一種孟魯司特鈉的製備方法及其製備中間體的製作方法

2023-06-09 07:31:11

專利名稱：一種孟魯司特鈉的製備方法及其製備中間體的製作方法
技術領域：
本發明屬於有機化學和藥物化學領域，具體而言，本發明涉及孟魯司特鈉的新的製備方法。
孟魯司特鈉(Montelukast Sodium)的化學名稱是1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸鈉，該化合物可以用作止喘劑、抗過敏劑等。該化合物首先由加拿大麥克氟羅斯特公司合成，並且由該公司在CN1061407A中公開了該化合物的結構及其製備方法，在CN1061407A中公開的合成孟魯司特鈉的方法是將2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基)丙醇與1-(巰甲基)-環丙烷乙酸酯反應製備。
CN1139429A中公開了另一種合成孟魯司特鈉的方法，該方法是CN1061407A公開的合成方法的改進方法，該方法首先在有機溶劑中將1-(巰甲基)-環丙烷乙酸與一種鋰鹼反應生成1-(巰甲基)-環丙烷乙酸二陰離子二鋰，然後將二陰離子二鋰子化合物與帶上離去基團的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基)丙醇反應製備得到目標化合物。
本發明人長期致力於孟魯司特鈉化合物合成方法的研究，並且找到了合成孟魯司特鈉化合物的新的合成方法。
本發明的目的是提供一種新的合成孟魯司特鈉化合物的方法。
本發明的方法是以2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸酯為原料，將其帶上離去基團之後與硫代羧酸或其鹽反應得到2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙醯基硫基)丙基)苯基甲酸酯，將上述苯基甲酸酯與格式試劑反應生成叔醇之後，與2-(1-溴甲基環丙基)乙酸酯反應得到1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸酯，將得到的上述環丙基乙酸酯在鹼作用下轉化成環丙基乙酸並進一步轉化成目標化合物孟魯司特鈉。本發明的合成路線如下 其中R、R1、R2可以相同或不同，分別可以表示C1-5烷基，優選甲基；L是離去基團，優選甲磺醯基或對甲苯磺醯基；Y是Cl、Br、I或O-L，其中L如前面定義。
下面對本發明的方法進行進一步說明本發明的方法包括下列步驟(a).將式(II)化合物中的羥基轉化成離去基團，得到式(III化合物) 其中R是C1-5烷基，優選甲基，L是離去基團，優選甲磺醯基或對甲苯磺醯基；(b).將式(III)化合物與式R1COSM的硫代羧酸或其鹽反應得到式(IV)化合物 其中R1是H，C1-5烷基，Ar，優選甲基，M是H或鹼金屬離子，優選M是H或K離子；(c).將式(IV)化合物與格式試劑MeMgX反應得到式(V)化合物 其中X是Cl、Br或I，優選X是Br或I；(d).將式(V)化合物與式(VI)的化合物反應得到式(VII)化合物 其中R2是C1-5烷基，優選甲基，Y是Cl、Br、I或O-L，優選Y是Br，其中L如前面定義；(e).將式(VII)化合物在鹼作用下得到式(VIII)化合物 (f).將式(VIII)化合物在氫氧化鈉作用下得到式(I)化合物 本發明反應路線中的式(IV)和式(V)化合物是新化合物。
本發明優選的合成方法包括下列步驟(a).將式(II』)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯化合物與甲磺醯氯反應，得到式(III』)化合物 其中L如前面定義；(b).將式(III』)化合物與式CH3COSM的硫代乙酸或其鹽反應得到式(IV』)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙醯基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯化合物 其中M是H或鹼金屬離子，(c).將式(IV』)化合物與格式試劑MeMgI反應得到式(V)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巰醇基)丙基)苯基)丙醇化合物 (d).將式(V)化合物與式(VI』)的2-(1-溴甲基環丙基)乙酸甲酯反應得到式(VII』)的1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸甲酯化合物 (e).將式(VII』)化合物在氫氧化鈉作用下得以式(VIII)化合物 (f).將式(VIII)化合物在氫氧化鈉作用下得到式(I)化合物 下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的製備方法僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明製備方法的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。實施例1製備2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙醯基硫)丙基)苯基甲酸甲酯方法1趁熱安裝好反應裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩爾，[α]D18＝+28.9(c＝4.21，CHCl3))和吡啶(400毫升)，攪拌使固體全部溶解，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲磺醯氯(27.2毫升，0.35摩爾)，用時45分鐘，緩慢升溫至20℃反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合併，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂乾燥，旋轉蒸乾溶劑，油泵真空室溫乾燥4小時，得棕褐色油狀物。