酮亞胺的製備方法
2023-06-08 13:14:56 2
專利名稱：酮亞胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備酮亞胺的方法，酮亞胺適合用作製備藥物活性物質例如具有抗抑鬱性質的舍曲林的原料。
迄今為止製備酮亞胺最好的方法例如已由US-A-4536518或US-A-4855500所公開。
US-A-4536518(第9/10欄，實施例1(F))中所公開的製備酮亞胺的方法的特徵在於，使酮與甲胺在非質子溶劑例如四氫呋喃中在四氯化鈦存在和冷卻條件下反應。該方法的缺點是，必須使用易燃四氫呋喃並可能對環境有害的四氯化鈦操作。由於在冷卻條件下反應，該方法的成本較昂貴。該方法的另一個缺點是後處理。產物必須另外用己烷沉澱。
US-A-4855500(第5/6欄，權利要求1)中所公開的製備酮亞胺的方法的特徵在於，使酮與無水的甲胺在非質子溶劑例如二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃中在一種分子篩存在和冷卻條件下反應。該方法的缺點也在於，必須使用無水並可能對環境有害的溶劑例如二氯甲烷或易燃的溶劑例如四氫呋喃操作。所用的分子篩比較昂貴，必須在一個附加的步驟中再循環。該方法的另一個缺點是必須分離分子篩和另外用己烷沉澱產物。
因此，需要一種有效的製備酮亞胺的方法，該方法不具備上述缺點，並且特別能夠在質子溶劑例如醇中運行。
所以，本發明涉及一種製備式(1)化合物的方法， 式中，R1、R2和R3相互獨立地表示氫、滷素、三氟甲基或C1-C4-烷氧基，其特徵在於，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質子溶劑中反應， 式中R1、R2和R3與式(1)含義相同，(b)通過重結晶提純得到的式(1)化合物和/或在一種催化劑存在下進行反應步驟(a)。
滷素例如表示氯、溴或碘。優選氯。
最多4個碳原子的烷氧基表示一個有或沒有支鏈的烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優選甲氧基。
本發明優選的方法是，其中(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質子溶劑中反應，和(b)通過重結晶提純得到的式(1)化合物；或者是這樣的方法，其中(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質子溶劑中在一種催化劑存在下反應成為式(1)化合物。
特別優選的方法是，其中(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質子溶劑中在一種催化劑存在下反應成為式(1)化合物，和(b)通過重結晶提純得到的式(1)化合物。
有利的是製備式(1)中R1表示氫或氯的化合物的方法。
同樣有利的是製備式(1)中R2和R3相互獨立地表示氫、氯或溴的化合物的方法。
特別有利的是製備式(1)中R1表示氫和R2和R3表示氯的化合物的方法。
特別特別有利的是製備式(1)的化合物的方法，其中質子溶劑是一種a價醇，其中a表示數值1、2、3或4。
在優選的製備式(1)的化合物的方法中，質子溶劑為式(3)X(OH)a的化合物，式中a為1、2、3或4，並且，當a是1時，X表示C1-C8-烷基、C5-C8-環烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)bR4，b表示0、1或2，和R4表示C1-C4-烷氧基，或者當a是2時，X表示C2-C8-亞烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)b-，式中b含義同上，或者當a是3時，X表示C3-C8-鏈烷三基或者N(CH2CH2-)3，或者當a是4時，X表示C4-C8-鏈烷四基。
最多8個碳原子的烷基表示一個有或沒有支鏈的烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、2-乙基丁基、正戊基、異戊基、1-甲基戊基、1,3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、異庚基、1,1,3,3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基己基或異辛基。
C5-C8-環烷基表示例如環戊基、環庚基或者優選環己基。
最多4個碳原子的烷氧基表示一個有或沒有支鏈的烴基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優選甲氧基。
