控制炎性細胞因子的螺環-6,7-二氫-5h-吡唑[1,2-a]吡唑-1-酮的製作方法

2023-06-09 02:29:21

專利名稱：控制炎性細胞因子的螺環-6,7-二氫-5h-吡唑[1,2-a]吡唑-1-酮的製作方法
技術領域：
本發明涉及螺[6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮]，其能抑制炎性細胞因子的細胞外釋放，所述細胞因子是造成一種或多種人或高等哺乳動物疾病狀態的原因。本發明還涉及包括所述6，7-二氫-5H-吡唑[1，2a]吡唑-1-酮的組合物和預防、緩和或控制酶的方法，所述酶被認為是造成本發明所述的疾病狀態的活性組分。
背景技術：
白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是已知的重要生物學物質，統稱為「細胞因子」。這些分子被認為能介導與感染性試劑的免疫學識別相關的炎性反應。
這些促進炎性的細胞因子被認為是在許多疾病狀態或綜合症狀中的重要媒介物，因此是造成人類疾病狀態的進展和顯示的原因，所述疾病包括類風溼性關節炎、骨關節炎、炎性腸疾病(IBS)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統疾病、惡病質。
所以長期迫切需要化合物和包括化合物的藥物組合物，其能阻礙、緩和、控制、減輕或防止能產生細胞因子的細胞釋放細胞因子。
發明概述本發明滿足了前述需求，其中已令人驚訝地發現某些螺-雙環吡唑啉酮及其衍生物可有效抑制來自細胞的炎性細胞因子，尤其是白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)，從而可防止、緩和或控制酶，所述酶被認為是造成本發明所述的疾病狀態的活性組分。
本發明的第一方面涉及化合物，所述化合物包括其所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式
其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數k是0至5；R4a和R4b各自獨立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)2]mR6；每個R5a和R5b獨立地是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子或C1-C4烷基；指數m是0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；一個-[C(R2)2]-環單元的至少兩個R2單元可結合形成具有4至7個原子的螺環，R2單元的餘量獨立地選自a)氫；b)-(CH2)kO(CH2)jR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；和
g)兩個R2單元可結合形成羰基單元；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；兩個R10單元可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；j是0至5的指數；指數k是0至5；指數n是3至5。
本發明的另一方面涉及藥物組合物，其能將本發明的化合物遞送至人類或高等哺乳動物，所述組合物包括a)一種或多種有效量的依照本發明的化合物；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發明的還一方面涉及控制一種或多種炎性細胞因子介導的或炎性細胞因子調控的哺乳動物疾病或狀況的方法，所述方法包括給人或高等哺乳動物施用有效量的組合物，所述組合物包括一種或多種依照本發明的化合物。
對於本領域技術人員來說，通過閱讀下列詳細描述和所附的權利要求書，本發明的這些和其它的目的、特徵和優點將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所述的所有百分數、比率和比例均按重量計。除非另外指明，本文所述的溫度均以攝氏度(℃)計。所有在相關部分被引用的文獻均引入本文以供參考；任何文獻的引用不應被解釋為關於本發明的發明詳述本發明涉及能介導、控制或抑制某些細胞因子尤其是炎性細胞因子的細胞外釋放的化合物，所述細胞因子在刺激過程中發揮作用，可導致或顯現多種疾病、疾病狀態或綜合病症。
對於本發明的目的，本發明中術語「烴基」是指包括碳原子和氫原子的任何有機單元或部分。被包括在術語烴基中的是本文下述的雜環。各種未取代的非雜環烴基單元的實施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、環己基、順式-3-己基、7，7-二甲基雙環[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。
被包括在「烴基」定義中的是芳香的(芳基)和非芳香的碳環，其非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己烷、環己烯基、環庚基、雙環-
-丁基、雙環-
-戊基、雙環-
-己基(香柏基(thujanyl))、雙環-
-己基、雙環-
-庚基(蒈烷基)、雙環-[2.2.1]-庚基(降冰片烷基(norboranyl))、雙環-
-辛基(石竹烯基)、螺戊基、二環戊烷螺基、十氫萘基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H-茚基、薁基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氫萘基等。
術語「雜環」包括芳香的(雜芳基)和非芳香的雜環，其非限制性實施例包括吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、均-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、嗎啉基、氮雜蒎基(azepinyl)、氧雜蒎烷基、4H-1，2-二氮雜蒎基(diazepinyl)、茚基2H-茚基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯並噁唑基、2H-1-苯並吡喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯並噁嗪毒、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯並咪唑基等，每個基團可以是取代的或未取代的。
被術語「亞烷基芳基」定義的單元的實施例是具有下式的苄基單元 而被術語「亞烷基雜芳基」定義的單元的實施例是具有下式的2-吡啶甲基單元 對於本發明的目的，術語「螺環的」和「螺增環的」在整個本說明書中可互換使用，是指在單一碳原子上結合的兩個環，例如
術語「取代的」用於整個說明書。術語「取代的」在本發明中是指包括的部分或單元，其能置換烴基部分的一個氫原子、兩個氫原子或三個氫原子。取代的也可包括置換兩相鄰碳原子上的氫原子以形成新的部分或單元。例如，需要單個氫原子置換的取代單元包括滷素、羥基等。兩個氫原子的置換包括羰基、肟基等。兩個氫原子從相鄰碳原子的置換包括環氧基等。三個氫原子置換包括氰基等。環氧單元是需要相鄰碳上氫原子置換的取代單元的實施例。術語「取代的」用於整個本說明書，以表明烴基部分尤其是芳族環、烷基鏈可具有一個或多個氫原子被取代基置換。當部分被描述為「取代的」時，任何數目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基是「取代的芳族碳環」，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是「取代的C8烷基單元，3-胍基丙基是「取代的C3烷基單元」，2-羧基吡啶基是「取代的雜芳基單元」。如下是當雜芳基單元被描述為「取代的」時可作為置換氫原子的單元的非限制性實施例。
i)-[C(R12)2]p(CH＝CH)qR12；其中p是0至12；q是0至12；ii)-C(Z)R12；iii)-C(Z)2R12；iv)-C(Z)CH＝CH2；v)-C(Z)N(R12)2；vi)-C(Z)NR12N(R12)2；vii)-CN；viii)-CNO；ix)-CF3、-CCl3、-CBr3；Z)-N(R12)2；xi)-NR12CN；xii)-NR12C(Z)R12；xiii)-NR12C(Z)N(R12)2；xiv)-NHN(R12)2；xv)-NHOR12；xvi)-NCS；xvii)-NO2；xviii)-OR12；
xix)-OCN；xx)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxi)-F、-Cl、-Br、-I及其混合物；xxii)-SCN；xxiii)-SO3M；xxiv)-OSO3M；xxv)-SO2N(R12)2；xxvi)-SO2R12；xxvii)-P(O)H2；xxviii)-PO2；xxix)-P(O)(OH)2；xxx)及其混合物；其中R12是氫、取代的或未取代的C1-C20直鏈的、支鏈的或環狀的烷基、C6-C20芳基、C7-C20亞烷基芳基及其混合物；M是氫或成鹽陽離子；Z是＝O、＝S、＝NR11及其混合物。適合的成鹽陽離子包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨等。
本發明的化合物包括兩部分的螺環骨架；第一部分是10至12個原子的稠合環，例如6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合環系。第二部分是包括4至7個原子的環，所述環連接於稠合環以形成最終螺環系。