在氮氣保護下，將油狀物用二甲基亞碸(400毫升)溶解，攪拌加入三乙胺(27毫升，0.19摩爾)，滴加硫代乙酸(10毫升，0.14摩爾)，加熱45℃反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合併，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂乾燥，旋轉蒸乾溶劑，得棕褐色油狀物。經矽膠柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙醯基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(16.3克)。[α]D23＝+110.3(c＝1.87，CHCl3)；MS(m/z)518，516(M+1)；1H NMR(CD3OD-d4)δ8.25(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.81(dd，2H)，7.53(d，1H)，7.63(brs，1H)，7.54(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.42(td，1H)，7.39(s，1H)，7.36(t，1H)，7.30(d，1H)，7.25(td，1H)，7.21(d，1H)，4.63(t，1H)，3.81(s，3H)，3.00-2.94(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.29(s，3H)，2.28-2.19(m，2H)；13CNMR(CD3OD-d4)δ196.20，169.497，158.672，149.341，143.994，143.730，133.271，132.224，131.726，130.862，130.518，130.283，129.705，129.155，128.247，127.961，127.441，127.354，120.820，52.523，38.871，33.656，30.404；IR(KBr)3022，2946，1718(C＝O)，1686，1606，1593，1496，1431，1409，1259，1129，1079，1067，963，937，837，752，695，631，472；元素分析分子式C30H26ClNO3S計算值C，69.84；H，5.04，N，2.72，O，9.31，S，6.21，Cl，6.89；實驗值C，70.36，H，5.64，N，2.40，Cl，6.78，S，5.83.方法2趁熱安裝好反應裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩爾)和吡啶(400毫升)，攪拌使固體全部溶解，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲磺醯氯(27.2毫升，0.35摩爾)，用時45分鐘，緩慢升溫至20℃反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合併，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂乾燥，旋轉蒸乾溶劑，油泵真空室溫乾燥4小時，得棕褐色油狀物。在氮氣保護下，將油狀物用二甲基亞碸(400毫升)溶解，攪拌，分批加入硫代乙酸鉀(22.8克，0.20摩爾)，加熱至45℃反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合併，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂乾燥，旋轉蒸乾溶劑，得棕褐色油狀物。柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯(4∶1))，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙醯基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(15.7克)。方法3趁熱安裝好反應裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩爾)和吡啶(400毫升)，攪拌使固體全部溶解，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲磺醯氯(27.2毫升，0.35摩爾)，用時45分鐘，緩慢升溫至20℃反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合併，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂乾燥，旋轉蒸乾溶劑，油泵真空室溫乾燥4小時，得棕褐色油狀物。向乾燥三頸瓶(500毫升)中，通入氮氣，加硫代乙酸(10毫升，0.14摩爾)和四氫呋喃(200毫升)，攪拌，用乾冰/丙酮冷卻至-40℃，滴加正丁基鋰正己烷溶液(1.0N，154毫升，0.154摩爾)，用時1小時。在-10℃反應30分鐘，將上述油狀物用四氫呋喃(100毫升)溶解，在-10℃滴加，用時30分鐘，室溫攪拌反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取，合併，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂乾燥，旋轉蒸乾溶劑，得棕褐色油狀物。