一種含有非諾貝酸的組合物及其製劑的製作方法

2023-06-09 00:12:01

一種含有非諾貝酸的組合物及其製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及口服製劑，其包含活性劑，所述活性劑包括2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩衝的2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種。其中在單一pH條件下的體外溶出中溶解的劑型的百分比符合特定的釋放模式，相比現有技術，本發明提供的非諾貝酸或其生理學上可接受的鹽的腸溶緩釋片及其製備方法，工藝簡單，穩定性好，生產效率高，製成的產品生物利用度高且效果更好。
【專利說明】一種含有非諾貝酸的組合物及其製劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物的製備，具體地說涉及一種非諾貝酸製劑的製備。
【背景技術】
[0002]高脂血症是一種常見的臨床病症，成人男性發病率約為15%，女性約為13%。高脂血症是中老年人常見的疾病之一，也是倍受關注和嚴重影響中老年人正常生活的疾病。
[0003]2-[4- (4-氯苯曱醯基)苯氧基]-2-曱基-丙酸，1-曱基乙基酯，也稱作〃非諾貝特〃，屬於氯貝特家族，是一種調血脂劑。
[0004]非諾貝特在商業上可以是很多不同的製劑，用於治療成人內源性高脂血症、高膽固醇血症和高甘油三酯血症。非諾貝特的活性代謝產物是2-[4-(4_氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，其也稱作非諾貝酸。非諾貝特是疏水性的，並且難溶於水。因此，這些化合物的生物利用度比較低。由於疏水性質和非諾貝特在水中的難溶性，在患者攝取食物後非諾貝特在患者的消化道中的吸收增加。
[0005]眾所周知，非諾貝特的生物利用度受其純度及粒度的影響很大，粒度的不一致，導致市場上不同廠家的產品療效不一致，目前有眾多的研發機構和生產廠家投入較大的精力對非諾貝特採用微粉化等手段控制粒度。
[0006]中國專利CN102172347A公開了一種非諾貝酸腸溶緩釋膠囊的製備工藝，通過將制粒壓片形成微片，每個 微片直徑約3mm，然後再微片上包腸溶衣，再將包衣後的微片裝入膠囊，製成腸溶緩釋膠囊。但是，採用微片工藝還需要在微片製備完成後將其進一步加工灌製成膠囊以方便患者服用，並且還需要用到特殊的模具與壓片設備，生產效率比較低且耗時長。
[0007]中國專利CN101780049A公開了一種非諾貝酸腸溶製劑的製備方法，在微丸上包裹非諾貝酸活性成分，然後再包上隔離衣和腸溶層，製成腸溶混懸劑。然而，採用微丸工藝需要流化床底噴包衣技術，在微丸上多次包衣，加工時間長，所製成的混懸劑不利於患者服用，劑量不易控制。

【發明內容】

[0008]本發明涉及新的包含至少一種活性劑的藥物製劑，其中活性劑是2-[4-(4_氯苯甲醯基)苯氧基]-2-曱基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽、緩衝的2- [4- (4-氯苯曱醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2- [4- (4-氯苯甲醯基)苯氧基]_2_曱基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩衝的2-[4-(4-氯苯曱醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一種。
[0009]所述劑型由兩種或兩種以上不同釋放速度的腸溶階梯控釋小丸、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合壓片包衣而成。其中腸溶階梯控釋小丸，具有以下特定的順序層:含藥丸芯層，隔離層；腸溶材料層；含藥丸芯層包括活性成分、鹼性穩定劑和其他填充劑、粘合劑。
[0010]優選的腸溶階梯控釋小丸所用到填充劑為微晶纖維素、一水乳糖、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合劑羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯聚維酮等；鹼性穩定劑枸櫞酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫二鈣、葡甲胺等。
[0011]所述隔離衣是將HPMC E530-50g和PEG6000L 5_4g溶於300ml水中，配製成水溶液，含藥丸芯I和II置於流化床包衣機內，控制使包衣增重分別為4%、7%。
[0012]所述腸溶衣是將包被隔離衣後的丸芯I和II置於流化床包衣機內，控制使包衣增重分別為5%、8%。