C2-C8-亞烷基表示分支或不分支的殘基，例如亞乙基、亞丙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基或八亞甲基。
3至8個碳原子的鏈烷三基由3至8個碳原子的烷基衍生，其中失去3個氫原子，例如表示 或 ，優選甘油基。
4至8個碳原子的鏈烷四基由4至8個碳原子的烷基衍生，其中失去3個氫原子，例如表示 或 ，優選季戊四醇基。
(a=1時)X優選的含義是例如C1-C6-烷基，特別是C1-C4-烷基，例如乙基或異丙基。
(a=2時)X優選的含義是例如C2-C6-亞烷基，特別是C2-C4-亞烷基，例如亞乙基。
在特別優選的製備式(1)的化合物的方法中，質子溶劑為式(3)X(OH)a的化合物，式中a為1或2，並且，當a是1時，X表示C1-C4-烷基、C5-C6-環烷基，或者當a是2時，X表示C2-C4-亞烷基。
特別優選的是一種製備式(1)化合物的方法，其中質子溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、環己醇、二甘醇或三乙醇胺。
尤其優選的是一種製備式(1)化合物的方法，其中質子溶劑是乙醇或異丙醇。
式(2)的原料化合物是已知的，或者可以類似於US-4536518所述的方法製備。
本發明方法(反應步驟(a))優選的反應條件如下反應可以在室溫或高溫下，尤其是20-100℃，例如25-65℃，必要時在稍微加壓的條件下進行。
特別優選用大摩爾過量的甲胺進行反應。因此，特別優選的是製備式(1)化合物的方法，其中式(2)化合物與甲胺的摩爾比為1∶1-1∶100，特別是1∶1.05-1∶50，例如1∶1.5-1∶15。
甲胺可以以甲胺氣體或者作為在醇如乙醇中的溶液使用。
式(1)化合物製備方法優選的催化劑是質子酸、路易斯酸、矽酸鋁、離子交換樹脂、沸石、天然存在的層狀矽酸鹽或者改性的層狀矽酸鹽。
合適的質子酸例如是無機或有機酸，例如鹽酸；硫酸；磷酸或磺酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸或樟腦-10-磺酸。
一種合適的路易斯酸例如是三(三氟甲磺酸)鈧[Sc(OTf)3]。
合適的矽酸鋁例如是那些在石油化工中廣泛使用而且也被稱為非晶形矽酸鋁的化合物。這些化合物含有約10-30％氧化矽和70-90％氧化鋁。
合適的離子交換樹脂例如是苯乙烯-聯乙烯苯-樹脂，其還含有磺酸基團，例如Rhom and Haas公司生產的Amberlie 200和Amberlyst或者Dow Chemicals公司生產的Dowex 50；全氟化離子交換樹脂例如DuPont公司的NafionH；或者其它過酸的離子交換樹脂如T.Yamaguchi在Applied Catalysis,61,1-25(1990)或者M.Hino等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1980,851-852中所述的那些。
合適的沸石例如是那些在石油化工中作為裂解催化劑廣泛使用並已知作為具有不同晶體結構的晶體矽-鋁氧化物的物質。特別優選的是Union Carbide公司的八面沸石例如Zeolith X、Zeolith Y和Mobil Oil Co。超級穩定的Zeolith Y；Zeolith Beta和ZeolithZSM-12；和Norton公司的Zeolith Mordenit。
合適的天然存在的層狀矽酸鹽也被稱為「酸土」，例如是大工業開採、研磨、用礦物酸處理並焙燒的澎潤土或蒙脫土。特別合適的天然存在的層狀矽酸鹽是Laporte Adsorbents Co。公司的Fulcat類產品，例如Fulcat 22A、Fulcat 22B、Fulcat 20、Fulcat 30或Fulcat 40；或者Laporte Adsorbents Co.公司的Fulmont類產品，例如Fulmont XMP-3或Fulmont XMP-4。本發明方法特別優選的一種催化劑是Fulcat 22B。其它Fulcat類和Fulmont類產品也屬於優選的品種，原因是它們之間的差別很小，例如其酸性中心的數目。
改性的層狀矽酸鹽也被稱為「柱狀粘土」，由上述天然存在的層狀矽酸鹽得到，其矽酸鹽層間還含有例如鋯、鐵、鋅、鎳、鉻、鈷或鎂的氧化物。這類催化劑已由文獻如由J.Clark等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989,1353-1354所描述並被廣泛使用，但僅有少數公司製造。特別優選的改性層狀矽酸鹽例如是ContractChemicals公司的產品Envirocat EPZ-10、Envirocat EPZG、或Envirocat EPIC。
