：
感冒發燒是兒童最常見的多發病，兒童作為醫藥消費的一個特殊群體，由於發病時心情難以控制，而打針、輸液等給藥方式又缺乏順應性，因此兒童給藥一直是一個十分令人頭疼的問題。調查顯示，我國0至12歲兒童感冒發燒總的年平均發病率為2. 72次，中國目前有 2億多兒童，因此解熱鎮痛藥有著非常巨大的藥品消費市場。在眾多解熱鎮痛藥中，很多藥物還存在問題，如阿司匹林副作用大，主要表現為胃腸道出血，血小板減少，嚴重時可引起兒童瑞氏症候群，病死率為30%，英國已經明確規定16歲以下兒童禁用阿司匹林，目前該藥在國內兒科已趨於淘汰；而對乙醯氨基酚的退熱效果與劑量成正比，劑量過大時會引起肝毒性等。目前最常用的兒童解熱鎮痛藥有以下兩種小兒速效感冒顆粒劑和幼兒百服寧滴劑。它們都存在缺陷，前者給藥時需用開水衝服，給藥不方便，後者2歲以下的嬰幼兒慎用，應用範圍有限。布洛芬為非留體類解熱鎮痛抗炎藥，其解熱、鎮痛、消炎作用效果良好，不良反應小。其作用機理為布洛芬是環氧化酶的強力抑制劑，該環氧化酶是一種前列腺素(PC)合成酶，是合成前列腺素必不可少的酶，而前列腺素則是體內的一種自體活性物質，在不適當生成和釋放的情況下可導致炎症、發熱、致痛。因此，布洛芬通過抑制環氧化酶而減少前列腺素的生成和釋放，可起到消炎、解熱、鎮痛作用。布洛芬在同類藥物中具有副作用小等突出優點，除中國藥典收載外，還被收入美、 英、日等多國藥典。幾十年來，經過藥學工作者不斷努力的研究，目前已開發的劑型有片劑、 膠囊劑、顆粒劑、滴劑、混懸劑等。布洛芬口服吸收迅速，1 2小時血漿濃度達到高峰，半衰期為2小時，而正是由於其生物半衰期較短，因此為了維持治療濃度需頻繁用藥，這對以上各種製劑來說很不方便。噴霧劑是指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充於特製的裝置中，使用時藉助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內容物以霧狀等形式噴出的製劑。噴霧劑是一種給藥十分方便的劑型，其可分為單劑量噴霧劑和多劑量噴霧劑。口腔噴霧劑是通過口腔給藥的噴霧劑，其作為一種新的給藥劑型，突出的優點體現在以下幾個方面(1)藥物封裝於密閉的容器中，可保持清潔和無菌狀態，減少了藥物受汙染的機會，而且停止使用後殘餘的藥物也不易造成環境汙染。此外，由於容器不透明，避光，不與空氣中的氧和水分直接接觸， 故有利於提高藥物的穩定性。(2)使用方便，張嘴一噴即可，老少皆宜，有助於提高病人的用藥順應性，尤其適用於OTC藥物。( 全身用藥可減少藥物對胃腸道的刺激性，並可避免肝臟的首過效應。(4) 口腔噴霧裝置裝有定量閥門，給藥劑量準確。由於噴霧劑的每次噴出藥液體積小、屬多劑量劑型因而需要防腐劑，因此對於噴霧劑而言有效控制給藥均勻性並控制微生物生長是非常必要的。
本領域仍然需要有新形式的布洛芬給藥系統或布洛芬藥物組合物，例如布洛芬噴霧劑，並且該給藥系統具有良好的給藥均勻性並能有效控制微生物生長。

發明內容
本發明的目的是提供一種具有良好的給藥均勻性並能有效控制微生物生長的布洛芬藥物組合物。本發明人令人驚奇地發現，具有本發明所述特定配方的布洛芬藥物組合物可以完全實現上述目的。本發明基於此發現而得以完成。為此，本發明第一方面提供了一種藥物組合物，其是布洛芬的水溶液，並且包含治療有效量的布洛芬、鹼、防腐劑、和水。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述布洛芬在該藥物組合物中的濃度為 10-30% (w/v)，或者 15-25% (w/v)。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述水溶液的pH值為7. 0 8. 0。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述水溶液的pH值為7. 2 7. 8。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述水溶液的pH值為7. 3 7. 7。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述水溶液的pH值約為7. 5。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述鹼是鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，優選氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述鹼是鹼金屬氫氧化物的水溶液。在一個實施方案中，所述鹼是以0. 2 2M NaOH水溶液加入的，優選0. 5 IM NaOH水溶液， 例如0. 5MNa0H水溶液，例如IM NaOH水溶液。