為了定義本發明的環系，如下提供了用於整個本說明書的環計數體系，以描述被本發明包括的化合物及其變體。

如上的骨架是螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-R1-取代的-3-[2-R-取代的-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
如下是方式的實施例，其中本發明的環系以所述方式在本發明被提到。
本發明化合物的一般定義具有下式 其中指數n表示存在的-[C(R2)2]-環單元的數，因此也是每個類似物的包括B環的原子數。「C環」由兩個R2單元在相同碳原子上形成，可由B環的任何碳原子的任何兩個R2單元而形成。
本發明的第一方面涉及環骨架，其包括具有下式的6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合環系
其中如圖所示，C-環可連接於環位置5、6或7中的任何一個。
6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合環方面的第一實施方案包括螺[1，3-二氧戊環]環系，其具有例如下式 其中1，3-二氧戊環連接於6位吡唑環碳原子。這一實施方案的其它迭代包括連接於5位的1，3-二氧戊環，例如 以及連接於7位的1，3-二氧戊環，其具有下式
6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合環方面的第二實施方案包括螺[1，3-二噁烷]環系，其具有例如下式 這一實施方案也包括迭代，其中螺[1，3-二噁烷]環連接於5和7環位置。
6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮稠合環方面的第三實施方案包括螺[1，3-二硫戊環(dithiolane)]環系，其具有例如下式
這一實施方案也包括迭代，其中螺[1，3-二硫戊環]環連接於5和7環位置。
然而，本發明環系的其它方面涉及具有B環的骨架，所述B環包括6個原子(n＝4)或7個原子(n＝5)，其通過下式示例於本發明 上述兩個實施例中的第一環系如稠合環組分包括5，6，7，8-四氫-吡唑[1，2-a]噠嗪-1-酮體系，第二骨架如其稠合環組分包括6，7，8，9-四氫-5H-吡唑[1，2-a][1，2]噠嗪-1-酮環系。這些環系中的每個都是本發明環骨架的不同方面的組分。
在涉及環骨架的第一方面的邊界和界限之內，如本發明如上所闡明，B環包括5個原子，C環是[1，3]二氧戊環、[1，3]二噁烷或[1.3]二硫戊環。與所述C環連接的碳，例如任何標號為5、6或7的碳原子，涉及該第一方面的實施方案。
本發明的第二方面涉及炎性細胞因子釋放抑制劑，其中指數n等於4，例如，所述骨架具有下式
其為螺[5，6，7，8-四氫-吡唑[1，2-a]噠嗪-1-酮]環系，其中C-環可連接於環位置5、6、7或8的碳原子中的任意一個。在涉及環骨架的第二方面的邊界和界限內，如本發明如上所闡明，B環包括6個原子，C環是[1，3]二氧戊環、[1，3]二噁烷或[1.3]二硫戊環。與所述C環連接的碳，例如任何標號為5、6、7或8的碳原子，涉及該第二方面的實施方案。
本發明的第三方面涉及炎性細胞因子釋放抑制劑，其中指數n等於5，例如，所述骨架具有下式 其為螺[6，7，8，9-四氫-5H-吡唑[1，2-a][1，2]噠嗪-1-酮]環系，其中C環可連接於環位置5、6、7、8或9的碳原子中的任意一個。在涉及環骨架的第二方面的邊界和界限內，如本發明如上所闡明，B環包括7個原子，C環是[1，3]二氧戊環、[1，3]二噁烷或[1.3]二硫戊環。與所述C環連接的碳，例如任何標號為5、6、7、8或9的碳原子，涉及該第三方面的實施方案。
本發明的化合物包括連接於A環3位的嘧啶環。R單元是一般骨架中嘧啶-4-基部分的2位的取代基，所述R單元是
a)具有下式-O[CH2]kR3的醚；或b)具有下式-NR4aR4b的氨基單元；其中R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的環烴基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數k是0至5。
如下是依照本發明的R單元的各方面，其中R是具有下式-O[CH2]kR3的醚。
A)R單元包括具有下式-OR3的醚(指數k等於0)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的這方面的一個迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。這個迭代包括R的如下非限制性實施例苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2，4-三氟甲基苯氧基等。
ii)R的這方面的另一迭代包括具有下式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-乙基苯氧基等。
iii)R的這方面的還一個迭代包括具有下式-OR3的醚，R3是取代的或未取代的芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例(2-甲氧基)苯氧基、(3-甲氧基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、3-[(N-乙醯)氨基]苯氧基、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基等。
B)R單元包括具有下式-OR3的醚(指數k等於0)，R3是取代的或未取代的雜芳基。
i)R的這方面的第一迭代包括具有下式-OR3的醚，R3是未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的這方面的第二迭代包括具有式-OR3的醚，R3是取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-氨基嘧啶-4-基等。
C)R單元包括具有下式-OCH2R3的醚(指數k等於1)，R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的這方面的第一迭代包括具有式-OCH2R3的醚，R3是取代的或未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、4-氨基嘧啶-6-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的這方面的第二迭代是其中R是具有式-OCH2R3的醚，R3是取代的或未取代的亞烷基雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例吡啶-3-基乙基、(2-甲基-2-吡啶-3-基)乙基等。
D)R單元包括具有式-OR3的醚(指數k等於1)，R3是取代的或未取代的C1-C4烷基。
i)R的這方面的第一迭代是具有式-OR3的醚，R3是未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環狀的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例甲基、乙基、異丙基、(S)-1-甲基丙基等。
ii)R的這方面的第二迭代是具有式-OR3的醚，R3是取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環狀的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-甲氧基乙基、(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基等。
然而，配製人員不被限定於本發明示例的迭代和實施例。
如下是依照本發明的R單元的各種方面，其中R是具有下式-NR4aR4b的胺，R4a和R4b各自獨立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)2]mR6；每個R5a和R5b獨立地是氫、C1-C4直鏈的、支鏈的或環狀的烷基及其混合物；R6是氫、取代的或未取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子或C1-C4烷基；指數m是0至5。
A)R單元包括手性的氨基基團，其中R4a是氫，R5a是氫，R5b是甲基，所述單元具有下式 和所顯示的立體化學。
i)R的這方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-1-苯基甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氟代苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲基-氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氨基苯基)甲基氨基等。
ii)R的這方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-1-(吡啶-2-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-3-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-4-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(呋喃-2-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲基氨基等。