[0013]優選的緩釋片由以下重量百分比的成分組成:非諾貝酸或其生理學上可接受的鹽20-68%、緩釋材料5-40%、填充劑5-25%、潤滑劑0.5-5% ;包衣材料1_15%、增塑剩0_5%、抗粘劑0-5% ;其中，所述非諾貝酸或其生理學上可接受的鹽的重量百分比是以非諾貝酸來計算的。
任選地，所述劑型可以包含:兩種或兩種以上不同釋放速度的腸溶階梯控釋小丸、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合壓片包衣而成；腸溶階梯控釋小丸，具有以下特定的順序層:含藥丸芯層，包括活性成分、鹼性穩定劑和其他填充劑、粘合劑；隔離層；腸溶材料層。腸溶階梯控釋小丸所用到填充劑為微晶纖維素、一水乳糖、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合劑羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯聚維酮等；鹼性穩定劑枸櫞酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫二鈣、葡甲胺等。
[0014]可替代地，可以用非控速層包圍或包被該芯。可替代地，可以用控速劑包圍或包被該芯。可以用非控速層、腸溶衣或非控速劑和腸溶衣的組合。在另一個方面，該芯可以包含惰性基質。可以用2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯曱醯基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽、緩衝的2-[4-(4-氯苯曱醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4_氯苯曱醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯曱醯基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩衝的2-[4-(4_氯苯甲醯基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的混合物中的至少一種包被該惰性基質。可以用至少一種非控速層、至少一種控速劑、至少一層腸溶衣或其任意組合包圍或包被該包被的基質。
[0015]本發明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性成分是2-[4-(4_氯苯曱醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲醯基)苯氧基]-2-曱基-丙酸的鹽，測定在PH6.8的磷酸鹽緩衝液中六小時的釋放曲線。其中在單一 pH條件下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是:
(a)在30分鐘小於或等於25-30% ；
(b)在60分鐘小於或等於30-35% ；
(c)在90分鐘小於或等於50% ；
Cd)在120分鐘小於或等於70-75% ；
(e)在150分鐘小於或等於80-85%；
(f)在240分鐘大於92%。
[0016]相比現有技術，本發明提供的非諾貝酸或其生理學上可接受的鹽的腸溶緩釋片及其製備方法，工藝簡單，穩定性好，生產效率高，製成的產品生物利用度高且效果更好。
[0017]近來，已經使用複合技術來克服與非諾貝特有關的食物效應問題。與非諾貝特相反，非諾貝酸在小腸區有較高的溶解度。但是，溶解度的增強會導致與控制非諾貝酸，非諾貝酸的鹽有關的問題(例如，Cmax超出了包含非諾貝特的參照藥物組合物可接受的(認可)的範圍)。考慮到上述溶解度的不同，即不能用非諾貝酸簡單地替換市售劑型中的非諾貝特。因此，本領域需要包含非諾貝酸、非諾貝酸的鹽和的固體劑型，其中以這樣的方法控制非諾貝酸、非諾貝酸的鹽和/或非諾貝酸的緩衝物的釋放，以使得當給患者施用所述固體劑型時，所述固體劑型的Cmax隨不超過包含非諾貝特的參照藥物組合物的Cmax的125%。
[0018]本領域需要非諾貝酸，非諾貝酸的鹽和/或緩衝的非諾貝酸的固體劑型，當在進食或禁食條件下施用於患者時沒有顯著的食物效應。該固體劑型通過給予患者在進食或禁食條件下服用所述固體劑型，而與非諾貝特沒有顯著的吸收、生物利用度差異。
[0019]本文使用的術語"AUC"是指活性劑的血漿濃度時間曲線下面積，用梯形法來評價。術語〃AUCt〃是指在施用ngA/mL的單位後，梯形法確定的從時間O到120小時的血漿濃度時間曲線下面積。術語"AUC是指從時間O到無窮大時間的血漿濃度時間曲線下面積。用AUQt +LMT/(-(β)計算AUC -，其中LMT是最後可測定的血漿濃度，β是末期消除速率常數。除非本文另有說明，所報告的AUC的值是AUC的中心值。