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述防腐劑是對羥基苯甲酸烷基酯。在一個實施方案中，所述對羥基苯甲酸烷基酯是選自下列的一種或多種羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯。在一個實施方案中，所述對羥基苯甲酸烷基酯是羥苯乙酯。在一個實施方案中，所述對羥基苯甲酸烷基酯在該藥物組合物中的濃度為0. 01-1 % (w/v)，或者0. 02-1 % (w/v)，或者 0. 02-0. 5 % (w/v)，或者 0. 05-0. 5 % (w/v)，或者 0. 05-0. 25 % (w/v)。根據本發明的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含布洛芬 10 30g，鹼適量，至pH值7.0 8.0，防腐劑 0.01 18，和水至 100ml。根據本發明的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含布洛芬10 30g，NaOH適量，至 pH 值 7. 0 8. 0，羥苯乙酯 0.02 18，和水至 100ml。根據本發明的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含布洛芬 10 30g或者15 25g，NaOH適量，至 pH 值 7. 2 7. 8，羥苯乙酯0.05 0.5g，*水至 100ml。
根據本發明的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含布洛芬10 30g或者15 25g，NaOH適量，至 pH 值 7. 2 7. 8，羥苯乙酯0.05 0.25gJP水至 100ml。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述藥物組合物中還可以包含一種或多種緩衝鹽。在一個實施方案中，所述緩衝鹽包括但不限於乙酸鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀)、 枸櫞酸鹽(例如枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀)、磷酸鹽(例如磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀)。在一個實施方案中，所述緩衝鹽的量佔藥物組合物總量的0-5wt%，優選0. 01-5wt%，優選0. 1-2. 5wt%，優選0. 2_2wt%。在一個實施方案中，所述緩衝鹽的量是足以將所述藥物組合物的PH值維持為7. 0 8. 0的量，優選7. 2 7. 8。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述藥物組合物中還包含一種或多種藥學可接受的輔料，包括但不限於矯味劑或掩味劑。在一個實施方案中，所述矯味劑或掩味劑選自蔗糖、乳糖、麥芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安賽蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷腦、甘油、聚維酮、聚乙二醇、枸櫞酸、蘋果酸、香精，但不限於此。在一個實施方案中，所述矯味劑或掩味劑的含量佔藥物組合物總量的 10%。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述組合物中還包含一種或多種pH值調節劑。在一個實施方案中，所述PH值調節劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、枸櫞酸。在一個實施方案中，所述PH值調節劑的量是足以將所述組合物的pH值調節至7. 0 8.0的量，優選7. 2 7. 8。 在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述藥物組合物是噴霧劑的劑型。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述藥物組合物具有下文實施例1-9任一項所述配方。在一個實施方案中，本發明的布洛芬噴霧劑藥物含量為10 30%，在一個實施方案中，本發明的布洛芬噴霧劑每噴藥液含布洛芬5 50mg，優選10-50mg，例如每噴中含布洛芬約 10mg、約 20mg、約 25mg、約 50mg。在一個實施方案中，本發明的布洛芬噴霧劑以噴霧劑藥液重量計，布洛芬含量為 10 30%，防腐劑的含量為0. 01% 1%，鹼的量是將溶液pH值調節到7. 0 8. 0的量。