iii)R的這方面的第三迭代是包括R6的胺，所述R6是C1-C4取代的或未取代的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基丙基氨基、(S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基氨基。
B)R單元包括手性的氨基基團，其中R4a是氫，R5a和R5b分別是C1-C4烷基，所述單元具有下式
和當R5a、R5b和R6不同時，該單元具有所顯示的立體化學構型。
i)R的這方面的第一迭代是胺，所述胺沒有手性中心，其非限制性實施例包括1，1-二甲基乙胺、1，1-二甲基苄胺等。
ii)R的這方面的第二迭代是胺，所述胺包括R6，其是取代的或未取代的C1-C4烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丙胺、(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丁胺等。
C)R單元包括亞烷基芳基胺，其中R4a是氫，R4b的R5a和R5b是氫，R6是取代的或未取代的芳基，所述單元具有下式 其中R11是氫或本發明如上所定義的「取代單元」。
i)這方面的第一迭代包括R單元的如下非限制性實施例苄基氨基、(2-氨基苯基)甲基氨基、(4-氟代苯基)甲基氨基、(4-甲氧苯基)甲基氨基、(4-丙烷磺醯苯基)甲基氨基等。
ii)這方面的第二迭代包括R單元的如下非限制性實施例(2-甲基苯基)甲基氨基、(3-甲基苯基)-甲基氨基、(4-甲基苯基)甲基氨基等。
D)R單元包括胺，其中R4a是氫；R4b包括R5a和R5b，其中R5a等於氫，R5b等於-CO2R7或-CON(R7)2；所述單元具有下式 i)R的這方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。這一迭代包括如下非限制性實施例
其中R11是氫或本發明如上定義的「取代基」。
ii)R的這方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例 然而，配製人員不被限定於本發明示例的迭代的和實施例。
R1單元選自a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基。
R1單元的第一方面包括滷素取代的苯基單元，其非限制性實施例包括4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、4-氯苯基等。
R2單元包括本發明之骨架的螺增環。此外，R2單元包括具有下式-[C(R2)2]-的取代的或未取代的亞甲基單元。當R2單元不是骨架的5至7原子螺環部分的一部分時，每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)kO(CH2)jR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)兩個R2單元可結合形成羰基單元；h)及其混合物；
R8、R9a、R9b和R10各自獨立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；兩個R10單元可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；j是0至5的指數，n是3至5的指數；如本發明如上所述，指數n的值表示「B環」的大小。本發明骨架的第一方面涉及B環，其中n等於3，例如包括6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮環系的化合物，其非限制性實施例包括 螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-{2-(S)-[(2-甲氧基-1-甲基)乙基氨基]-嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；和 螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
第一方面的第二實施方案涉及吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮環系，其包括螺[1，3-doxoxane]，其非限制性實施例包括 螺[1，3-二噁烷[2-6]-2-(4-氟代苯基)-3-{2-(S)-[(α-甲基)苄基氨基]-嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；和 螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苯氧基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
包括本發明的炎性細胞因子釋放抑制類似物的化合物可被分為幾個非限制性類型。幾個類似物類型如下所闡明。
依照本發明的I類炎性細胞因子釋放抑制化合物的第一方面具有下式的一般骨架
其為6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2』，6-螺[1，3-二氧戊環]衍生物，其中R單元具有下式
本發明如下的表I提供了R1、R5b和R6的非限制性實施例。
表1
依照本發明的I類炎性細胞因子釋放抑制化合物的第二方面包括具有下式的骨架
其為6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2』，6-螺[1，3-二噁烷]衍生物。I類的第二方面涉及化合物，其中R具有下式
本發明如下的表II提供了R1、R5b和R6的非限制性實施例。
表II
試劑和條件(a)NaH
試劑和條件(b)SOCl2，MeOH 試劑和條件(c)NaOH，CH2Cl2/水，室溫，18小時。
試劑和條件(d)O3，CH2Cl2，DMS；-78℃，室溫，18小時。
試劑和條件(e)乙二醇，TsOH，甲苯，回流18小時。
試劑和條件(f)H2Pd/C，MeOH；室溫，4小時。
試劑和條件(g)NaOHCH2Cl2/水，室溫，12小時。
試劑和條件(h)NaH，DMF；0℃至室溫，3小時。

試劑和條件(i)Oxone，MeOH/THF/H2O；室溫，2小時。
試劑和條件(j)(α)-(-)-甲基苄基胺，100℃，3小時。
實施例1螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-3-[2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](10)4-亞甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯(1)的製備向NaH(3.81g，95.4mmol)的DMF(80mL)懸浮液中滴加N-Cbz-N』-Boc-肼(12.1g，45.4mmol)的DMF(20mL)溶液。將混合物攪拌約20分鐘，滴加3-氯-2-氯甲基-丙稀(5.8mL，50mmol)，然後將反應物在室溫下攪拌，直到通過TLC結束反應。反應溶液在乙酸乙酯和水之間分配，水層再用溶劑萃取幾次。乾燥合併的有機層、過濾並濃縮，得到澄清油目標產物，其無需進一步純化就可使用。
4-亞甲基-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯(2)的製備在0℃下，向粗4-亞甲基吡唑烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-叔丁基酯1(30g)的甲醇(300mL)溶液中滴加亞硫醯氯。反應物被溫熱至室溫，並繼續攪拌18小時。反應物在真空下濃縮得到黃色油，其放置後結晶得到23g(97％收率)鹽酸鹽形式的目標產物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-4-亞甲基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(3)的製備將氫氧化鈉(0.12g，3mmol)在快速攪拌下溶於1∶2的水/二氯甲烷溶液(30mL)，隨後在室溫下加入4-亞甲基-吡唑烷-1-羧酸1-苄基酯，2(0.62g，2.8mmol)。加入(4-氟代苯基)乙醯氯(0.39mL，4.2mmol)，反應物被允許攪拌18小時，然後反應混合物用水(10mL)稀釋並使其分層。水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，乾燥並過濾。真空濃縮得到粗產品，其用二氧化矽(1∶3乙酸乙酯/己烷)純化得到0.54g(62％收率)目標產物。
2-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯(4)的製備在-78℃下，將臭氧鼓泡引入到2-[2-(4-氟代苯基)-乙醯]-4-亞甲基-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，3(0.28g，0.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，直到溶液呈藍色。移去臭氧源，加入二甲基亞碸(0.23mL)，將反應溶液溫熱至室溫，並攪拌18小時。真空下去除溶劑，所得油用二氧化矽(1∶3乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.15g(53％收率)澄清油目標產物。
