使用吉西他濱和zd6126的聯合療法的製作方法
2023-06-16 02:32:16 1
專利名稱：使用吉西他濱和zd6126的聯合療法的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種在任選地接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生血管破壞效果的方法，具體地涉及一種治療包括實體瘤在內的癌症的方法，它包括聯合施用ZD6126和吉西他濱；還涉及一種含有ZD6126和吉西他濱的藥物組合物；一種藉助療法用於人或動物體的治療方法中的含有ZD6126和吉西他濱的組合產品；一種含有ZD6126和吉西他濱的試劑盒；以及ZD6126和吉西他濱在製造用於在任選地接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生血管破壞效果的藥物中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎發育、傷口癒合和雌性生殖功能的若干環節在內的各種過程中扮演著重要角色。不需要的或病理性的血管生成一向與包括糖尿病性視網膜病、牛皮癬、癌症、類風溼性關節炎、粉瘤、卡波濟氏肉瘤和血管瘤在內的病理狀態有關(Fan等人，1995，Trends Pharmacol. Sci. 1657-66； Folkman，1995，NatureMedicine 127-31)。通過血管生成作用生成新的血管系統是若干疾病的主要病理學特徵(J.Folkman，New England Journal of Medicine333，1757-1763(1995))。例如，實體瘤要生長就必須形成自己的供血系統，該系統是其賴以獲取氧氣和養分所不可或缺的基礎；倘若該供血系統被機械地切斷，腫瘤就會出現壞死性死亡。新血管生成也是牛皮癬皮膚損傷、類風溼性關節炎患者的關節中的侵襲性血管翳以及動脈粥樣硬化斑塊的臨床特徵。視網膜新血管形成也是黃斑變性和糖尿病性視網膜病的病理學特徵。
通過破壞新生血管內皮來逆轉心血管的形成，預期將具有有益的治療效果。國際專利申請公開號WO 99/02166描述了這樣的三環化合物，與宿主的正常、成熟的血管內皮相比，它們出人意料地對新生血管系統具有選擇性的破壞效應。這在與血管生成有關的病理狀態中是具有重要意義的一種特性，這些病理狀態例如為癌症、糖尿病、牛皮癬、類風溼性關節炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性炎症、過多瘢痕生成和粘連、子宮內膜異位、機能障礙性子宮出血以及伴有視網膜血管增生的眼疾。
破壞新生血管系統的化合物是血管定向劑(VTA)，也被稱作血管破壞劑(VDA)。
國際專利申請公開號WO 99/02166中描述了這樣一種化合物，即N-乙醯基秋水仙醇-O-磷酸酯(也被稱作(5S)-5-(乙醯氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯並[a，c]環庚烯-3-基二氫磷酸酯；WO 99/02166的實施例1)，本文將其稱作ZD6126 ZD6126據信ZD6126可破壞新生血管系統例如腫瘤的血管，從而有效地逆轉血管生成的進程，不過這並不構成對本發明的限制。據報導，ZD6126可以選擇性地破壞導致血管堵塞和大量腫瘤壞死的腫瘤血管系統(Davis PD，Hill SA，Galbraith SM等人.Proc.Am.Assoc.CancerRes.2000；41329)。
在WO 99/02166中這樣寫到「本發明的化合物可以作為單一療法或者與其它治療聯合施用。為了治療實體瘤，本發明的化合物可以與放射療法或其它抗腫瘤物質聯合施用，其它的抗腫瘤物質例如選自有絲分裂抑制劑的抗腫瘤物質例如長春鹼、紫杉醇和多西他賽；烷基化劑例如順鉑、卡鉑和環磷醯胺；抗代謝劑例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲；嵌入劑例如阿黴素和博來黴素；酶類例如天冬醯胺酶；拓撲異構酶抑制劑例如依託泊苷、topotecan和伊立替康；胸苷酸合酶抑制劑例如雷替曲塞；生物應答調節劑例如幹擾素；抗體例如依決洛單抗；以及抗激素例如他莫昔芬。這類聯合療法可能涉及單個的治療單元的同時或先後施用。」
WO 99/02166中並沒有具體建議聯合使用ZD6126和吉西他濱。