經矽膠柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙醯基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(16.3克)。方法4趁熱安裝好反應裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯(45.8克，0.1摩爾)和吡啶(400毫升)，攪拌使固體全部溶解，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲磺醯氯(27.2毫升，0.35摩爾)，用時45分鐘，緩慢升溫至20℃反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)攪拌，用乙酸乙酯(4×300mL)萃取，合併有機相，用10％鹽水(3×300mL)洗滌，加入無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸出溶劑，室溫真空乾燥3小時，得棕褐色油狀物。在氮氣保護下，將油狀物用二甲基亞碸(400毫升)溶解，攪拌加入三乙胺(54毫升，0.38摩爾)，加入硫代苯甲酸(28克，0.2摩爾)，加熱45℃反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，過濾，固體用乙酸乙酯(1000毫升)溶解，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂乾燥，旋轉蒸乾溶劑，得棕褐色油狀物。經矽膠柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(苯甲醯基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(24.5克)。[α]D24＝+108.9(c＝3％，CHCl3)；1H NMR(CD3OD-d4)δ8.30(d，1H)，7.99(d，1H)，7.95(dd，2H)，7.93(dd，2H)，7.90(q，1H)，7.83(m，1H)，7.79(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.48-7.41(m，6H)，7.28-7.25(m，2H)，4.08(t，1H)，3.82(s，3H)，3.09-3.034(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)；實施例2製備1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸甲酯步驟1趁熱安裝好反應裝置，通入氮氣冷卻至室溫，避光操作，加入2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙醯基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯(10.4克，0.02摩爾)和甲苯(250毫升)，攪拌，用冰鹽浴冷卻至-14℃，滴加甲基碘化鎂溶液(1.0摩爾/升，120毫升，0.12摩爾)，用時35分鐘，緩慢升溫至10℃反應，直至反應完全。將反應物倒入10％乙酸銨溶液(800毫升)中，攪拌，分液，水相用用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取，合併，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入硫酸鎂乾燥，旋轉蒸乾溶劑，油泵真空室溫乾燥4小時，得2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巰醇基)丙基)苯基)丙醇為棕褐色油狀物，油泵真空室溫乾燥4小時。MS(m/z)472(M+)，454，439，421，379，325，310，291，227，176，130，114，90；1H NMR(CD3OD-d4)δ8.18(d，1H)，7.91(d，1H)，7.78(dd，2H)，7.71(d，1H)，7.65(br s，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.43(dd，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.09(d，2H)，7.06-7.05(m1H)，3.85(td，1H)，3.13-3.07(td，1H)，2.84-2.78(td，1H)，2.25-1.89(m，2H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)；步驟2在氮氣保護下，避光操作，將2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巰醇基)丙基)苯基)丙醇溶於N，N-二甲基甲醯胺(100毫升)，用冰鹽浴冷卻至-15℃，滴加甲醇鈉溶液(4.6毫升，0.024摩爾)，在-15℃下攪拌反應30分鐘，緩慢滴加2-(1-溴甲基環丙基)乙酸甲酯(5.0克，0.024摩爾)的N，N-二甲基甲醯胺(40毫升)溶液，然後，緩慢升溫至5℃反應，直至反應完全。將反應物倒入冰水(1000毫升)中，攪拌，用乙酸乙酯(4×200毫升)萃取，合併有機相，用10％鹽水(3×200毫升)洗滌，加入無水硫酸鎂乾燥，過濾出硫酸鎂，旋轉蒸乾溶劑，減壓(0.1mmHg)室溫乾燥4小時，得棕褐色油狀物。經矽膠柱層析提純(洗脫劑∶石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸甲酯(7.55克)，收率為63％。。