螺[1，3-二氧戊環[2』，4]-2-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-吡唑烷-1-羧酸苄基酯](5)的製備向裝著Dean-Stark分水器的燒瓶中裝入2-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，4(4.0g，11.2mmol)、乙二醇(6.26mL，112mmol)、甲苯磺酸(400mg)和甲苯(40mL)。將混合物加熱回流3天，然後在真空下濃縮得到棕色油，將其溶於CH2Cl2，用NaHCO3洗滌，乾燥並濃縮，得到棕色油狀物。所得粗產物用二氧化矽(乙酸乙酯/己烷1∶3)純化，得到2.68g(59.7％收率)目標產物。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基-乙烯酮(6)的製備將螺[1，3-二氧戊環[2』，4]-2-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-吡唑烷-1-羧酸苄基酯]，5(400mg，1mmol)溶於甲醇並加入Pd/C(40mg)。然後將溶液在Parr氫化裝置內氫化4小時，然後過濾移除催化劑，濾液在真空下濃縮得到265mg(99％收率)淺褐色固體目標產物。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-乙酮](7)的製備向螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基-乙酮，6(265mg，1mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入2-甲磺醯基-嘧啶-4-碳醯氯(375mg，2mmol)，隨後滴加1.0N氫氧化鈉水溶液(3.5mL)。混合物在室溫下劇烈攪拌3天。反應物用二氯甲烷(10mL)稀釋並用水(10mL)洗滌。水層用二氯甲烷(10mL)反萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，乾燥，過濾並在真空下濃縮。所得粗物質用二氧化矽(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)純化，得到314mg(75％收率)澄清油目標產物。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](8)的製備將螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-乙酮]，7(314mg，0.75mmol)溶於THF(5mL)。然後在0℃下將這一溶液通過套管滴加於NaH懸浮液(45mg的60％礦物油分散液，1.1mmol)。反應物被允許逐漸溫熱至室溫，然後在真空下移除THF。所得殘餘物溶於二氯甲烷中，並用水洗滌。水層用更多溶劑反萃取，合併有機層，乾燥並在真空下濃縮，得到粗產物，其用二氧化矽(100％乙酸乙酯至5％、至10％、至20％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到44mg(19.6％收率)黃色固體目標產物。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](9)的製備向螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]，8(44mg，0.1mmol)的THF∶甲醇/水(5mL的2∶1∶2混合物)溶液中滴加Oxone(過一硫酸鉀)(270mg，0.4mmol)的水溶液。反應物被允許溫熱至室溫，在CH2Cl2和水之間分配，水層用溶劑再萃取，然後合併有機層，乾燥並在真空下濃縮，得到45mg(95％收率)的粗目標產物，其為亞碸和碸的混合物，無需進一步純化就可使用。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-(S)-(α)-甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](10)的製備將本發明如上製備的粗螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]，9的溶液(100mg，0.23mmol)和(S)-(-)-α-甲基-苄胺(2mL)溶於甲苯(2mL)。將所得混合物在100℃加熱3小時，冷卻至室溫，並在真空下除去溶劑。所得殘餘物用二氧化矽(1∶1EtOAc/己烷)純化得到77mg(70％收率)黃色固體目標產物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，3.92-4.09(m，8H)，5.15(q，1H，J＝5.1，6.9Hz)，5.67(d，1H，J＝5.1Hz)，6.41(d，1H，J＝5.1Hz)，7.01-7.07(m，2H)，7.26-7.43(m，7H)，8.18(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MSm/z(相對強度)474.27(100，M++H)。分析C26H24FN5O30.25H2O的計算值C65.33；H5.17；N14.65。檢測值C65.22；H4.58；N14.19。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.31(d，3H，J＝6.6Hz)，3.42(s，3H)，3.48(d，3H，J＝4.8Hz)，4.07-4.11(m，6H)，4.16(d，2H，J＝3.6Hz)，4.20-4.30(m，1H)，6.44(d，1H，J＝5.1Hz)，7.04-7.10(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，8.15(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MSm/z(相對強度)442.25(100，M++H)分析C22H24FN5O40.25H2O的計算值C59.25；H5.54；N15.70檢測值C59.37；H5.17；N15.52。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.61-3.86(m，8H)，4.51(d，2H，J＝5.89Hz)，6.29(d，1H，J＝5.2Hz)，6.87-7.09(m，2H)，7.11-7.25(m，7H)，7.99(d，1H，J＝5.2Hz)。HRMSm/z(相對強度)C25H22FN5O3計算值460.1785(M++H)，檢測值460.1775。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-羥基-2-甲基丙基-氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.25-1.31(m，9H)，4.05-4.11(m，9H)，5.48(d，1H，J＝8.7Hz)，6.43(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03-7.09(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，8.17(d，1H，J＝5.1Hz)；HRMSC23H26FN5O4的計算值456.2047(M++H)，檢測值456.2059。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(環丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.59-0.64(m，2H)，0.87(q，2H，J＝12.3，6Hz)，2.78-2.82(m，1H)，4.06-4.11(m，6H)，4.23(s，2H)，5.50(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.1Hz)，7.04-7.10(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，8.23(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MSm/z(相對強度)410.24(100，M++H)。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.96-4.10(m，8H)，4.74(d，2H，J＝6.3Hz)，5.73(s，1H)，6.47(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03-7.16(m，4H)，7.26-7.45(m，4H)，8.22(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MSm/z(相對強度)478.1(100，M++H)。分析C25H21F2N5O30.75H2O的計算值C61.16；H4.62；N14.26。檢測值C61.26；H4.39；N14.13。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.96-4.05(m，8H)，4.69(d，2H，J＝6.3Hz)，5.79(s，1H)，6.49(d，1H，J＝5.1Hz)，6.98-7.16(m，4H)，7.28-7.45(m，4H)，8.23(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MSm/z(相對強度)478.1(100，M++H)。