WO 99/02166沒有聲明將該發明的任意一種化合物與其它治療一起使用將出人意料地產生有益效果。
我們現在驚喜且出人意料地發現，與吉西他濱聯合使用的特定化合物ZD6126可以產生比單獨使用ZD6126和吉西他濱好得多的抗腫瘤效果。
吉西他濱為(INN)2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷一鹽酸鹽(β-異構體)。還已知吉西他濱為GemzarTM(Lilly的商標)，這是一種細胞毒素劑。它是可以抑制DNA合成的抗代謝物。
本發明的治療方法的抗腫瘤效果包括但不僅僅限於抗腫瘤效果、響應速率、疾病的進展時間和存活率。本發明的治療方法的抗腫瘤效果包括但不僅僅限於抑制腫瘤生長、延遲腫瘤生長、腫瘤退化、腫瘤萎縮、治療停止後腫瘤再生長時間的延長、疾病惡化的減慢。據預期，當本發明的治療方法施用於需要接受包括實體瘤在內的癌症治療的溫血動物例如人時，所述方法將產生療效，該療效是按照例如抗腫瘤效果的程度、響應速率、疾病的進展時間和存活率中的一個或多個方面來進行衡量的。
本發明提供了一種在溫血動物例如人中產生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血動物施用有效量的ZD6126或其可藥用鹽，並且在之前、之後或同時還施用有效量的吉西他濱。
根據本發明的另一方面，提供了一種治療溫血動物例如人的包括實體瘤在內的癌症的方法，它包括向所述溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，並且在之前、之後或同時還施用有效量的吉西他濱。
根據本發明的另一方面，提供了一種在溫血動物例如人中產生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，並且在之前、之後或同時還施用有效量的吉西他濱，其中ZD6126和吉西他濱各自可以任選地與可藥用賦形劑或載體一起施用。
根據本發明的另一方面，提供了一種治療溫血動物例如人的包括實體瘤在內的癌症的方法，它包括向所述溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，並且在之前、之後或同時還施用有效量的吉西他濱，其中ZD6126和吉西他濱各自可以任選地與可藥用賦形劑或載體一起施用。
根據本發明的另一方面，提供了一種藥物組合物，它含有與可藥用賦形劑或載體相混合的ZD6126或其可藥用鹽以及吉西他濱。
根據本發明的另一方面，提供了一種藉助於療法用於人或動物體的治療方法中的組合產品，它含有ZD6126或其可藥用鹽以及吉西他濱。
根據本發明的另一方面，提供了一種試劑盒，它含有ZD6126或其可藥用鹽以及吉西他濱。
根據本發明的另一方面，提供了一種試劑盒，它含有a)第一單元劑量形式的ZD6126或其可藥用鹽；b)第二單元劑量形式的吉西他濱；以及c)用於容納所述第一和第二劑量形式的容器裝置。
根據本發明的另一方面，提供了一種試劑盒，它含有a)第一單元劑量形式的與可藥用賦形劑或載體相混合的ZD6126或其可藥用鹽；b)第二單元劑量形式的與可藥用賦形劑或載體相混合的吉西他濱；以及c)用於容納所述第一和第二劑量形式的容器裝置。
根據本發明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在溫血動物例如人中產生血管破壞效果的藥物中的用途。
根據本發明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在溫血動物例如人產生抗癌效果的藥物中的用途。
根據本發明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在溫血動物例如人中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
根據本發明的另一方面，提供了一種聯合療法，它包括向需要接受該治療的溫血動物例如人施用治療有效量的任選地與可藥用賦形劑或載體混合的ZD6126或其可藥用鹽，並且還同時、連續或分開施用治療有效量的吉西他濱，其中吉西他濱可以任選地與可藥用賦形劑或載體混合。
這種治療方法包括血管破壞效果、抗癌症效果和抗腫瘤效果。