MS(m/z)599(M+)，581，454，422，310，292，221，180，163，131，81；1H NMR(CD3Cl-d1)δ8.08 3(d，1H)，8.079(br s，1H)，8.061-7.620(m，4H)，7.51(dd，1H)，7.423-7.333(m，5H)，7.175-7.109(m，3H)，3.941(t，1H)，3.59(s，3H)，3.17-3.115(td，1H)，2.887-2.827(td，1H)2.526-2.470(dd，2H)，2.436-2.365(dd，2H)，2.26-2.147(m，2H)，1.604(s，3H)，1.585(s，3H)，0.513-0.378(m，4H)；13C NMR(CD3Cl-d1)δ172.700，156.733，148.471，145.292，143.520，140.048，136.342，136.078，135.419，135.009，131.523，128.857，128.593，128.461，127.992，126.982，126.762，126.000，125.531，125.297，119.437，73.440，51.365，50.222，39.924，39.778，39.118，32.219，31.721，16.735，12.619，12.238.實施例3製備1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸在氮氣保護下，避光操作，往250毫升三頸瓶中加入1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸甲酯(6.0克，0.01摩爾)、四氫呋喃(35毫升)和甲醇(50毫升)，攪拌，緩慢加入氫氧化鈉溶液(1.0N，20毫升，0.02摩爾)，室溫攪拌反應24小時。將反應物倒入10％鹽水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)混合物中，攪拌10分鐘，分液，有機層分別用酒石酸溶液(0.5N，100毫升)和用水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥2小時，過濾出硫酸鎂後，旋轉蒸乾溶劑，用乙酸乙酯(50毫升)將固體溶解後，加入正己烷(50毫升)。放入一顆晶種，在室溫避光放置20小時。析出黃色稜柱狀晶體，避光過濾出晶體，用正己烷洗二次(2×100毫升)，真空乾燥後得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸(5.21克)，收率為89％。熔點148-150℃。MS(m/z)589，588，586(M+1)，569，568，524，422；1H NMR(CD3OD-d4)δ 8.25(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(dd，2H)，7.76(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.53(m1H)，7.48(dd，1H)，7.39-7.36(m，4H)，7.12(d，2H)，7.08-7.04(m，1H)，4.02(t，1H)，3.14-3.08(td，1H)，2.85-2.79(td，1H)，2.54-2.47(dd，2H)，2.44-2.37(dd，2H)，2.25-2.19(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)，0.54-0.35(m，4H)，13CNMR(CD3OD-d4)δ176.050，158.745，149.235，147.017，145.417，141.279，138.246，137.751，137.416，136.913，132.509，130.520，130.146，130.032，128.798，128.241，128.180，127.921，127.845，127.266，127.228，126.565，126.519，73.918，51.438，41.212，40.747，40.100，33.493，31.847，17.841，13.308，12.911.IR(KBr)3574(OH)，3442，3100，2989，2920，2861，1715(C＝O)，1638，1609，1500，1486，1441，1409，1347，1316，1249，1224，1202，1173，1148，1135，1075，1050，1015，985，966，951，934，766，699；元素分析分子式C35H36ClNO3S計算值C，71.71；H，6.19，N，2.39，O，8.19，S，5.47，Cl，6.05；實驗值C，71.76，H，6.18，N，2.59，Cl，6.06，S，5.51.實施例4製備1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸鈉避光操作。在氮氣保護下，向一個乾燥的三頸圓底燒瓶(2000毫升)中，分別加入1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸(65克，0.11摩爾)、甲苯(1147毫升)。攪拌下，滴加入氫氧化鈉(4.58克，0.11摩爾)的乙醇(218毫升)溶液，溫度控制在室溫。滴加完畢，室溫反應1小時。在40℃，減壓濃縮至1/3體積。然後加入甲苯(800毫升)和活性炭(5克)，在40℃，攪拌3小時。濾出活性炭，減壓(0.1mmHg/40℃)濃縮濾液約至500毫升。將濃縮液滴入正庚烷(1147毫升)，在氮氣氛下避光放置過夜。避光過濾，固體用正庚烷洗二次，抽乾後，在真空乾燥箱中，於40℃乾燥48小時。得1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸鈉(61g)，為白色粉末。收率90％。