分析C25H21F2N5O30.5H2O的計算值C61.72；H4.56；N14.40。檢測值C61.84；H4.21；N14.28。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-三氟甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.95-4.08(m，8H)，4.91(d，2H，J＝6.0Hz)，5.79(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.1Hz)，7.06(t，2H，J＝8.7Hz)，7.39-7.44(m，3H)，7.52-7.57(m，2H)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，8.23(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MSm/z(相對強度)528.2(100，M++H)。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.94-4.04(m，8H)，4.75(d，2H，J＝6.3Hz)，5.79(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03-7.08(m，2H)，7.39-7.62(m，6H)，8.24(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MSm/z(相對強度)528.24(100，M++H)。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.90-4.03(m，8H)，4.75(d，2H，J＝6.0Hz)，5.86(s，1H)，6.49(d，1H，J＝5.1Hz)，7.02-7.08(m，2H)，7.39-7.50(m，4H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，8.23(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI+MSm/z(相對強度)528.24(40，M++H)。
I類化合物的第二方面包括的類似物可通過在如本發明所述中間體5的製備中以1，3-丙二醇取代乙二醇得到中間體11而製備。
試劑和條件(a)丙二醇，TsOH，甲苯，回流18小時。
螺[5』，5』-二甲基-1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基苄基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.92(s，3H)，1.13(s，3H)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz)，3.45-3.58(m，5H)，3.84(brs，1H)，4.07-4.11(m，1H)，4.31(d，1H，J＝11.4Hz)，5.18(quint，1H，J＝6.6Hz)，5.64(d，1H，J＝6.9Hz)，6.41(d，1H，J＝4.8Hz)，7.04(t，2H，J＝8.7Hz)，7.28-7.42(m，7H)，8.18(d，1H，J＝4.8Hz)。ESI＝MSm/z(相對強度)516.2(100，M++H)分析C29H30FN5O3的計算值C67.56；H5.86；N13.58。檢測值C67.46；H5.44；N13.42。
螺[5』，5』-二甲基-1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-甲氧基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(s，3H)，1.14(s，3H)，1.32(d，3H，J＝6.6Hz)，3.43(s，3H)，3.48(d，2H，J＝4.5Hz)，3.61(dd，4H，J＝16.5，11.4Hz)，4.25(d，4H，J＝10.2Hz)，5.43(d，1H，J＝7.5Hz)，6.42(d，1H，J＝5.1Hz)，7.03-7.09(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，8.19(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MSm/z(相對強度)484.1(100，M++H)。
依照本發明的II類炎性細胞因子釋放抑制化合物的第一方面是具有下式的一般骨架的醚
其為6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2』，6-螺[1，3-二氧戊環]衍生物，其中R單元具有下式-OR3。本發明下面的表III提供了R1和R3的非限制性實施例。
表III
依照本發明的II類炎性細胞因子釋放抑制化合物的第二方面包括具有下式的一般骨架
其為6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2』，6-螺[1，3-二噁烷]衍生物，其中R單元具有下式-OR3。本發明下邊的表IV提供了R1和R3的非限制性實施例。
表IV
包括本發明的II類類似物的化合物通過匯集合成而製備，其中R單元在形成最終的6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮骨架之前在嘧啶環上就位。如下方案概述了化合物16的合成，和在製備II類化合物的過程中的中間體實施例。
製備嘧啶醚中間體的一般方案
試劑和條件(a)SOCl2，MeOH；室溫，12小時。
試劑和條件(b)Oxone，MeOH/THF/H2O；室溫，12小時。
試劑和條件(c)苯酚，NaH，THF；室溫，12小時。
試劑和條件(d)NaOHMeOH/H2O；室溫，1.5小時。
試劑和條件(e)草醯氯，CH2Cl2/DMF；室溫，2小時。
實施例22-苯氧基-嘧啶-4-碳醯氯(16)2-甲磺醯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(12)的製備向2-甲磺醯基-嘧啶-4-羧酸(15g，88mmol)的甲醇(200mL)懸浮液中滴加亞硫醯氯(25mL)。將溶液溫熱至室溫並攪拌12小時。然後，溶液在真空下濃縮，剩下的黃色固體可被二氯甲烷溶解並再濃縮，得到19g(97％收率)鹽酸鹽形式的白色固體目標產物。
2-甲磺醯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(13)的製備在0℃下，將Oxone(211.7g，344mmol)水溶液(1L)滴加入2-甲基-硫烷基-嘧啶-4-羧酸甲酯，12(19g，86.1mmol)的1∶1的甲醇/THF(1L)溶液中。將反應溶液溫熱至室溫並攪拌1.5小時。所得懸浮液在二氯甲烷和水之間分配。加入NaOH使水相呈鹼性，並用溶劑再萃取。乾燥合併的有機層，過濾並在真空下濃縮，得到18.4g黃色油目標產物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯(14)的製備在室溫下，將NaH(3.5g 60％懸浮液，87.4mmol)加入到苯酚(8.23g，87.4mmol)的THF(100mL)溶液中。將2-甲磺醯基-嘧啶-4-羧酸甲酯，13(6.3g，29.1mmol)溶於THF(60mL)中，並滴加到苯酚溶液中。將反應物攪拌12小時，然後通過加入NH4Cl飽和溶液而終止反應。水相用二氯甲烷萃取，合併有機層，乾燥，過濾，在真空下濃縮，得到粗油，將其用二氧化矽(乙酸乙酯/己烷2∶3)純化，得到1.72g(25％收率)白色固體目標產物。
2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸(15)的製備在室溫下，向2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸甲酯，14(1.72g，74.8mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入50％NaOH溶液(10mL)。攪拌1.5小時後，真空下去除溶劑，剩餘水相用乙酸乙酯萃取。然後，小心地用濃HCl酸化水相，形成的白色固體用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，乾燥並在真空下濃縮，得到0.95g(60％收率)白色固體目標產物。
2-苯氧基-嘧啶-4-碳醯氯(16)的製備向包含幾滴DMF的2-苯氧基-嘧啶-4-羧酸，15(0.19g，0.89mmol)的二氯甲烷溶液(10Ml)中加入草醯氯(0.1Ml)。將溶液在室溫下攪拌2小時，並在真空下濃縮，得到目標產物，其無需進一步純化就可使用。

試劑和條件(a)NaOHCH2Cl2/水，室溫，12小時。
試劑和條件(b)NaH，DMF；0℃，2小時。