特別優選的製備上式化合物的方法中，催化劑是一種磺酸，特別是對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦-10-磺酸。
所使用的催化劑與使用的甲胺的摩爾比在0.001∶1-1∶1是有意義的，特別是0.01∶1-0.5∶1，例如0.05∶1-0.1∶1。
催化劑與甲胺的摩爾比為1∶1也意味著，甲胺也可以以鹽的形式，例如作為甲胺氫氯化物用於本發明的方法中。
特別有利的是製備式(1)化合物的方法，其中式(1)化合物在製備過程中連續地由反應介質中結晶出來並接著過濾出去。
特別有利的還有製備式(1)化合物的方法，其中加入濾液以用於製備式(1)化合物的進一步的反應中。這時，要補充所消耗的式(2)化合物和甲胺。濾液優選循環使用2-10次。
因此，本發明的方法適合作為連續的方法來製備式(1)的化合物。
在工藝過程中形成的水必要時可以用一種附加的吸水劑例如分子篩或者原酸酯例如原-甲酸三甲酯吸收。
提純步驟(b)在一種質子特別是醇類溶劑中進行。特別優選相當於式(3)的醇，尤其是乙醇或異丙醇。
在一種特別優選的實施方式中，提純步驟(b)在與反應步驟(a)相同的溶劑中進行。
在一種優選的工藝方案中，在回流條件下通過舍曲林-亞胺(式(1)化合物)的重結晶來提純。為此，將溶解在一種合適的醇中的(通常含有2-10％Sertralon和0.01-0.3％磺酸)純異構體的舍曲林-亞胺預先放入一個合適的帶攪拌器和回流冷卻器的反應容器中。將反應物料在惰性氣氛和攪拌條件下加熱到回流溫度，直到得到清澈的溶液為止。將溶液冷卻到相應的分離溫度，其中產物慢慢沉澱出來。過濾該懸浮液，用溶劑洗滌濾餅並乾燥。亞胺收率為80-90％,Sertralon含量為0.1-0.3％(HPLC)，催化劑含量≤0.001，水含量為0.1-0.3％。
在另一種工藝方案中，在壓力條件下進行舍曲林-亞胺的重結晶。為此，在一個合適的帶攪拌器的壓力反應器中將未加工的舍曲林-亞胺和一種溶劑預先放入。反應器用氮氣惰性化並密封。開始攪拌，並將反應混合物加熱到所需的反應溫度，直到得到清澈的溶液為止。將溶液冷卻到相應的分離溫度，其中產物慢慢沉澱出來。過濾該懸浮液，用溶劑洗滌濾餅並乾燥。
在所選擇醇中的溶液溫度範圍為50-150℃，優選70-140℃。
相應於給定溶劑的沸點，溶解試驗可以在常壓或高壓但通常在回流條件下進行。
當溶解溫度高於沸點時，溶解試驗可以在壓力下進行，通常為0-10巴的過壓，優選0-3巴的過壓。
冷卻梯度範圍為0.05-10，優選0.1-1℃/分鐘。
分離溫度為-20-40，優選0-25℃。
未加工舍曲林-亞胺在清澈溶液中的濃度範圍為5-40，優選15-20重量％。
在工藝過程中可以添加吸附劑如活性炭或吸附樹脂來除去染色的雜質。其添加量為清澈溶液的1-10％，並在結晶過程之前通過熱過濾將其除去。
本發明還涉及一種製備光學純(順)-和/或(反)-舍曲林或富含對映體的(順)-和(反)-舍曲林混合物的方法。該方法的特徵在於以下反應步驟(Ⅰ)-(Ⅲ)(Ⅰ)按照權利要求1所述的方法使式(2)的舍曲林-酮反應成為式(1)的舍曲林-亞胺，(Ⅱ)接著用貴金屬催化劑或其它銅或鎳基催化劑進行順式選擇性加氫，得到富含順式-舍曲林的外消旋順式和反式-舍曲林混合物，(Ⅲ)接著進行基於扁桃酸的外消旋體分解來選擇性製備所需的對映體純的順式異構體。
按照權利要求1所述的方法由純的舍曲林-酮製備舍曲林-亞胺。亞胺在下面的用貴金屬催化劑或其它不同載體例如碳、氧化鋁、二氧化矽、碳酸鈣、碳酸鋇、硫酸鋇等的銅或鎳基催化劑進行的順式選擇性加氫中轉化成富含順式舍曲林的外消旋順式和反式合曲林混合物。
在接著進行的基於扁桃酸的外消旋體分解可以選擇性結晶出所需的對映體純的順式異構體。
光學純的胺由氫氧化鈉溶液釋放，並作為氫氯化物在合適的溶劑中被轉化成所需的多晶形式。
下面用實施例進一步說明本發明。所有份數和百分數均以重量為基準。
實施例1在沒有催化劑和沒有吸水劑的情況下製備式(101)的化合物 在50ml的圓底燒瓶中預先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先後加入3.16g(34.4mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-4536518實施例1(E)製備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，並在一個預熱過的油浴中加熱到60℃。約30分鐘後，在1-4分鐘期間觀察到一種清澈的溶液。接著式(101)的產物開始結晶。約40小時後，產率達到95％以上(HPLC)。冷卻並過濾反應混合物。殘留物用各25ml乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空乾燥箱中乾燥。