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，所述藥物組合物是噴霧劑的劑型，並且每噴量為20 300 μ L，優選50 250 μ L，例如標示每噴量為50 μ L、100 μ L、150 μ L、 200μ L、或 250 μ L。在一個實施方案中，本發明藥物組合物採用噴霧製劑的形式，其是由布洛芬、水、 鹼和防腐劑以及任選的藥學上可接受的輔料混合配製成藥液，裝入帶有定量噴霧泵的包裝瓶內，服藥時撳壓噴霧泵向口腔內噴霧給藥。在一個實施方案中，本發明藥物組合物採用噴霧製劑的形式，可以使某些病人克服吞咽障礙而順利完成口服用藥。本發明第二方面提供了製備本發明第一方面任一項所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟
a)取配方量的布洛芬和防腐劑，和任選的如本發明所述緩衝鹽、矯味劑、掩味劑、 PH值調節劑等的輔助劑；b)加入約佔終體積80%量的水，使藥液充分混懸；c)在充分攪拌下將鹼緩緩加至步驟b)的混懸液中，同時監測藥液的澄清度和PH 值；d)待藥液澄清，加鹼和必要的酸(例如鹽酸，例如0. IM HCl溶液)調節pH值至需要的範圍；e)補加水至終體積，必要時，再用鹼和必要的酸(例如鹽酸，例如0. IM HCl溶液) 調節PH值至需要的範圍，即得。根據本發明第二方面所述的方法，其中所述的鹼是鹼金屬氫氧化物的水溶液。在一個實施方案中，所述鹼是以0. 2 2M NaOH水溶液加入的，優選0. 5 IM NaOH水溶液， 例如0. 5MNa0H水溶液，例如IM NaOH水溶液。在本發明的任一方面，其中任意兩個或更多個實施方案之間所具有的特徵可以相互組合，只要它們不會相互矛盾。當然，在相互之間組合時，必要的話可對相應特徵作適當修飾。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用併入本文，並且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。如本文所述的，術語「藥物組合物」，其還可以是指組合物，可用於在受試者中實現治療、預防、減輕和/或緩解本發明所述疾病或病症或不良健康狀況。本領域技術人員理解，在本發明中，所述的水的量是不需要限定具體量的，只要其使終體積達到預定量。例如當本發明藥物組合物的水溶液每IOOml中包含布洛芬20g、鹼適量、防腐劑0. Ig和水至IOOml時，其中所用的水的量是最終將藥液的體積調節到IOOml 的量。由於本發明的藥物組合物是水溶液，因此，在未特別另外註明的情況下，％是由 g/100ml所表示的百分數。本領域技術人員理解，在本發明中，在將藥物組合物的溶液pH值調節到預定範圍之後，可以加入適量的緩衝劑以使溶液的PH值更穩定地維持在所述預定範圍內。根據本發明，在配製本發明組合物藥液時，其先獲得一混懸液，然後通過緩緩加入鹼可促使該藥液溶解，當藥液完全溶解後，溶液的PH值可能未達到預定範圍，此時可通過使用上述鹼或者必要時結合使用酸(例如鹽酸，例如0. IM HCl溶液)調節pH值至需要的範圍，這種操作工藝是製藥領域技術人員公知的。根據本發明，在所述藥物組合物採用噴霧製劑的形式時，噴霧器的瓶和噴霧泵是可以從市場購得的，並且可以從市場購得不同規格的噴霧泵，例如可以得到標示每噴量為 50μ L、100y L、150y L、200y L、或 250 μ L 的噴霧泵。本領域技術人員清楚，噴霧劑通常要求其中的藥液是溶液，如果是混懸液，則容易阻塞噴霧泵。已經知曉，布洛芬在水中的溶解度較小，完全不能達到本發明期望的濃度範圍。通過採用本發明方法，可以獲得期望濃度的藥液。此外作為噴霧劑這種多劑量藥劑，防止微生物生長是必要要考慮的。然而，防腐劑的選擇是需要慎重考慮的，因為一方面要確保防腐劑在藥液中達到足夠濃度，同時還要確保防腐劑本身在藥液中穩定。特別地，本發明藥物組合物優選的酸鹼度是偏弱鹼性的，然而，如文獻(藥用輔料手冊(原著第四版)， R.C.羅等著，鄭俊民等譯，北京化學工業出版社出版，2004，第284頁)記載，羥苯乙酯的水溶液在PH3 6範圍內可以熱壓滅菌，如果pH ^ 8時，羥苯乙酯的水溶液會快速水解，可見，羥苯乙酯優選採用偏酸性的溶液，對於本發明布洛芬水溶液不合適。然而，本發明人令人意外地發現，在使用鹼促使布洛芬溶解於水中後，採用防腐劑例如羥苯乙酯可以獲得良好的穩定性。由此可以提供一種適合臨床應用的布洛芬噴霧劑從而實現了本發明的目的。本發明的藥物組合物可用於解熱、鎮痛、消炎，並且具有良好的穩定性。


圖1是本發明組合物刺激性考察中，生理鹽水組的顯微觀察結果。圖2是本發明組合物刺激性考察中，脫氧膽酸鈉組的顯微觀察結果。圖3是本發明組合物刺激性考察中，給藥後立即處死組的顯微觀察結果。圖4是本發明組合物刺激性考察中，給藥後恢復一周組的顯微觀察結果。