實施例3螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(18)螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]乙烯酮(17)的製備室溫下，將2-苯氧基-嘧啶-4-碳醯氯，16(0.066g，0.28mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液滴加於包含NaOH(0.0112g，O.28mmol)的螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基-乙烯酮，6(0.05g，0.18mmol)的2∶5水/CH2Cl2懸浮液(7mL)。將溶液攪拌18小時，並用附加的2∶5水/CH2Cl2稀釋。分層，水相用附加的二氯甲烷萃取。合併有機層，乾燥，過濾並在真空下濃縮得到目標產物。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮(18)的製備0℃下，向螺[1，3-二氧戊環-[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-苯氧基-嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]乙烯酮，17(0.19g，0.4mmol)的DMF溶液(10mL)中加入NaH(0.024g，0.6mmol)，將所得溶液攪拌2小時。真空下去除溶劑，殘餘物溶於二氯甲烷，並用水萃取，乾燥，並再濃縮得到目標產物。
螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-氟代-苯氧基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.87(s，2H)，3.98-4.12(m，6H)，6.96(d，1H，J＝5.4Hz)，7.09-7.15(m，2H)，7.25-7.43(m，6H)，8.50(d，1H，J＝5.4Hz)。ESI＝MSm/z(相對強度)465.2(100，M++H)。分析C24H18F2N4O40.5H2O的計算值C60.89；H4.05；N11.83。檢測值C61.26；H3.72；N11.63。
包括II類第二方面的化合物可通過在本發明上邊概述的匯集合成反應中用中間體11取代中間體6而製備。
螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.75-1.94(m，2H)，3.82-3.98(m，6H)，4.24(s，2H)，6.91(d，1H，J＝5.4Hz)，7.08-7.14(m，2H)，7.24-7.42(m，5H)，7.48-7.54(m，2H)，8.49(d，1H，J＝5.4Hz)。ESI＝MSm/z(相對強度)460.9(100，M++H)。分析C25H21FN4O4H2O的計算值C62.76；H4.85；N11.71。檢測值C62.57；H4.22；N11.57。
依照本發明的III類炎性細胞因子釋放抑制化合物的第一方面是具有下式一般骨架的醚
其為6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮的2』，6-螺[1，3-二硫戊環]衍生物，其中R單元具有下式-OR3。本發明如下的表V提供了R和R1的非限制性實施例。
表V
如下方案提供了製備依照本發明的II類化合物的方法。
試劑和條件(a)
試劑和條件(b) 試劑和條件(c) 試劑和條件(c)實施例4螺[1，3-二硫戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](22)1-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-吡唑烷-4-酮(19)的製備向2-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-4-氧代-吡唑烷-1-羧酸苄基酯，4(1g，4.5mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入Pd/C(100mg)。將裝有氫氣的氣球置於燒瓶上，將混合物攪拌3小時。過濾溶液以除去催化劑，在真空下濃縮得到0.8g黃色油目標產物，其無需進一步純化就可使用。
螺[1，3-二硫戊環[2』，4]-2-[(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基]乙烯酮](20)的製備向1-[2-(4-氟代苯基)乙醯]-吡唑烷-4-酮，19(0.4g，1.8mmol)和1，2-乙二醇(0.23mL，2.7mmol)的二氯甲烷溶液(13mL)中加入醚合三氟化硼(0.4mL)。反應物被允許攪拌18小時，然後用0.1NHCl、鹽水萃取溶液，乾燥並在真空下濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化就可使用。
螺[1，3-二硫戊環[2』，4]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]-乙烯酮](21)的製備向螺[1，3-二硫戊環[2』，4]-2-[(4-氟代苯基)-1-吡唑烷-1-基]-乙烯酮]，20(0.25g，0.83mmol)和NaOH(0.05g，1.2mmol)的5∶3二氯甲烷/水(8mL)懸浮液中加入2-苯氧基-嘧啶-4-碳醯氯，16(0.295g，1.2mmol)。反應溶液在室溫下攪拌18小時，然後分層，有機層用20％NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥，並在真空下濃縮得到粗殘餘物，其通過製備性HPLC純化，得到0.35g目標產物。
螺[1，3-二硫戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮](22)的製備在-5℃下，將NaH(0.42g，1.1mmol)加入螺[1，3-二硫戊環[2』，4]-2-(4-氟代苯基)-1-[2-(2-苯氧基嘧啶-4-羰基)吡唑烷-1-基]-乙酮]，21(0.35g，0.7mmol)的DMF溶液(5mL)中，將反應物在低溫下攪拌1小時。反應溶液用二氯甲烷稀釋並用0.1NHCl洗滌。將酸層調至鹼性並用二氯甲烷萃取，合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮得到0.1g(30％收率)目標產物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.35-3.50(m，4H)，4.09(s，2H)，4.46(s，2H)，6.93(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10-7.17(m，2H)，7.23-7.43(m，5H)，7.48-7.53(m，2H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz)。ESI＝MSm/z(相對強度)478.9(100，M++H)分析C24H19FN4O2S2O.5H2O的計算值C，59.12；H，4.13；N，11.49。檢測值C，58.87；H，3.95；N，11.91。
如下是依照本發明的其它化合物的非限制性實施例。
螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-(S)-(α)-甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1，1-二甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(2-甲基苯基)甲基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
本發明的類似物(化合物)以幾個類別被排列，以輔助配製人員使用合理的合成策略來製備本發明未清楚示例的類似物。類別排列並非暗示本發明所述的任何物質組合物功效的提高或降低。
本發明如上所列出和描述的化合物已被發現在許多情況下在低於1微摩爾(μM)的量上具有活性(在本發明如下所描述的基於細胞的檢測中的IC50，或本發明參照的其它值)。
本發明的化合物能有效地阻止從細胞中產生炎性細胞因子，從而緩和、減輕、控制、減少、延緩或防止一種或多種疾病狀態或綜合症狀，所述疾病狀態或綜合症狀與一種或多種細胞因子的細胞外釋放相關。炎性疾病狀態包括那些涉及如下的非限制性實施例的疾病狀態i)白介素-1(IL-1)被暗示是造成多種疾病狀態的分子，所述疾病包括(特別是)類風溼性關節炎、骨關節炎以及與結締組織退化相關的其它疾病狀態。
ii)環氧合酶-2(COX-2)細胞因子釋放抑制劑被認為是誘導型COX-2表達的抑制劑，其已被發現可通過細胞因子而增加。M.K.O』Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，4888(1998)。
iii)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)這一促進炎症細胞因子被認為是在許多疾病狀態或綜合症狀中的重要媒介，所述疾病包括類風溼性關節炎、骨關節炎、炎性腸疾病(IBS)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統疾病和惡病質。
配製人員欲治療的每種疾病狀態或狀況需要不同含量或量的本發明所述的化合物以達到治療水平。配製人員可通過本領域技術人員已知的任何測試方法決定這個量。
本發明還涉及本化合物的形式，其在人或高等哺乳動物的正常生理學條件下釋放本發明所述的化合物。這方面的一個迭代包括本發明所述的類似物的可藥用鹽。配製人員為了與遞送模式、賦形劑等相容的目的，可選擇本類似物的一種鹽形式而不選另一種，只要該化合物自身是能緩和本發明所述的疾病進展的活性物質種類。