得到4.41g(84％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例2用對甲苯磺酸作為催化劑製備式(101)的化合物在50ml的圓底燒瓶中預先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先後加入0.60g(3.44mMol)乾燥的對甲苯磺酸(在100-110℃和100-200毫巴乾燥)、3.16g(34.4mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)製備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，並在一個預熱過的油浴中加熱到60℃。約30分鐘後，在1-4分鐘期間觀察到一種清澈的溶液。接著式(101)的產物開始結晶。約3小時後，產率達到95％以上(HPLC)。冷卻並過濾反應混合物。殘留物用各25ml乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空乾燥箱中乾燥。得到14.57g(87％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例3:在濾液再循環的情況下(再循環工藝)用對甲苯磺酸作為催化劑製備式(101)的化合物在50ml的圓底燒瓶中預先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先後加入0.6g(3.44mMol)乾燥的對甲苯磺酸(在100-110℃和100-200毫巴乾燥)、12.9g(140.2mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)製備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，並在一個預熱過的油浴中加熱到30℃。在該溫度下沒有觀察到一種清澈的溶液。約5小時40分鐘後，產率達到95％以上(HPLC)。冷卻並過濾反應混合物。殘留物用33％的乙醇甲胺溶液洗滌一次。濾液(反應介質)重新摻入5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-4536518實施例1(E)製備)，如上所述進行下一個反應循環。再循環反應3次後提純殘留物，用乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空乾燥箱中乾燥。
得到22.5g(86％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例4用三(三氟甲磺酸)鈧作為催化劑和蒙脫土作為吸水劑製備式(101)的化合物在50ml的圓底燒瓶中預先放入60ml乙醇。在攪拌條件下先後加入14.2g(155mMol)33％的乙醇甲胺溶液、3.0g乾燥的G62蒙脫土(吸水劑)、50mg(0.3％,0.13mMol)Sc(OTf)3(Scandiumtristriflat)和15.0g(55mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)製備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，並在一個預熱過的油浴中加熱到60℃。約20小時後，產率達到95％以上(HPLC)。冷卻並過濾反應混合物。將殘留物放入四氫呋喃中。過濾出不溶解的蒙脫土，並用四氫呋喃洗滌。濾液在真空旋轉蒸發器中濃縮。
殘留物提供了13.5g(86％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例5用三(三氟甲磺酸)鈧作為催化劑和用原甲酸三甲酯作為吸水劑製備式(101)的化合物在50m1的圓底燒瓶中預先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先後加入4.73g(50mMol)33％的乙醇甲胺溶液、2.55g原甲酸三甲酯(吸水劑)、100mg(2.0％,0.26mMol)Sc(OTf)3(三(三氟甲磺酸)鈧)和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)製備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，並在一個預熱過的油浴中加熱到60℃。