用於製備具有改善性能的抗體的方法
2023-06-04 23:23:16 1
用於製備具有改善性能的抗體的方法
【專利摘要】本發明涉及用於生產具有改善性能的含有Fc的多肽的方法和組合物。
【專利說明】用於製備具有改善性能的抗體的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及用於生產含有Fe的多肽的方法及其組合物，所述含有Fe的多肽可用作人或動物治療劑。
【背景技術】
[0002]治療性蛋白經常如下實現它們的治療益處:與內源性蛋白或生理學組分接合或結合以實現期望的應答。例如，單克隆抗體經常通過兩個結合事件實現它們的治療益處。首先，抗體的可變結構域結合靶細胞上的特定蛋白，例如，癌細胞的表面上的CD20。這隨後招募效應細胞諸如天然殺傷(NK)細胞，該天然殺傷(NK)細胞結合抗體的恆定區(Fe)並破壞該抗體所結合的細胞。這個過程(被稱為抗體依賴性的細胞細胞毒性(ADCC))取決於IgGl重鏈的Fe結構域中Asn 297的特異性N-糖基化事件，Rothman等人，Mol.1mmunol.26:1113-1123 (1989)。缺乏這種N-糖基化結構的抗體仍然結合抗原，但不可介導ADCC，顯然是由於抗體的Fe結構域對NK細胞表面上Fe受體Fe Y RIIIa的親和力降低。
[0003]不僅N-糖基化的存在在抗體的效應子功能中起作用，N-連接的寡糖的特定組成對其最終功能也是重要的。巖藻糖的缺乏或雙天線的(bisecting)N-乙醯基葡糖胺的存在與 ADCC 的效能正相關，Rothman (1989), Umana 等人，Nat.Biotech.17: 176-180(1999)，Shields 等人，T.Biol.Chem.277: 26733-26740 (2002)，和 Shinkawa 等人，LBiol.Chem.278: 3466-3473 (2003)。也有證據表明，Fe區的唾液酸化與靜脈內免疫球蛋白(IVIG)的抗炎性能正相關。參見，例如，Kaneko等人，Science.313: 670-673，2006;Nimmer jahn 和 Ravetch.，T.Exp.Med., 204: 11-15，2007。
[0004]鑑於特異性N-糖基化在抗體的功能和效能中的實用性，用於改變抗體中N-連接的寡糖的組成以修飾它們的功能的方法是合乎需要的。具體地，合乎需要的是，改變N-連接的寡糖的組成，以便給含有Fe的肽(諸如抗體)賦予增加的或增強的活化免疫細胞的能力。這樣的抗體可以用於治療感染性疾病或腫瘤疾病以及充當疫苗的佐劑。
[0005]酵母和其它真菌宿主是用於製備重組蛋白的重要生產平臺。酵母是真核生物，並因此與高等真核生物共有共同的進化過程，包括許多在分泌途徑中發生的翻譯後修飾。糖工程改造中的最新進展已經產生了具有遺傳修飾的糖基化途徑的酵母菌株巴斯德畢赤酵母iPichiapastoris)的細胞系,所述糖基化途徑允許它們進行一系列酶反應,所述酶反應模擬人類中的糖基化過程。參見，例如，美國專利號7, 029，872、7，326，681和7，449，308，它們描述了用於在低等真核宿主細胞中生產與它們的人相應物基本上相同的重組糖蛋白的方法。象從前述方法在酵母中生產的那些聚糖一樣，人樣唾液酸化的雙天線複合物N-連接的聚糖已經表現出用於生產治療性糖蛋白的實用性。因此，用於進一步改變或改進酵母(諸如巴斯德畢赤酵母)中的抗體生產的方法是合乎需要的。
【發明內容】
[0006]本發明包括一種在有此需要的對象中增強免疫應答的方法，所述方法包括:給所述對象施用治療有效量的含有Fe的多肽，所述多肽包含的α _2，3-連接的唾液酸的量與親本多肽中α _2，3-連接的唾液酸的量相比增加。在一個實施方案中，所述對象具有傳染性疾病或腫瘤疾病，或處於發展傳染性疾病或腫瘤疾病的風險中。
[0007]在一個實施方案中，通過在含有Fe的多肽的Fe區中引入一個或多個突變，增加α -2，3-連接的唾液酸的量(與親本多肽中α -2，3_連接的唾液酸的量相比)。
[0008]在一個實施方案中，通過在具有α-2，3唾液酸轉移酶的宿主細胞中表達含有Fe的多肽，增加α _2，3-連接的唾液酸的量(與親本多肽中α-2，3-連接的唾液酸的量相比)。在另一個實施方案中，通過在已經用編碼α-2，3唾液酸轉移酶的核酸轉化的宿主細胞中表達含有Fe的多肽，增加α-2，3-連接的唾液酸的量(與親本多肽中α-2，3_連接的唾液酸的量相比)。在一個實施方案中，所述宿主細胞是哺乳動物細胞。在一個實施方案中，所述宿主細胞是低等真核宿主細胞。在一個實施方案中，所述宿主細胞是真菌宿主細胞。在一個實施方案中，所述宿主細胞是畢赤酵母屬物種。在一個實施方案中，所述宿主細胞是巴斯德畢赤酵母。
[0009]在一個實施方案中，通過在含有Fe的多肽的Fe區中引入一個或多個突變，和通過在已經用編碼α _2，3唾液酸轉移酶的核酸轉化的宿主細胞中表達含有Fe的多肽，增加α -2，3-連接的唾液酸的量(與親本多肽中α -2，3_連接的唾液酸的量相比)。