MS(m/z)610，608(M+)，589，588，586，571，570，568；1HNMR(CD3OD-d4)δ8.28(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89(dd，2H)，7.79(d，1H)，7.71(s，1H)，7.56(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.42-7.37(m，4H)，7.14-7.12(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，4.04(t，1H)，3.11-3.05(td，1H)，2.84-2.78(td，1H)，2.64(d，1H)，2.50(d，1H)，2.48(d，1H)，2.28(d，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.16(m，1H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)，0.54-0.28(m，4H).13C NMR(CD3OD-d4)δ180.555，158.838，149.338，147.061，145.659，141.334，138.208，137.723，137.477，136.865，132.523，130.518，130.119，130.068，128.776，128.377，128.190，127.875，127.298，126.907，126.465，120.862，73.862，51.430，44.505，41.327，41.073，33.485，31.845，18.497，13.356，12.804；IR(KBr)cm-13412，2976，2928，1637(C＝O)，1608，1595，1566，1497，1441，1409，1312，1270，1144，1132，1069，1018，964，864，837，762，698，622，474；元素分析分子式C35H35ClNNaO3S計算值C，69.12；H，5.80；N，2.30，O，7.89；實驗值C，69.38，H，6.20，N，2.46，O，8.18。
權利要求
1.一種製備孟魯司特鈉的方法，包括下列步驟(a).將式(II)化合物中的羥基轉化成離去基團，得到式(III)化合物 其中R是C1-5烷基，L是離去基團；(b).將式(III)化合物與R1COSM的硫代羧酸或其鹽反應得到式(IV)化合物 其中R1是H、C1-5烷基或芳基，M是H或鹼金屬離子；(c).將式(IV)化合物與格式試劑MeMgX反應得到式(V)化合物 其中X是Cl、Br或I；(d).將式(V)化合物與式(VI)的化合物反應得到式(VII)化合物 其中R2是C1-5烷基，Y是Cl、Br、I或O-L，L如前面定義；(e).將式(VII)化合物在鹼作用下得到式(VIII)化合物 (f).將式(VIII)化合物在氫氧化鈉作用下得到式(I)化合物
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於在步驟(a)中，R是甲基，L是甲磺醯基或對甲苯磺醯基；在步驟(b)中，R1是甲基，M是H或鹼金屬離子；在步驟(c)中，X是Br或I；在步驟(d)中，R2是甲基，Y是Br、I或O-L，其中L是甲磺醯基或對甲苯磺醯基。
3.根據權利要求1的方法，其特徵在於包括下列步驟(a).將式(II』)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基甲酸甲酯化合物與甲磺醯氯反應，得到式(III』)化合物 (b).將式(III』)化合物與式CH3CSOM的硫代乙酸或其鹽反應得到式(IV』)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-乙醯基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯化合物 其中M是H或K離子，(c).將式(IV』)化合物與格式試劑MeMgI反應得到式(V)的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-巰醇基)丙基)苯基)丙醇化合物 (d).將式(V)化合物與式(VI』)的2-(1-溴甲基環丙基)乙酸甲酯反應得到式(VII』)的1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸甲酯化合物 (e).將式(VII』)化合物在氫氧化鈉作用下得以式(VIII)化合物 (f).將式(VIII)化合物在氫氧化鈉作用下得到式(I)化合物
4.式IV的化合物 其中R和R1如權利要求1定義。
5.根據權利要求4的化合物，其是2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(乙醯基硫基)丙基)苯基甲酸甲酯。
6.式V的化合物
全文摘要
本發明提供了一種新的合成孟魯司特鈉化合物的方法及其中間體的製備，，該方法是以2－(2－(3(R)－(3－(2－(7－氯－2－喹啉基)－(E)乙烯基)苯基)－3－羥基丙基)苯基甲酸酯為原料，將其帶上離去基團之後與硫代羧酸或其鹽反應，產物與格氏試劑反應使其生成巰醇之後，與2－(1－溴甲基環丙基)乙酸甲酯反應得到1－(((1－(R)－(3－(2－(7－氯－2－喹啉基)－乙烯基)苯基)－3－(2－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙基乙酸甲酯，將得到的上述環丙基乙酸酯在鹼作用下轉化成環丙基乙酸並進一步轉化成目標化合物孟魯司特鈉。
文檔編號C07D215/18GK1428335SQ0113694
公開日2003年7月9日 申請日期2001年12月26日 優先權日2001年12月26日
發明者王德平, 張玉良, 李晶 申請人:北京上地新世紀生物醫藥研究所