(s)-2-(2,3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物，其製備方法及其在醫藥上的應用的製作方法

2023-06-07 02:51:21 4

專利名稱：(s)-2-(2,3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物，其製備方法及其在醫藥上的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的(S)-2-(2，3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合以及其作為治療劑特別是作為GPR40/FFA1激動劑的用途。
背景技術：
糖尿病是一種遺傳因素和環境因素長期共同作用所導致的慢性、全身性、代謝性疾病，由糖尿病而引起的長期慢性高血糖常導致各種臟器，尤其是眼、腎、神經及心血管的長期損害、功能不全和衰竭。糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管疾病之後第三大嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，是一個日益嚴重的公共衛生問題。世界衛生組織(WHO)最新公布的權威數據顯示，今年來全球糖尿病發病率增長迅速。患病人數已經超過1.77億，預計到2025年將達到3.7億。而在中國，形勢更加嚴重，截止2003年，中國已經成為繼印度之後的糖尿病第二大國，擁有2380萬糖尿病患者，預計到2030年患病人數將持續增長從而突破4320萬。以胰島素抵抗為主、伴胰島素分泌相對不足，或以胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗為病理特徵的2型糖尿病佔據整個糖尿病患者群體的90%以上。胰島素是胰島β細胞分泌的一種激素，它的主要生理功能是調節糖的代謝。它能促進糖在人體組織中的利用，使葡萄糖轉化成糖原和脂肪並抑制糖的異生。胰島素還能調節脂肪和蛋白質的代謝，所以它是人體內非常重要的一種生物活性物質。糖尿病的產生病理原因就是因體內胰島素分泌不足或作用障礙(胰島素抵抗)，從而引起的糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂，影響正常生理活動。目前臨床上治療糖尿病的藥物有很多種，對應的作用靶點也各不相同。主要有如下幾類:(一)磺醯脲類藥物抗糖尿病的作用機制是關閉ATP依賴性K +通道，打開電壓依賴型Ca2+通道，引起細胞外的鈣離子內流，從而刺激胰島素分泌；(二)澱粉不溶素等藥物為α -葡萄糖苷酶抑制劑，它可影響人體對 碳水化合物的吸收，控制血糖水平；(三)PPAR Y激動劑如羅格列酮是一種胰島素增敏劑，主要的功能是提高糖尿病患者體內組織對胰島素的敏感性；(四)胰島素的類似物如利拉魯肽；(五)DPPIV (二肽基肽酶VI)抑制劑，提高胰島素的穩定性等等。但是這些不同作用靶點的藥物還是不能滿足糖尿病治療的需求，因此尋找新的靶點，發現具有全新作用機制的新型藥物，或者開發當前藥物的替代品，對於糖尿病的治療具有非常重要的意義。G —蛋白偶聯受體(GPCR)是藥物開發史上最有價值的受體藥物靶標，涉及到目前市場上約60%的處方藥物，覆蓋了大多數醫療領域。GTP結合蛋白偶聯受體40 (G —Protein Coupling Receptor40, GPR40)又名自由脂肪酸受體 I (Free Fatty AcidRec印tor 1，FFARl )，優先在胰島素β細胞中表達。GPR40/FFAR1的內源性配體為C12-C16的鏈飽和脂肪酸和C18或C20的不飽和脂肪酸，比如油酸和亞油酸。GPR40/FFAR1受體被激活後，會促進磷脂酶C介導的磷脂醯肌醇-4，5-二磷酸脂的水解過程。磷脂醯肌醇_4，5-二磷酸脂水解成甘油二酯和三磷酸肌醇，進一步激活蛋白激酶C，從而使Ca2+從內質網轉移到細胞內。這種由於GPR40/FFA1受體被激活而產生的高細胞內Ca2+濃度會放大葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)。GPR40/FFA1激動劑作為新一代胰島素分泌劑，具有如下一些優點:其一，藥效強，見效快。因為激動劑可以直接增加胰島β細胞的Ca2+濃度，所以能很高效快速的降低餐後或空腹血糖濃度；其二，給藥更方便。因為GPR40/FFA1激動劑促胰島素作用與血液中葡萄糖濃度相關，能大大的降低低血糖症的發生概率，所以可以開發成一種長效藥物，減少給藥的次數；其三，安全性更高。因為GPR40/FFA1受體主要在胰腺β -細胞高度表達，所以藥物能高選擇性的作用胰島組織，減少對其他組織的副作用。綜上所述，GPR40/FFARl是一類有成藥潛力的促胰島素分泌型抗糖尿病藥物作用靶標。現有的技術已經公開了一些2_(2，3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物作為GPR40/FFA1激動劑，文獻報導此類化合物具有促胰島β細胞胰島素分泌活性，能降低血液中血糖濃度。例如，(I)專利W02010143733公開了如下圖所示的結構通式:
權利要求
1.通式(I)所示的(S)-2-(2，3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物及其藥學上可接受的鹽:
2.根據權利要求1所述的通式(I)所示的(S)-2-(2，3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物及其藥學上可接受的鹽:其特徵在於，L選自-ZCH(R3)-，Z選自-O-或-NH-;該衍生物可以表達為通式(IIA):
3.根據權利要求1所述的通式(I)所示的(S)-2-(2，3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物及其藥學上可接受的鹽:其特徵在於，L選自-CH(R3)Z-, Z選自-O-或-NH-;該衍生物可以表達為通式(IIB):
4.根據權利要求2或3所述的所述的(S)-2-(2，3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中所述的衍生物包括:
5.一種通式(ΙΑ)所示的化合物，其作為製備根據權利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其中:
6.根據權利要求5所述的通式(IA)所示的化合物，其中所述的化合物包括:
7.—種通式(IB)所示的化合物，其作為製備根據權利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其中:
8.根據權利要求7所述的通式(IB)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽，其中所述的化合物包括:
9.一種藥物組合物，其含有預防或治療有效量的根據權利要求1 一 4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，將根據權利要求1一4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑混合製得。
11.根據權利要求9所述的藥物組合物在製備GPR40激動劑的藥物中的用途。
12.根據權利要求9所述的藥物組合物在製備治療GPR40介導的疾病的藥物中的用途。
13.根據權利要求12所述的用途，其特徵在於，所述GPR40介導的疾病包括糖尿病及其綜合症。
全文摘要
本發明涉及(S)-2-(2,3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物、其製備方法、含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為GPR40/FFA1激動劑的用途，具體提供通式(I)所示(S)-2-(2,3-二氫苯並呋喃-3-基)乙酸衍生物、其藥學上可接受的鹽或前藥。該類化合物為GPR40/FFAR1受體的激動劑，此外還對GPR40介導的許多疾病尤其是糖尿病等有較好的防治作用。因此，通式(I)的化合物有望開發成為新型的治療糖尿病及相關疾病的藥物。本發明還提供了該類化合物的製備方法。
文檔編號C07C315/04GK103145663SQ20131006697
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月1日 優先權日2013年3月1日
發明者秦勇, 李維華 申請人:上海高準醫藥有限公司