[0010]在一個實施方案中，本發明包括一種在有此需要的對象中增強免疫應答的方法，所述方法包括:給所述對象施用治療有效量的含有Fe的多肽，所述多肽包含唾液酸化的N-聚糖，其中所述唾液酸化的N- 聚糖中的唾液酸殘基含有α -2，3連接，且其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA(1_4)Gal(1_4)GlCNAC(2_4)Man3GlCNAC2。在一個實施方案中，所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基排它地經由α-2，3連接進行連接。在一個實施方案中，所述對象具有傳染性疾病或腫瘤疾病，或處於發展傳染性疾病或腫瘤疾病的風險中。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal(1_4)GlcNAc(2_4)Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少80%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal2GlCNAC2Man3GlcNAc2。在以上實施方案中的任一個中，所述SA可以是NANA或NGNA，或NANA或NGNA的類似物或衍生物。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:NANA2Gal2GlCNAC2Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，所述N-聚糖缺乏巖藻糖。在另一個實施方案中，所述N-聚糖還包含核心巖藻糖。
[0011 ] 在一個實施方案中，本發明包括一種在有此需要的對象中增強免疫應答的方法，所述方法包括:給所述對象施用治療有效量的含有Fe的多肽，所述多肽包含唾液酸化的N-聚糖，其中所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基含有α -2，3連接，且其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA(1_4)Gal(1_4)GlcNAc(1_4)Man(>=3)GlcNAc2。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的寡糖結構:SA(1_3)Gal (1_3) GlcNAc (1_3) Man3GlcNAc2。在以上實施方案中的任一個中，所述SA可以是NANA或NGNA，或NANA或NGNA的類似物或衍生物。在一個實施方案中，所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基排它地經由α-2，3連接進行連接。
[0012]在一個實施方案中，本發明包括一種治療對象中的腫瘤疾病(腫瘤)的方法，所述方法包括:給所述對象施用治療有效量的含有Fe的多肽，所述多肽包含唾液酸化的N-聚糖，其中所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基含有α-2，3連接，且其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA(1_4)Gal(1_4)GlCNAC(2_4)Man3GlCNAC2。在一個實施方案中，所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基排它地 經由α-2，3連接進行連接。在一個實施方案中，所述對象具有傳染性疾病或腫瘤疾病，或處於發展傳染性疾病或腫瘤疾病的風險中。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal(1_4)GlCNAC(2_4)Man3GlCNAC2。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少80%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal2GlCNAC2Man3GlcNAc2。在以上實施方案中的任一個中，所述SA可以是NANA或NGNA，或NANA或NGNA的類似物或衍生物。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含由NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2組成的N-連接的寡糖。在一個實施方案中，所述N-聚糖缺乏巖藻糖。在另一個實施方案中，所述N-聚糖還包含核心巖藻糖。