約6小時後，產率達到95％以上(HPLC)。冷卻並過濾反應混合物。殘留物用各4ml乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空乾燥箱中乾燥。得到4.5g(86％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例6在沒有催化劑但用原甲酸三甲酯作為吸水劑的條件下製備式(101)的化合物在50ml的圓底燒瓶中預先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先後加入4.73g(50mMol)33％的乙醇甲胺溶液、2.55g原甲酸三甲酯(吸水劑)和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)製備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，並在一個預熱過的油浴中加熱到60℃。約7小時後，產率達到95％以上(HPLC)。冷卻並過濾反應混合物。殘留物用各4ml乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空乾燥箱中乾燥。得到4.5g(86％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例7-14用不同的溶劑/催化劑組合製備舍曲林-亞胺在50ml的圓底燒瓶中預先放入20g溶劑(a)。向2.9g33％的乙醇甲胺溶液中加入0.33當量的(相對於所使用的酮)催化劑(b)。在給定的溫度下加熱4小時。取HPLC樣品，繼續加熱16小時，過濾出式(101)的固體產物。最後從產物和母液中取HPLC樣品。
試驗參數和結果如表1所示
表1
實施例15用甲磺酸作催化劑製備舍曲林-亞胺將Sertralon(240.0g；0.825mol)和絕對乙醇(800ml)預先放入一個合適的帶有攪拌器和氣體導管的反應容器中。
將懸浮液冷卻到0℃，在溶劑表面以下導入甲胺(55.0g；1.762mol)。然後，在5分鐘內用一個注射器計量加入甲磺酸(10ml)。
加熱反應混合物，在50℃攪拌3小時，在70℃攪拌1小時，以便使其轉化成亞胺(＞94％)。
然後將反應混合物冷卻到10℃，過濾並用冷的乙醇洗滌(2×250ml)。粗的濾餅在真空下乾燥一夜，得到213g乾燥的N-甲基-舍曲林-亞胺。
所得到的亞胺的質量和產率(藉助於HPLC測定)88％產率的舍曲林。
該亞胺含有1.8％Sertralon0.1％水0.05％甲磺酸(用CE測定)。
實施例16通過在乙醇中重結晶提純舍曲林-亞胺將12g溶於200ml乙醇中的實施例15的舍曲林-亞胺預先放入一個合適的帶有攪拌器、氮氣導管和回流冷卻器的反應容器中。開始攪拌，並將反應混合物加熱到回流溫度，直到出現清澈的溶液。將溶液緩慢地冷卻到20℃，同時產物沉澱。過濾該懸浮液，用溶劑洗滌濾餅，並乾燥。
得到10.6g舍曲林-亞胺，其組成如下(HPLC)88％產率的舍曲林-亞胺。
該亞胺含有0.2％Sertralon＜0.05％水＜0.001％甲磺酸(用CE測定)。
通過重結晶，不但可以改進產物的純度，而且能夠分離出有害的雜質如水或催化劑殘留物。
實施例17在不用催化劑的條件下製備舍曲林-亞胺(參見實施例1)亞胺的質量和產率(藉助於HPLC測定)84％產率的舍曲林-亞胺。
該亞胺含有5％Sertralon0.1％水實施例18無催化劑製備的舍曲林-亞胺的重結晶在添加480mg活性炭的條件下使實施例16的亞胺重結晶。回流1小時後進行熱(T＞70℃)澄清過濾，然後冷卻。得到以下結果88％產率的舍曲林-亞胺該亞胺含有0.2％Sertralon＜0.05％水實施例19在高於沸點的溫度下(加壓)使舍曲林-亞胺在乙醇中重結晶將10g溶於20ml乙醇中的實施例18的舍曲林-亞胺預先放入一個合適的帶有攪拌器的反應容器中。在攪拌條件下將反應混合物加熱到110-115℃(壓力範圍2-5巴)，直到出現清澈的溶液。將溶液緩慢地冷卻到20℃，同時產物沉澱。過濾該懸浮液，用溶劑洗滌濾餅，並乾燥。
得到8.6g舍曲林-亞胺，其組成如下(HPLC)86％產率的舍曲林-亞胺。
該亞胺含有0.9％Sertralon＜0.05％水0.001％甲磺酸(用CE測定)。
權利要求
1．式(1)化合物的製備方法， 式中，R1、R2和R3相互獨立地表示氫、滷素、三氟甲基或C1-C4-烷氧基，其特徵在於，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質子溶劑中反應， 式中R1、R2和R3與式(1)含義相同，(b)通過重結晶提純得到的式(1)化合物和/或在一種催化劑存在下進行反應步驟(a)。