[0020]實施例1
具有延遲釋放的非諾貝酸控釋微丸片的製備(空白丸芯上藥法):
隔離衣:
HPMC Ε5 30g PEG60001.5g
純化水300ml
腸溶衣:
丙烯酸樹脂L30D-55水分散體185g、
檸檬酸三乙酯5.55g、
滑石粉27.75g
加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨，即得 糖丸丸芯(40-60目)20mg、
非諾貝酸30mg、
磷酸氫韓15mg、
HPMC K4M25mg、
I水乳糖10mg、
總重I OOmg、
製備工藝:
將非諾貝酸、磷酸氫鈣、HPMC K4M、30g乳糖均勻溶解或分散於1500ml水中，將空白糖丸丸芯(蔗糖，澱粉製成)填裝於流化床包衣機中，調整包衣參數，將含藥混懸液噴於空白丸芯上，上藥完成後，繼續乾燥，直至小丸顆粒水分在3%以下。
[0021]包隔離衣:將30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶於300ml水中，配製成水溶液，180g含藥丸芯I和180g含藥丸芯II置於流化床包衣機內，控制包衣參數，包隔離衣。
[0022]包腸溶衣:將185g Eudragit L30D-55水分散體、5.55g檸檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨5-10min，將360g包隔離衣後的含藥丸芯1、11置於流化床包衣機內，控制包衣溫度在30-45V。
[0023]控制隔離衣增重百分比分別為4%、7% ;控制腸溶衣增重百分比分別為5%、8%，使成兩種階梯控釋釋放微丸，
將250g腸溶微丸與75g微晶纖維素、30g乳糖、28.5g交聯聚維酮和4.6g微粉矽膠混合均勻後，壓片即得。
[0024]實施例2
具有延遲釋放的非諾貝酸控釋微丸片的製備(空白丸芯上藥法):
隔離衣:
HPMC E5 35g PEG60001.5g
純化水300ml
腸溶衣:
丙烯酸樹脂L30D-55水分散體195g、
檸檬酸三乙酯5.55g、
滑石粉27.75g
加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨，即得 空白糖丸丸芯(40-60目)2kg 非諾貝酸3kg
磷酸氫鈣1.5kg
HPMC K15M2.5kg
PVP 30Ikg
總重IOkg
製備工藝:
將非諾貝酸、磷酸氫鈣、HPMC K15M、PVP 30均勻溶解或分散於30L水中，將空白糖丸丸芯(蔗糖，澱粉製成)填裝於流化床包衣機中，調整包衣參數，將含藥混懸液噴於空白丸芯上，上藥完成後，繼續乾燥，直至小丸顆粒水分在3%以下。
[0025]包隔離衣:將35g HPMC E5和1.5g PEG6000溶於300ml水中，配製成水溶液，180g含藥丸芯I和180g含藥丸芯II置於流化床包衣機內，控制包衣參數，包隔離衣。
[0026]包腸溶衣:將195g Eudragit L30D-55水分散體、5.55g檸檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨5-10min，將360g包隔離衣後的含藥丸芯1、11置於流化床包衣機內，控制包衣溫度在30-45 °C。
[0027]控制隔離衣增重百分比分別為4.5%、7.5% ;控制腸溶衣增重百分比分別為4%、
8.5%，使成兩種階梯控釋釋放微丸，
將250g腸溶微丸與75g微晶纖維素、30g乳糖、28.5g交聯聚維酮和4.6g微粉矽膠混合均勻後，壓片即得。
[0028]實施例3
具有延遲釋放的非諾貝酸控釋微丸片的製備(擠出成丸芯法):
乳糖一水合物(40-60目)20mg 非諾貝酸30mg
磷酸氫韓15mg
HPMC K15M25mgPVP 30IOmg
總重IOOmg
製備工藝:
將PVP 30用75ml乙醇溶解，將上述乳糖一水合物、90g非諾貝酸、45g磷酸氫鈣、75gHPMC K15M、混合均勻潤溼、擠出成丸、乾燥；
包隔離衣:將30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶於300ml水中，配製成水溶液，180g含藥丸芯I和180g含藥丸芯II置於流化床包衣機內，控制包衣參數，包隔離衣。
[0029]包腸溶衣:將185g Eudragit L30D-55水分散體、5.55g檸檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨5-10min，將360g包隔離衣後的含藥丸芯1、11置於流化床包衣機內，控制包衣溫度在30-45V。
[0030]控制隔離衣增重百分比分別為4%、7% ;控制腸溶衣增重百分比分別為3.5%、8%，使成兩種階梯控釋釋放微丸， 將250g腸溶微丸與75g微晶纖維素、30g乳糖、28.5g交聯聚維酮和4.6g微粉矽膠混合均勻後，壓片即得。