[0013]在以上鑑別的實施方案中的任一個中，所述Fe多肽可以是包含唾液酸化的N-聚糖的抗體或抗體片段。在一個實施方案中，所述Fe多肽包含在與全長重鏈抗體的Asn297位點對應的位置處的N-聚糖，其中所述編號是根據Kabat中的EU索引。在一個實施方案中，所述Fe多肽是包含SEQ ID NO:6或SEQ ID NO: 7或基本上由其組成的抗體或抗體片段。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽包含SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或由其組成，具有一個或多個突變，所述突變導致與親本多肽中的唾液酸的量相比增加的唾液酸的量。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽包含SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或由其組成，具有I個、2個、3個或4個突變，所述突變導致與親本多肽中的唾液酸的量相比增加的唾液酸的量。在一個實施方案中，所述親本多肽包含SEQ ID NO:6或SEQ IDNO:7的胺基酸序列。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽是包含在Fe區的位置243處的突變的抗體或抗體片段，其中所述編號是根據Kabat中的EU索引。在一個實施方案中，所述突變是F243A。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽是包含在Fe區的位置264處的突變的抗體或抗體片段，其中所述編號是根據Kabat中的EU索引。在一個實施方案中，所述突變是V264A。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽是包含在Fe區的位置243和264處的突變的抗體或抗體片段，其中所述編號是根據Kabat中的EU索引。在一個實施方案中，所述突變是F243A和V264A。
[0014]在一個實施方案中，與親本含Fe的多肽相比，所述含有Fe的多肽具有下述性能中的一種或多種:增加的效應子功能、增加的招募免疫細胞的能力和增加的炎症性能。
[0015]本發明還包括一種在有此需要的對象中增強免疫應答的方法，所述方法包括:給所述對象施用治療有效量的含有Fe的多肽，所述多肽包含N-聚糖，其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的寡糖結構:SA(1_4)Gal(1_4)GlCNAC(2_4)Man3GlCNAC2。在一個實施方案中，所述唾液酸殘基排它地通過α -2，3連接進行連接。在一個實施方案中，所述對象具有傳染性疾病或腫瘤疾病，或處於發展傳染性疾病或腫瘤疾病的風險中。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構=SA2Gal(1_4)GlcNAc(2_4)Man3GlcNAc20在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含由SA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2組成的N-連接的寡糖結構。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少80%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。在以上實施方案中的任一個中，所述SA可以是NANA或NGNA，或NANA或NGNA的類似物或衍生物。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80% 或 90% 的 N-聚糖包含由 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2 組成的 N-連接的寡糖結構。在一個實施方案中，所述N-聚糖缺乏巖藻糖。在另一個實施方案中,所述N-聚糖還包含核心巖藻糖。
[0016]本發明還包括一種在有此需要的對象中增強免疫應答的方法，所述方法包括:給所述對象施用治療有效量的含有Fe的多肽，所述多肽包含唾液酸化的N-聚糖，其中所述含有Fe的多肽中的唾液酸殘基含有α-2，3連接，且其中所述含有Fe的多肽包含SEQID NO: 6或SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或由其組成，具有一個或多個突變，所述突變導致與親本多肽中的唾液酸的量相比增加的唾液酸的量。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽包含SEQ ID Ν0:6或SEQ ID NO:7的胺基酸序列，具有I個、2個、3個或4個突變，所述突變導致與親本多肽中的唾液酸的量相比增加的唾液酸的量。在一個實施方案中，所述親本多肽包含SEQ ID Ν0: 6或SEQ ID NO:7的胺基酸序列。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的寡糖結構:SA(1_4)Gal(1_4)GlCNAC(2_4)Man3GlCNAC2。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少80%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal2GlCNAC2Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構=NANA2Gal2GlCNAC2Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基排它地經由α -2，3連接進行連接。