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的範圍並不限於下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和範圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作儘可能詳細描述。A、製備實施例部分實施例1、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)布洛芬20g，IM NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯0. Ig,水至 100ml。製法取配方量的布洛芬和防腐劑，使之與約80ml水混均，形成混懸液。在攪拌下向該混懸液中緩緩滴加鹼。待藥液溶解並澄清後，用鹼和/或IM HCl溶液監測/調節溶液的pH 值至規定範圍，並補加水至全量，用0. 45um微孔濾膜過濾，即得布洛芬組合物。將該組合物分裝到噴霧劑瓶中，配以50 μ LUOOy LU50 μ L,200 μ L,^ 250 μ L的噴霧泵。實施例2、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)布洛芬10g，
0. 5M NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯0. Ig,水至 100ml。製法參考實施例1的製法製備。實施例3、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)布洛芬3Og,IM NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯0. Ig,水至 100ml。製法參考實施例1的製法製備。實施例4、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)布洛芬15g，0. 5M NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 0，羥苯乙酯0.05g，水至 100ml。製法參考實施例1的製法製備。實施例5、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)布洛芬25g，IM NaOH 溶液適量，至 pH 值 8. 0，羥苯乙酯 0. 2g，7jC至 100ml。製法參考實施例1的製法製備。實施例6、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)布洛芬10g，0. 2M KOH 溶液適量，至 pH 值 7. 2，羥苯乙酯 0. 5g，水至 100ml。製法參考實施例1的製法製備。實施例7、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)
布洛芬10g，2M KOH溶液適量，至pH值7. 8，羥苯乙酯 0.02g，水至 100ml。製法參考實施例1的製法製備。實施例8、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)布洛芬20g，0. 5M NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯 0. Ig,枸櫞酸鈉0. lmol/L,水至 100ml。製法參考實施例1的製法製備。實施例9、布洛芬組合物的製備配方(IOOml)布洛芬20g，0. 5M NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯 0. Ig,枸櫞酸鈉0. 05mol/L，蔗糖5g，水至 100ml。製法參考實施例1的製法製備。B、試驗例部分試驗例1、本發明藥物組合物的物理穩定性考察取實施例1-9的藥液，分裝於無色透明安瓿瓶中，觀察藥液的澄明度及其中可能的細顆粒。然後在50°C下放置3個月，再觀察藥液的澄明度及其中可能的細顆粒。結果實施例1-9的藥液在0月時均澄明，無混懸的細顆粒；各藥液在50°C下放置 3個月後，均澄明，且均無混懸的細顆粒。據此，本發明的藥物組合物具有良好的物理穩定性，可以作為噴霧劑供患者使用。試驗例2、本發明藥物組合物的化學穩定性考察取實施例1-9的藥液，分裝於無色透明安瓿瓶中，測定藥液中的布洛芬和羥苯乙酯的濃度(CJ。然後在45°C下放置3個月，測定藥液中的布洛芬和羥苯乙酯的濃度(C3m)。採用布洛芬和羥苯乙酯對照品，用外標法使用HPLC測定布洛芬和羥苯乙酯。色譜條件為色譜柱=Phenomenex C18 (250 X 4. 6mm, ID5 μ g)；流動相醋酸鈉緩衝溶液 (pH2. 