本文所定義的本發明的聯合療法可以通過同時、連續或分開施用所述療法的各組分而加以實現。本文所定義的聯合療法可以以單一療法的形式施用，或者除了本發明的聯合療法之外也可以包括手術或放射治療或者另外的化學治療劑。
手術可以包括在本文所述的施用ZD6126的聯合療法之前、期間或者之後進行部分或完全的腫瘤切除的步驟。
其它的任選地與本發明的聯合療法一起使用的化學治療劑包括在WO 99/02166中描述的治療劑，在此將其引入作為參考；在上文中給出了WO 99/01266的一個實例。這類化學治療劑可以覆蓋五大類治療劑(i)其它的抗血管生成劑，包括血管靶向劑；(ii)細胞抑制劑；(iii)生物應答調節劑(例如幹擾素)；(iv)抗體(例如依決洛單抗)；以及(v)應用於腫瘤醫學中的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合。
與本發明的聯合療法一起使用的化學治療劑的具體實例有鉑抗癌劑例如順鉑；預期這種聯合治療對於肺癌和膀胱癌的治療尤其有用。
同時施用ZD6126、吉西他濱和電離放射三種療法所產生的例如抗腫瘤效果強於利用單獨使用這三種療法中的任意一種所獲得的效果，強於利用聯合使用ZD6126和吉西他濱所獲得的效果，強於利用聯合使用ZD6126和電離放射所獲得的效果，強於利用聯合使用吉西他濱和電離放射所獲得的效果。
根據本發明，提供了一種在溫血動物例如人中產生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，在之前、之後或同時施用有效量的吉西他濱以及在之前、之後或同時施用有效量的電離放射。
根據本發明的另一方面，提供了一種治療溫血動物例如人的包括實體瘤在內的癌症的方法，它包括向所述溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，在之前、之後或同時施用有效量的吉西他濱以及在之前、之後或同時施用有效量的電離放射。
根據本發明的另一方面，提供了一種對溫血動物例如人產生血管破壞效果的方法，它包括向所述溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，在之前、之後或同時施用有效量的吉西他濱以及在之前、之後或同時施用有效量的電離放射，其中ZD6126和吉西他濱各自可以任選地與可藥用賦形劑或載體一起施用。
根據本發明的另一方面，提供了一種治療溫血動物例如人包括實體瘤在內的癌症的方法，它包括向所述溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，在之前、之後或同時施用有效量的吉西他濱以及在之前、之後或同時施用有效量的電離放射，其中ZD6126和吉西他濱各自可以任選與可藥用賦形劑或載體一起施用。
根據本發明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生血管破壞效果的藥物中的用途。
根據本發明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生抗癌效果的藥物中的用途。
根據本發明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
根據本發明的另一方面，提供了一種聯合療法，它包括向需要接受該治療的溫血動物例如人施用治療有效量的任選地與可藥用賦形劑或載體混合的ZD6126或其可藥用鹽，並且還同時、連續或分開施用治療有效量的任選地與可藥用賦形劑或載體混合的吉西他濱以及在之前、之後或同時還施用有效量的電離放射。
接受電離放射治療的溫血動物例如人是指在施用含有ZD6126和吉西他濱的藥物或聯合療法之前、之後或同時接受電離放射治療的溫血動物例如人。例如，可以在施用含有ZD6126和吉西他濱的藥物或聯合療法一周之前至一周之後給所述溫血動物例如人施用所述的電離放射。這表明ZD6126、吉西他濱和電離放射可以按照任意的順序分開或連續施用，或者同時施用。溫血動物可以同時感受ZD6126、吉西他濱和電離放射的療效。
根據本發明的一個方面，該電離放射在ZD6126和吉西他濱中的一個之前或者ZD6126和吉西他濱中的一個之後施用。
根據本發明的另一個方面，該電離放射在ZD6126和吉西他濱兩者之前或在ZD6126和吉西他濱兩者之後施用。
根據本發明的另一個方面，ZD6126在該聯合療法的其它要素之後給藥。