[0031]實施例4:
膽鹼非諾貝酸178.69mg/片
羥丙甲纖維素(K100LV)、 37mg/片
羥丙甲纖維素(E50)、 3 Img/片
乳糖50g/片
硬脂酸鎂3g/片
其中178.69mg膽鹼非諾貝酸相當於135mg非諾貝酸。
[0032]製備方法:
隔離衣:
HPMC E535g
PEG60001.5g
純化水300ml
腸溶衣:將Kollicoat MAE100P加入到攪拌狀態的2.5%丙二醇溶液中，持續攪拌至充分混合均勻，備用
製備方法:稱取處方中的各個物料，將稱取的膽鹼非諾貝酸、羥丙甲纖維素(K100LV)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖在制粒機中混合均勻。攪拌中向制粒機內噴入95%乙醇。製得軟材過整粒機過篩，包隔離衣；通過控制包衣時間，使顆粒增重4%至9% ;乾燥，控制顆粒水分在3%以下。將處方量硬脂酸鎂加入上述物料中，混合均勻。用9mm淺凹衝壓片，得到緩釋片芯；包腸溶衣即得。
[0033]實施例5
具有延遲釋放的非諾貝酸控釋微丸片的製備(擠出成丸芯法):
膽鹼非諾貝酸178.69mg/片
羥丙甲纖維素(K100LV)、 37mg/片 羥丙甲纖維素(E50)、3 Img/片
乳乳糖一水合物(40-60目) 50g/片磷酸氫1丐15mg/片
PVP 30適量
製備工藝: 將PVP 30用75ml乙醇溶解，將上述乳糖一水合物、90g非諾貝酸、45g磷酸氫鈣、75g羥丙甲纖維素、混合均勻潤溼、擠出成丸或成小粒、乾燥；
包隔離衣:將30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶於300ml水中，配製成水溶液，180g含藥丸芯I和180g含藥丸芯II置於流化床包衣機內，控制包衣參數，包隔離衣。
[0034]包腸溶衣:將185g Eudragit L30D-55水分散體、5.55g檸檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，攪拌均勻，過膠體磨5-10min，將360g包隔離衣後的含藥丸芯1、11置於流化床包衣機內，控制包衣溫度在30-45V。
[0035]控制隔離衣增重百分比分別為4%、7% ;控制腸溶衣增重百分比分別為3.5%、8%，使成兩種階梯控釋釋放微丸，
將250g腸溶微丸與75g微晶纖維素、30g乳糖、28.5g交聯聚維酮和4.6g微粉矽膠混合均勻後，壓片即得。
【權利要求】
1.一種含有非諾貝酸的組合物及其製劑，有35mg和105mg兩種規格，其特徵在於，所述劑型由兩種或兩種以上不同釋放速度的腸溶階梯控釋小丸、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合壓片包衣而成。
2.權利要求1的非諾貝酸的組合物及其製劑，其特徵在於:腸溶階梯控釋小丸，具有以下特定的順序層:含藥丸芯層，隔離層；腸溶材料層；含藥丸芯層包括活性成分、鹼性穩定劑和其他填充劑、粘合劑。
3.權利要求1-2的非諾貝酸的組合物及其製劑，其特' 徵在於:腸溶階梯控釋小丸所用到填充劑為微晶纖維素、一水乳糖、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合劑羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯聚維酮等；鹼性穩定劑枸櫞酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫二鈣、葡甲胺等。
4.權利要求1-3的非諾貝酸的組合物及其製劑，其特徵在於:所述隔離衣是將HPMCE530-50g和PEG60001.5_4g溶於300ml水中，配製成水溶液，含藥丸芯I和II置於流化床包衣機內，控制使包衣增重分別為4%、7%。
5.權利要求1-3的非諾貝酸的組合物及其製劑，其特徵在於:所述腸溶衣是將包被隔離衣後的丸芯I和II置於流化床包衣機內，控制使包衣增重分別為5%、8%。
6.權利要求1-5的非諾貝酸的組合物及其製劑，其特徵是:緩釋片由以下重量百分比的成分組成:非諾貝酸或其生理學上可接受的鹽20-68%、緩釋材料5-40%、填充劑5-25%、潤滑劑0.5-5% ;包衣材料1-15%、增塑剩0-5%、抗粘劑0-5% ;其中，所述非諾貝酸或其生理學上可接受的鹽的重量百分比是以非諾貝酸來計算的。
【文檔編號】A61K9/26GK104013593SQ201410206484
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月16日 優先權日:2014年5月16日
【發明者】不公告發明人 申請人:錦州博澤醫藥科技開發有限公司