5)-乙腈 40 60 (ν/ν)；柱溫:25°C ；流速1. Oml · mirT1 ；檢測波長:264nm ；進樣量 20 μ L0具體地說，可以如下測定布洛芬精密量取布洛芬口腔噴霧劑LOmL置於5mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，所得溶液布洛芬濃度為40mg · mL—1 ；用移液管吸取該溶液1. Oml置於IOml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻；依法又稀釋10倍，得供試品溶液 (每ImL溶液中布洛芬約為0. 4mg)；精密量取濃度為^ig · mL—1的標準品貯備液1. OmL置於IOmL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液(每ImL溶液中布洛芬約為 0. 4mg)。分別將對照品溶液和供試品溶液進樣20 μ L，於進行HPLC檢測，記錄色譜圖，按外標法計算含量。羥苯乙酯亦可類似地測定。此外，在本發明中，涉及到測定布洛芬和羥苯乙酯時，如未另外指明，均採用上述方法測定。按下式分別計算布洛芬在3個月時相對於0月時的含量百分數(羥苯乙酯亦類似地計算)
權利要求
1.一種藥物組合物，其是布洛芬的水溶液，並且包含治療有效量的布洛芬、鹼、防腐劑、 和水。
2.權利要求1的藥物組合物，所述水溶液的PH值為7.0 8. 0。
3.權利要求1至2任一項的藥物組合物，所述鹼是鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，優選氫氧化鈉。
4.權利要求1至3任一項的藥物組合物，所述防腐劑是對羥基苯甲酸烷基酯。
5.權利要求1至4任一項的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含 布洛芬 10 30g，鹼適量，至pH值7.0 8.0，防腐劑 0.01 18，和水至100ml。
6.權利要求1至4任一項的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含 布洛芬 15 25g，NaOH適量，至pH值7. 2 7. 8，羥苯乙酯 0. 05 0. 5g，和水至100ml。
7.權利要求1至4任一項的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含 布洛芬15 25g，NaOH適量，至pH值7. 2 7. 8，羥苯乙酯 0. 05 0. 25g，和水至100ml。
8.權利要求1至7任一項的藥物組合物，其中還包含以下(a)至(c)任一項或多項的輔助劑(a)一種或多種緩衝鹽，其可選自乙酸鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀)、枸櫞酸鹽(例如枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀)、磷酸鹽(例如磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀)；(b)一種或多種矯味劑或掩味劑，其可選自蔗糖、乳糖、麥芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安賽蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷腦、甘油、聚維酮、聚乙二醇、枸櫞酸、蘋果酸、香精；和(c)一種或多種pH值調節劑，其可選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、枸櫞酸。
9.權利要求1至8任一項的藥物組合物，其是噴霧劑的劑型。
10.製備權利要求1至9任一項所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟a)取配方量的布洛芬和防腐劑，和任選的權利要求8的輔助劑；b)加入約佔終體積80%量的水，使藥液充分混懸；c)在充分攪拌下將鹼緩緩加至步驟b)的混懸液中，同時監測藥液的澄清度和pH值；d)待藥液澄清，加鹼和必要的酸(例如鹽酸，例如0.IM HCl溶液)調節pH值至需要的範圍；e)補加水至終體積，必要時，再用鹼和必要的酸(例如鹽酸，例如0.IM HCl溶液)調節 PH值至需要的範圍，即得。
全文摘要
本發明公開了一種布洛芬的藥物組合物，其是布洛芬的水溶液，並且包含有效量的布洛芬、鹼、防腐劑、和水。本發明還公開了所述藥物組合物的製備方法。本發明的藥物組合物可作為噴霧劑用於解熱、鎮痛、消炎，並且具有良好的穩定性。
文檔編號A61K47/02GK102204882SQ201110068970
公開日2011年10月5日 申請日期2011年3月22日 優先權日2011年3月22日
發明者韓彬 申請人:韓彬