2．權利要求1所述的方法，其特徵是，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質子溶劑中反應，和(b)通過重結晶提純得到的式(1)化合物。
3．權利要求1所述的方法，其特徵是，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質子溶劑中在一種催化劑存在下反應成為式(1)化合物。
4．權利要求1所述的方法，其特徵是，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質子溶劑中在一種催化劑存在下反應成為式(1)化合物，和(b)通過重結晶提純得到的式(1)化合物。
5．權利要求1至4之一所述的方法，其特徵是，R1表示氫或氯。
6．權利要求1至5之一所述的方法，其特徵是，R2和R3相互獨立地表示氫、氯或溴。
7．權利要求1至6之一所述的方法，其特徵是，R1表示氫，R2和R3表示氯。
8．權利要求1至7之一所述的方法，其特徵是，質子溶劑是一種a價醇，其中a表示數值1、2、3或4。
9．權利要求8所述的方法，其特徵是，質子溶劑為式(3)X(OH)a的化合物，式中a為1、2、3或4，並且，當a是1時，X表示C1-C8-烷基、C5-C8-環烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)bR4，b表示0、1或2，和R4表示C1-C4-烷氧基，或者當a是2時，X表示C2-C8-亞烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)b-，式中b含義同上，或者當a是3時，X表示C3-C8-鏈烷三基或者N(CH2CH2-)3，或者當a是4時，X表示C4-C8-鏈烷四基。
10．權利要求9所述的方法，其特徵是，質子溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、環己醇、二甘醇或三乙醇胺。
11．權利要求10所述的方法，其特徵是，質子溶劑是乙醇或異丙醇。
12．權利要求1或3至11之一所述的方法，其特徵是，催化劑是質子酸、路易斯酸、矽酸鋁、離子交換樹脂、沸石、天然存在的層狀矽酸鹽或者改性的層狀矽酸鹽。
13．權利要求12所述的方法，其特徵是，催化劑是一種磺酸。
14．權利要求13所述的方法，其特徵是，催化劑是對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦-10-磺酸。
15．權利要求1至14之一所述的方法，其特徵是，在製備過程中連續地從反應介質中結晶和接著過濾出式(1)的化合物。
16．權利要求15所述的方法，其特徵是，加入濾液以用於製備式(1)化合物的下一次反應。
17．權利要求1至16之一所述的方法，其特徵是，式(2)化合物與甲胺的摩爾比為1∶1至1∶100。
18．權利要求1、2或4至17之一所述的方法，其特徵是，提純步驟(b)在一種質子溶劑中進行。
19．權利要求18所述的方法，其特徵是，質子溶劑是式(3)的化合物。
20．權利要求19所述的方法，其特徵是，質子溶劑是乙醇或異丙醇。
21．權利要求1、2或4至20之一所述的方法，其特徵是，提純步驟(b)在與反應步驟(a)相同的溶劑中進行。
22．權利要求1、2或4至21之一所述的方法，其特徵是，提純步驟(b)在回流下進行。
23．權利要求1、2或4至21之一所述的方法，其特徵是，提純步驟(b)在高壓下進行。
24．權利要求1、2或4至23之一所述的方法，其特徵是，提純步驟(b)在50-150℃的溫度下進行。
25．權利要求1至24之一所述的方法，其特徵是，式(1)化合物是一種純的異構體，在提純步驟(b)之前摻雜有2至10％的式(2)的化合物和0.01-0.3％的磺酸。
26．一種製備光學純(順)-和/或(反)-舍曲林或富含對映體的(順)-和(反)-舍曲林混合物的方法，其特徵在於以下反應步驟(Ⅰ)-(Ⅲ)(Ⅰ)按照權利要求1所述的方法使式(2)的舍曲林-酮反應成為式(1)的舍曲林-亞胺，(Ⅱ)接著用貴金屬催化劑或其它銅或鎳基催化劑進行順式選擇性加氫，得到富含順式舍曲林的外消旋順式和反式舍曲林混合物，(Ⅲ)接著進行基於扁桃酸的外消旋體分解來選擇性製備所需的對映體純的順式異構體。
全文摘要
本發明涉及一種式(1)化合物的製備方法,式中,R
文檔編號C07B61/00GK1325381SQ99812760
公開日2001年12月5日 申請日期1999年10月19日 優先權日1998年10月30日
發明者M·託門, P·赫洛爾德 申請人:西巴特殊化學品控股有限公司