[0017]本發明還包括，包含含有Fe的多肽的藥物製劑，其中所述含有Fe的多肽包含唾液酸化的N-聚糖，其中所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基排它地經由α -2，3連接進行連接。
[0018]本發明還包括，包含含有Fe的多肽的藥物製劑，其中所述含有Fe的多肽包含唾液酸化的N-聚糖，其中所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基含有α -2，3連接，且其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA(1_4)Gal(1_4)GlCNAC(2_4)Man3GlCNAC2。在一個實施方案中，至少其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal (1_4)GlcNAc (2_4)Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，至少其中所述含有Fe的多肽上的至少 30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90% 的 N-聚糖包含由 SA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2組成的N-連接的寡糖結構。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽上的至少80%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA2Gal2GlCNAC2Man3GlcNAc2。在一個實施方案中，至少其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含由NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2組成的N-連接的寡糖結構。在一個實施方案中，所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基排它地經由α _2，3連接進行連接。在一個實施方案中，所述N-聚糖缺乏巖藻糖。在另一個實施方案中，所述N-聚糖還包含核心巖藻糖。
[0019]在涉及藥物製劑的任一個實施方案中，所述含有Fe的多肽可以是包含唾液酸化的N-聚糖的抗體或抗體片段。在一個實施方案中，所述Fe多肽包含在與全長重鏈抗體的Asn297位點對應的位置處的N-聚糖，其中所述編號是根據Kabat中的EU索引。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽是包含SEQ ID NO:6或SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的抗體或抗體片段，具有一個或多個突變，所述突變導致與親本多肽中的唾液酸的量相比增加的唾液酸的量。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽是包含SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或基本上由其組成的抗體或抗體片段，具有I個、2個、3個或4個突變，所述突變導致與親本多肽中的唾液酸的量相比增加的唾液酸的量。在一個實施方案中，所述親本多肽包含SEQ ID NO:6或SEQ ID NO: 7的胺基酸序列。在一個實施方案中，所述含有Fe的多肽是包含在Fe區的位置243和264處的突變的抗體或抗體片段，其中所述編號是根據Kabat中的EU索引。在一個實施方案中，所述突變是F243A和V264A。在一個實施方案中，與親本含Fe的多肽相比，所述含有Fe的多肽具有下述性能中的一種或多種:增加的效應子功能、增加的招募免疫細胞的能力和增加的炎症性能。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0020]圖1顯示了不同抗體在4T1-Luc2模型中的抗腫瘤效力(通過腫瘤體積的減小)。
[0021]圖2顯 示了不同抗體在4T1-Luc2模型中的抗腫瘤效力(通過腫瘤體積的減小)。
[0022]圖3顯示了不同抗體在4T1-Luc2模型中的腫瘤生長抑制(TGI)。
[0023]圖4顯示了得自用不同抗體治療的植入腫瘤的小鼠的向肺組織的癌症轉移的圖像。
[0024]圖5顯示了 α 2，3唾液酸化的Fe在如實施例4所述的AIA模型中的作用。
【具體實施方式】
[0025]定義
本文中使用的術語「G0」指不含半乳糖或巖藻糖的複合雙天線寡糖，Gl cNAc2Man3Gl cNAc2。