根據本發明的另一個方面，預期本發明的治療方法的效果至少與單獨使用的所述療法的各構成要素所具有的療效，也就是說單獨使用ZD6126和吉西他濱所具有的療效或單獨使用ZD6126、吉西他濱和電離放射中的每一個要素所具有的療效的加和相當。
根據本發明的另一方面，預期本發明的治療方法的效果強於單獨使用所述療法的各構成要素所具有的療效，也就是單獨使用ZD6126和吉西他濱所具有的療效或單獨使用ZD6126、吉西他濱和電離放射中的每一個要素所具有的療效。
根據本發明的另一方面，預期本發明的治療方法的療效是協同效應。
根據本發明，如果按照例如響應程度、響應速率、疾病的進展時間或存活時間進行衡量，假如某聯合療法在治療上優於以常規劑量施用該聯合療法中的一種或其它要素所具有的療效，那麼將這種聯合療法定義為獲得了協同效應。例如，如果該聯合療法的療效在治療上優於單獨使用ZD6126或吉西他濱或電離放射所達到的療效，那麼這種聯合療法的療效就是協同性的。另外，如果在對單獨使用ZD6126或吉西他濱或電離放射沒有響應(或者響應性不好)的患者群體中獲得了有益的療效，那麼該聯合療法的療效也是協同性的。此外，假如某聯合療法中的一種要素按照其常規劑量施用、而其它一種或多種要素按照降低了的劑量施用，按照例如響應程度、響應速率、疾病的進展時間或存活時間進行衡量，假如該聯合療法的療效與以常規劑量施用該聯合療法中的各要素所獲得的療效相當，那麼將這種聯合療法也定義為獲得了協同效應。特別地，假如可以降低ZD6126或吉西他濱或電離放射的常規劑量而同時又不劣化響應程度、響應速率、疾病的進展時間以及存活數，特別是不劣化響應持續時間，而是帶來比施用各要素常規劑量所出現的副作用更少和/或更低的副作用，那麼它們之間必然存在協同效應。
如上所述，如本文所定義的本發明的聯合療法因其血管破壞效果而令人關注。出現不當血管生成的病理狀態包括癌症(包括白血病、多樣性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癬、類風溼性關節炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性炎症、子宮內膜異位、機能障礙性子宮出血和伴有視網膜血管增生的眼病。預期本發明的聯合療法特別適用於預防和治療例如癌症和卡波濟氏肉瘤的疾病。更特別地，預期本發明的這種聯合療法可有利地延緩例如結腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發性和復發性實體瘤生長。特別地，預期本發明的聯合療法可有利地延緩胰腺癌和肺癌例如間皮瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)中的腫瘤生長。
本發明所述的組合物可以是適合口服給藥的劑型，例如片劑或膠囊劑；適合非腸道注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或灌注)的劑型，例如滅菌的溶液、混懸劑或乳劑；適合局部給藥的劑型，例如軟膏劑或霜劑；適合直腸給藥的劑型，例如栓劑；或者給藥途徑可以是通過直接注射入腫瘤內或者通過局部遞送。在本發明的其它實施方案中，聯合療法中的ZD6126可以通過內窺鏡、氣管內、經皮、靜脈內、皮下、腹膜內或腫瘤內方式遞送。優選ZD6126通過靜脈內給藥。一般來說，本發明所述的組合物可以按照常規方式採用常規賦形劑製備。本發明的組合物有利地是單元劑量形式。
通常按照單元劑量將ZD6126施用給溫血動物，其範圍為10-500mg每平方米動物體表面積，例如大約0.3-15mg/kg人。可以例舉的單元劑量例如是0.3-15mg/kg，優選是0.5-5mg/kg，這通常也是治療有效劑量。單元劑型例如片劑或膠囊劑通常含有例如25-250mg活性成分。優選施用0.5-5mg/kg的每日劑量。
在國際專利申請公開號WO01/74369中報導了通過分劑量的形式可以提高指定劑量的ZD6126的療效。分劑量也稱分開的劑量，是指將在任意一天內(例如從午夜到午夜的1個24小時期間內)將對溫血動物例如人施用的總劑量分為總劑量的兩個或更多個部分，這些部分在每個部分之間的給藥時間間隔大於約1小時至約10小時，優選為約1小時至約6小時，更優選為約2小時至約4小時。總劑量的各部分可以大約相等或不等。例如總劑量可以分為兩份，二者可以大約相等，兩次給藥之間的時間間隔大於或等於2小時而小於或等於4小時。