與這個方面相關的是本發明類似物的「前藥」的各種前體形式。希望能將本發明的化合物配製為其自身對本發明所述細胞因子活性沒有抑制性的化學種類，但當其被遞送至人或高等哺乳動物體內時將發生由身體正常功能催化的化學反應，而成為本類似物的形式，所述催化包括由存在於胃、血漿中的酶所產生的催化，所述化學反應釋放出母體類似物。術語「前藥」涉及這些類別，其在體內被轉化為活性藥物。
製劑本發明也涉及組合物或製劑，其包括依照本發明的炎性細胞因子釋放抑制化合物。一般地，本發明的組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發明的雙環吡唑啉酮衍生物及其衍生物，所述物質能有效地抑制炎性細胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
對於本發明的目的，術語「賦形劑」和「載體」在本發明的整個說明書中可互換使用，所述術語是指「能用於實施配製安全有效的藥物組合物的成分」。
配製人員將會理解，賦形劑主要用於遞送安全、穩定和官能化的藥物，它不僅作為總遞送賦形劑中的一部分，也是用於使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以簡單直接地發揮作用，用作惰性填充劑，或者賦形劑如本發明所使用的，可以是部分的pH穩定系統或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配製人員也可利用如下事實，即本發明的化合物具有改進的細胞效力、藥動學性質以及改進的口服生物利用度。
本發明還涉及包括前體或「前藥」形式的依照本發明的炎性細胞因子釋放抑制化合物的組合物或配劑。通常，本發明的這些包括前體的組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發明的雙環吡唑啉酮衍生物，其在體內用於釋放相應的類似物，所述類似物可有效抑制炎性細胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
使用方法本發明還涉及用於控制一種或多種引發炎症的細胞因子的量和因此控制、介導或緩和被細胞外炎性細胞因子的量影響的疾病狀態的方法，所述細胞因子包括白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)。本方法包括給人或高等哺乳動物施用有效量的包括一種或多種依照本發明的炎性細胞因子抑制劑的組合物。
因為本發明的炎性細胞因子抑制劑能以一定方式遞送，其中可以到達多於一個的控制位點，所以可同時調節多於一種的疾病狀態。通過炎性細胞因子抑制劑的控制或抑制，從而調節過度的細胞因子活動而被影響的疾病的非限制性實施例包括骨關節炎、類風溼性關節炎、糖尿病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
方法本發明的化合物可被評估功效，例如，可通過任何配製人員選用的方法來測量細胞因子抑制常數Ki和IC50值。
合適的檢測方法的非限制性實施例包括i)紫外-可見光基質酶檢測，L.AlReiter，描述於Int.J.PeptideProtein Res.，43，87-96(1994)。
ii)螢光基質酶檢測，Thornberry等人，描述於Nature，356，768-774(1992)。
iii)PBMC細胞檢測，描述於2001年3月20日公布的Batchelor等人的美國專利6,204,261 B1。
上述所有文獻均引入本文以供參考。
此外，腫瘤壞死因子TNF-α的抑制可通過使用脂多糖(LPS)模擬人單核細胞(THP-1)而被測量，其描述於i)K.M.Mohler等人，「Protection Against a Lethal Dose ofEndotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis FactorProcessing」，Nature，370，第218至第220頁(1994)。
ii)公布於2001年10月2日的Cirillo等人的美國專利6,297,381B1，該文獻引入本發明以供參考，並在本發明下面的相關部分複述。
細胞因子產生的抑制可通過測量在脂多糖模擬THP細胞中的TNF-α的抑制而觀察到。所有的細胞和試劑都在RPMI1640中用苯酚紅和L-穀氨醯胺稀釋，補充以附加的L-穀氨醯胺(總量4mM)、青黴素和鏈黴素(各50單位/mL)、以及胎牛血清(FBS3％)(GIBCO，均為最終濃度)。檢測在無菌條件下進行，只有測試化合物製劑是非無菌的。最初的原料溶液製備於DMSO，隨後稀釋為RPMI1640，比期望的最終檢測濃度高2倍。鋪滿的THP.1細胞(2×106細胞/mL，最終濃度；American Type Culture Company，Rockville，Md.)被加入到包含125μL測試化合物(2倍濃度)或DMSO賦形劑(對照物，空白)的96孔聚丙烯圓底培養基板(Costar3790；無菌)。DMSO濃度最終不應超過0.2％。細胞混合物在37℃，5％CO2中預培養30分鐘，然後用脂多糖(LPS，最終濃度1μg/mL；SigmaL-2630，得自大腸桿菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在內毒素篩選的稀釋的H2O賦形劑)刺激。空白物(未刺激的)接受H2O賦形劑；最終培養體積是250μL。如上所述地繼續培養(4小時)。將板在室溫下離心5分鐘，轉速為1600rpm(4033g)，然後結束檢測；將上清液轉移至乾淨的96孔板並在-80℃儲存，直至用市售的ELISA套盒(Biosource #KHC3015，Camarillo，Ca.)分析人TNF-α。所計算的IC50值就是導致最大TNF-α產量下降50％的測試化合物的濃度。
儘管已用具體實施方案來說明和描述了本發明，但顯而易見的是，本領域的技術人員可以在不背離本發明的精神和保護範圍的情況下作出許多其它的變化和修改。因此有意識地在附加的權利要求書中涵蓋在本發明範圍內的所有這些變化和修改。
權利要求
1.化合物，所述化合物包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；所述指數k是0至5；R4a和R4b各自獨立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地是氫，或C1-C4直鏈的、支鏈的或環狀的烷基及其混合物；R6是-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子，或C1-C4烷基；所述指數m是0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；在相同碳原子上的兩個R2單元可結合形成具有4至7個原子的螺環，所述R2單元的餘量獨立地選自a)氫；b)-O(CH2)jR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；和g)兩個R2單元可結合形成羰基單元；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；兩個R10單元可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；j是0至5的指數，所述指數n是3至5。
2.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R是具有式-OR3的單元，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙醯-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基，和3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基；具有下式的氨基單元 或具有下式的氨基單元 R5a和R5b各自是C1-C4烷基，R6選自氫、甲基、乙基、乙烯基、環丙基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、4-(丙磺醯基)苯基、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，當R5a、R5b和R6不同時，所述R單元具有顯示的立體化學構型。
3.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R是具有式-OR3的單元，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙醯-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基，和3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基；具有下式的氨基單元 或具有下式的氨基單元 R5a和R5b各自是C1-C4烷基，R6選自氫、甲基、乙基、乙烯基、環丙基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、4-(丙磺醯基)苯基、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，當R5a、R5b和R6不同時，所述R單元具有顯示的立體化學構型。