[0026]本文中使用的術語「G1」指不含巖藻糖且含有一個半乳糖基殘基的複合雙天線寡糖，GalGlcNAc2Man3GlcNAc2。
[0027]本文中使用的術語「G2」指不含巖藻糖且含有兩個半乳糖基殘基的複合雙天線寡糖，Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。
[0028]本文中使用的術語「G0F」指含有核心巖藻糖且不含半乳糖的複合雙天線寡糖，GlcNAc2Man3GlcNAc2F。
[0029]本文中使用的術語「GIF」指含有核心巖藻糖和一個半乳糖基殘基的複合雙天線寡糖，GalGlcNAc2Man3GlcNAc2F。[0030]本文中使用的術語「G2F」指含有核心巖藻糖和兩個半乳糖基殘基的複合雙天線寡糖，Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2F。
[0031]本文中使用的術語「Man5」指如下顯示的寡糖結構:
【權利要求】
1.一種在有此需要的受試者中增強免疫應答的方法，所述方法包括:給所述受試者施用治療有效量的含有Fe的多肽，所述多肽包含唾液酸化的N-聚糖，其中所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基含有α-2，3連接，且其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA(1_4)Gal(1_4)GlcNAc (2—4)Man3GlcNAc2。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述受試者具有傳染性疾病或腫瘤疾病，或處於發展傳染性疾病或腫瘤疾病的風險中。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。
4.根據權利要求1-3中的任一項所述的方法，其中所述Fe多肽是抗體或抗體片段。
5.根據權利要求1-4中的任一項所述的方法，其中所述Fe多肽是基本上由SEQIDNO:6或SEQ ID NO:7組成的抗體片段。
6.根據權利要求1-4中的任一項所述的方法，其中所述含有Fe的多肽是包含SEQIDNO: 6或SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或基本上由其組成的抗體或抗體片段，具有一個或多個突變，所述突變導致與親本多肽中的唾液酸的量相比增加的唾液酸的量。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述含有Fe的多肽是包含在Fe區的位置243和264處的突變的抗體或抗體片段，其中所述編號是根據Kabat中的EU索引。
8.根據權利要求1- 7中的任一項所述的方法，其中與親本含Fe的多肽相比，所述含有Fe的多肽具有下述性能中的一種或多種: a)增加的效應子功能 b)增加的招募免疫細胞的能力，和 c)增加的炎症性能。
9.一種包含含有Fe的多肽的藥物製劑，其中所述含有Fe的多肽包含唾液酸化的N-聚糖，其中所述唾液酸化的N-聚糖中的唾液酸殘基含有α-2，3連接，且其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:SA (H) Ga I (H) GI cNAc (2_4) Man3G IcNAc20
10.根據權利要求9所述的藥物製劑，其中所述含有Fe的多肽上的至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的N-聚糖包含選自以下的N-連接的寡糖結構:NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。
11.根據權利要求9-10中的任一項所述的藥物製劑，其中與親本含Fe的多肽相比，所述含有Fe的多肽具有下述性能中的一種或多種: (a)增加的效應子功能； (b)增加的招募免疫細胞的能力；和 (c)增加的炎症性能。
12.根據權利要求9-11中的任一項所述的藥物製劑，其中所述含有Fe的多肽是基本上由SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7組成的抗體片段。
13.根據權利要求9-11中的任一項所述的藥物製劑，其中所述含有Fe的多肽包含SEQID NO:6或SEQ ID NO:7的胺基酸序列或由其組成，具有一個或多個導致與親本多肽中的唾液酸的量相比增加的唾液酸量的突變。
14.根據權利要求13所述的藥物製劑，其中所述含有Fe的多肽是包含在Fe區的位置243和264處的突變的 抗體或抗體片段，其中所述編號是根據Kabat中的EU索引。
【文檔編號】C07K16/00GK104011076SQ201280065393
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年10月26日 優先權日:2011年10月31日
【發明者】T.A.斯塔德海姆, D.庫亞, D.札 申請人:默沙東公司