當與吉西他濱聯合使用時，ZD6126可以以分劑量的形式施用。
吉西他濱可以按照現有臨床實踐給藥。例如在NSCLC中，吉西他濱的推薦劑量是在30分鐘內靜脈內滴注1000mg/m2。這可以每周一次，持續三周，隨後是一周的休息期。然後再重複這樣的四周一循環。如果患者出現異常毒性，降低劑量是必要的。在胰腺癌中，吉西他濱的推薦劑量是30分鐘內靜脈滴注1000mg/m2。這可以每周一次，持續七周，隨後是一周的休息期。接下來的循環可以由每周注射一次，持續連續的三周組成，在每個第四周停藥。如果患者出現異常毒性，降低劑量是必要的。
劑量和給藥方案可以根據患者的具體病情和總體情況變化。假如除了使用本發明的聯合療法之外還使用了一種或多種其它化學治療劑，則該劑量和給藥方案也可以進行變化。給藥方案可以由對任意一個體患者進行治療的醫生來決定。
放射療法可以按照臨床放射療法中的現有規則進行施用。電離放射的劑量可以是已知用於臨床放射療法中的劑量。所用的放射療法可以包括使用γ-射線、X-射線、和/或定向釋放來自放射性同位素的放射線。其它形式的破壞DNA的因素也包括在本發明範圍之內，例如微波和UV-輻射。例如X-射線的每日給藥劑量可以是1.8-2.0Gy，每周5天，持續5-6周。在通常情況下總劑量可以在45-60Gy的範圍內。可以施用例如5-10Gy的單一較大劑量作為放射療法過程中的一部分。單一劑量可以在手術過程中施用。可以使用超分級放射療法，其中有規律地施用小劑量的X-射線持續一段時間，例如每小時0.1Gy持續數天。放射性同位素的劑量範圍可以變化，這取決於同位素的半衰期、放射線的強度和類型以及細胞的攝取。
如上所述，具體病理狀態的治療或預防性處理所需要的各種療法的劑量大小必然因所治療的主體、給藥途徑和所治療疾病的嚴重性而異。因此最佳劑量可以由對任意一個患者進行治療的醫生來決定。例如，為了降低毒性而減少上述聯合療法中各組分的劑量可能是必要或理想的。
本發明涉及吉西他濱和ZD6126或其鹽的組合。用於藥物組合物中的ZD6126鹽可以是可藥用鹽，但是其它的鹽也可以用於製備ZD6126及其可藥用鹽。這類鹽可以是利用提供可藥用陽離子的無機或有機鹼生成的。這類無機或有機鹼的鹽包括例如鹼金屬鹽例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽例如鈣或鎂鹽、銨鹽或者例如甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、碼啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽。
吉西他濱可以商購得到。
ZD6126可以按照下面的方法製備。
在惰性氣氛下，將N-乙醯基秋水仙醇(30.0g，83.9mmol)溶解於乙腈中，通過注射器加入1，2，3-三唑(14.67g，212.4mmol)。加入二叔丁基二乙基氨基亞磷酸酯(37.7g，151.4mmol)，將反應混合物在約20℃下攪拌以完全形成中間體亞磷酸酯。在約10℃下加入枯烯過氧化氫(24.4g，159.2mmol)，攪拌反應混合物直至氧化完全。加入乙酸丁酯(50ml)和氫氧化鈉溶液(250ml，1M)，攪拌反應混合物，棄去水相。將有機溶液用氫氧化鈉溶液(2×250ml，1M)和氯化鈉的飽和溶液洗滌。在約15℃下加入三氟乙酸(95.3g，836mmol)。在大氣壓下稀釋反應混合物，結晶析出ZD6126，在環境溫度下分離。
下面的試驗用於證明ZD6126與吉西他濱聯合施用的活性。
評價ZD6126和吉西他濱療法對於裸鼠中同位生長的原發性胰腺瘤生長和轉移瘤的療效的模型在向胰腺中注射1×106L3.6pl細胞9天之後，對裸鼠(n＝8-10/組)單獨施用吉西他濱(100mg/kg，腹膜內注射(i.p.)，每周兩次，在第2、5、9、12給藥)、單獨施用ZD6126(75mg/kg i.p.日服，每周5天，在第1-5和8-12天給藥)、或者聯合施用治療劑吉西他濱(100mg/kg i.p.每周兩次)和ZD6126(75mg/kg i.p.日服，每周5天)。這樣，聯合療法組在第1-5和8-12天接受ZD6126治療，在第2、5、9和12天接受吉西他濱治療。在同時施用兩種治療劑的那天，在施用ZD6126至少1小時之前給藥吉西他濱。按照與聯合療法組相同的治療方案，向含有10隻裸鼠的對照組腹膜內注射入等體積的鹽水。在注射腫瘤細胞後25天內殺死動物。