4.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R是具有式-OR3的單元，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代-苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙醯-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基，和3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基；具有下式的氨基單元 或具有下式的氨基單元 R5a和R5b各自是C1-C4烷基，R6選自氫、甲基、乙基、乙烯基、環丙基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、4-(丙磺醯基)苯基、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，當R5a、R5b和R6不同時，所述R單元具有顯示的立體化學構型。
5.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；所述指數k是0至5。
6.如權利要求5所述的化合物，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，6-二氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-N-乙醯-氨基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基，和3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基。
7.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中每個R5a和R5b獨立地是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基雜環、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；所述指數m是0至5。
8.如權利要求7所述的化合物，其中R6選自氫、甲基、乙基、乙烯基、環丙基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、4-(丙磺醯基)苯基、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基。
9.如權利要求7或8所述的化合物，其中R5a和R5b各自獨立地是氫或C1-C4烷基。
10.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R5b是甲基；R6選自-OH、-NH2、-CO2H、-CO2CH3，和-CONH2。
11.如權利要求10所述的化合物，其中R5b是甲基；R6選自甲基、乙基、乙烯基、環丙基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羧基、苯基、4-氟代苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(丙磺醯基)苯基、3-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
12.如權利要求1所述的化合物，所述化合物選自螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-(s)-(α)-甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-甲氧基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-羥基-2-甲基丙基-氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(環丙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-三氟甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(2-氟代-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[5』，5』-二甲基-1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基苄基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[5』，5』-二甲基-1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1-(S)-甲基-2-甲氧基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二氧戊環[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-氟代-苯氧基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二噻噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[(2-(S)-(α)-甲基-苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(1，1-二甲基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]；和螺[1，3-二噁烷[2』，6]-2-(4-氟代苯基)-3-{2-[(2-甲基苯基)甲基氨基]嘧啶-4-基}-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a]吡唑-1-酮]。
13.藥物組合物，所述組合物包括a)有效量的一種或多種雙環吡唑啉酮，其包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；所述指數k是0至5；R4a和R4b各自獨立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地是氫、或C1-C4直鏈的、支鏈的或環狀的烷基及其混合物；R6是-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子，或C1-C4烷基；所述指數m是0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；在相同碳原子上的兩個R2單元可結合形成具有4至7個原子的螺環，所述R2單元的餘量獨立地選自a)氫；b)-O(CH2)jR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10f)-(CH2)jCON(R10)2；和g)兩個R2單元可結合形成羰基單元；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；兩個R10單元可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；j是0至5的指數；所述指數n是3至5；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
14.控制人和高等哺乳動物的炎性細胞因子的細胞外釋放的方法，所述方法包括將藥物組合物施用於所述人或高等哺乳動物的步驟，所述藥物組合物包括a)有效量的一種或多種雙環吡唑啉酮，其包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜環基、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；所述指數k是0至5；R4a和R4b各自獨立地是a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地是氫、或C1-C4直鏈的、支鏈的或環狀的烷基，及其混合物；R6是-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子或C1-C4烷基；所述指數m是0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；在相同碳原子上的兩個R2單元可結合形成具有4至7個原子的螺環，所述R2單元的餘量獨立地選自a)氫；b)-O(CH2)jR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；和g)兩個R2單元可結合形成羰基單元；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地是氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；兩個R10單元可結合形成包括3至7個原子的碳環或雜環；j是0至5的指數；所述指數n是3至5；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
全文摘要
本發明涉及能防止炎性細胞因子的細胞外釋放的化合物，所述化合物包括所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式其中R包括醚或胺；R
文檔編號C07D491/113GK1555379SQ02818229
公開日2004年12月15日 申請日期2002年9月20日 優先權日2001年9月20日
發明者M·J·洛夫斯維勒, M·P·克拉克, J·F·－J·杜瓊, A·戈勒比奧斯基, B·德, T·A·布魯格爾, -J 杜瓊, M J 洛夫斯維勒, 克拉克, 布魯格爾, 氈勸濾夠 申請人:寶潔公司