對胰腺瘤、肝轉移瘤、淋巴節轉移瘤以及腹膜癌的發病率進行評價。測量原發性胰腺瘤的重量。通過組織病理學對所有肉眼可見的放大淋巴結和肝臟節結加以證實(HE著色)。結果如表1所示。
表1
與對照組的腫瘤平均重量(1320mg)相比，接受治療的動物組中的腫瘤達到687mg(吉西他濱)、541mg(ZD6126)和443mg(吉西他濱+ZD6126)的平均重量。淋巴結轉移瘤在對照組中為10/10，在接受吉西他濱治療的動物中為10/10，但是在接受ZD6126或聯合療法的動物中分別只有2/8和3/8。腹膜癌在對照組動物中為7/10，但是在接受單獨的ZD6126或ZD6126和吉西他濱治療的動物中為0/8。
權利要求
1.一種在溫血動物例如人中產生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血動物施用有效量的ZD6126或其可藥用鹽，並且在之前、之後或同時還施用有效量的吉西他濱。
2.一種在溫血動物例如人中產生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，在之前、之後或同時施用有效量的吉西他濱以及在之前、之後或同時施用有效量的電離放射。
3.一種治療溫血動物例如人的包括實體瘤在內的癌症的方法，它包括向所述的溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，並且在之前、之後或同時還施用有效量的吉西他濱。
4.一種治療溫血動物例如人的包括實體瘤在內的癌症的方法，它包括向所述的溫血動物施用治療有效量的ZD6126或其可藥用鹽，在之前、之後或同時施用有效量的吉西他濱以及在之前、之後或同時施用有效量的電離放射。
5.一種藥物組合物，它含有與可藥用賦形劑或載體相混合的ZD6126或其可藥用鹽以及吉西他濱。
6.一種試劑盒，它含有ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱。
7.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在溫血動物例如人中產生血管破壞效果的藥物中的用途。
8.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生血管破壞效果的藥物中的用途。
9.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在溫血動物例如人中產生抗癌效果的藥物中的用途。
10.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生抗癌效果的藥物中的用途。
11.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在溫血動物例如人中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
12.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在製造用於在接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種在任選地接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生血管破壞效果的方法，具體地說涉及一種治療包括實體瘤在內的癌症的方法，它包括聯合施用ZD6126和吉西他濱；還涉及一種含有ZD6126和吉西他濱的藥物組合物；一種藉助療法用於人或動物體的治療方法中的含有ZD6126和吉西他濱的組合產品；一種含有ZD6126和吉西他濱的試劑盒；以及ZD6126和吉西他濱在製造用於在任選地接受電離放射治療的溫血動物例如人中產生血管破壞效果的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/661GK1703225SQ200380101150
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月6日 優先權日2002年10月9日
發明者A·巴格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司