包含疏水性矽石的油狀懸浮液的穩定化的製作方法

2023-06-05 10:24:56 3

專利名稱：包含疏水性矽石的油狀懸浮液的穩定化的製作方法
包含疏水性矽石的油狀懸浮液的穩定化本發明涉及包含疏水性矽石(Kieselsaure)的油基流體(fluid)懸浮液的穩定 化和基於這樣的懸浮液的藥物。基於油類配製的藥物可具有各種優點，例如患者的耐受性或活性成分的穩定性。 然而，可用於藥用的油類不會總是具有為了例如減少或避免活性成分沉降所必需的粘度。 因此，儘管用於增加油類粘度的大多數已知物質可用於化妝品中，但是它們不能應用於藥 物中。因而，例如，膠態矽石用於增稠用於藥物的油類(US 2001-0006671, US4079131, WO 03-063877)。在TO 2006/008640中，向膠態二氧化矽(Silicumdioxid)(親水性矽石)中加入 非離子型乳化劑，以便活性成分在油類中能更好地潤溼。在WO 03/022254中，膠態矽石、親水性和疏水性矽石與在油類中的親水性聚合物 混合，所述親水性聚合物比如例如聚乙二醇200或聚乙烯醇。所述矽石與所述聚合物的相 互作用是用來減少矽石的使用、提高屈服點和降低剪切粘度。FR 2790200也提到疏水性矽石，但是特別地明確不加入穩定劑。WO 2006/061155和WO 2006/061156不僅描述了在油類中的親水性矽石，而且描 述了在油類中的疏水性矽石。其中也可以作為通用物質使用例如非離子型表面活性劑或例 如聚乙二醇200。親水性矽石在油性製劑中具有的缺點是它們對於水或溼氣非常敏感，並且甚至吸 附來自環境空氣的溼氣。結果是製劑的粘度增加，和例如從初始包裝的可取出性是不再能 達到給定的程度。這特別地對於藥物是不可接受的。如果，例如，將由塑料製備的單劑量容 器用於這些製劑時，對溼氣的敏感度的影響是特別要考慮的，因為塑料容器不防潮，在填充 容器中的製劑吸收溼氣，粘度可能增加。另外，與多劑量容器相比，在單劑量容器中，製劑的 表面積與周圍空氣的比例特別不利。通過使用疏水性矽石來穩定懸浮液免於沉降可克服對溼氣的敏感性。然而，疏水 性矽石的主要缺點是與沉降穩定作用相關的長期穩定性比親水性矽石要差。更差的長期穩 定性的特點在於油性製劑的最初粘度在幾周或幾個月內降低，這對於藥物是不可接受的， 因為這可導致例如不需要的沉降。出乎意料地發現含有疏水性矽石的油性製劑的長期穩定性可以通過加入兩親性 化合物顯著地改善。當使用親水性矽石時，該作用幾乎不存在。在現有技術中，對於特別地 包括疏水性矽石的油性懸浮液，還沒有描述該作用。因此，本發明涉及兩親性物質用於穩定包含疏水性矽石的油基流體懸浮液的用途。這樣的流體懸浮液優選地用於藥物配製 劑。因此，本發明進一步涉及藥物，包含在油性基料中的a)活性成分b)疏水性矽石
c)聚氧乙基化的化合物。「油基」指相應懸浮液或相應藥物包含油性基料(Grimdlage)。天然的(動物或植 物)、合成的和半合成的油類或脂肪都可用作油性基料。其實例為大豆油、向日葵油、棉籽 油、橄欖油、花生油、紅花油、棕櫚油、菜籽油、椰子油、玉米油或蓖麻油。優選地使用中鏈甘 油三酯(具有飽和脂肪酸，優選辛酸和癸酸的甘油三酯)、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、稀液狀 (dunnflussig)石蠟或芝麻油；在這些中，中鏈甘油三酯和辛酸/癸酸的丙二醇二酯是特別 優選地使用的。所述油性基料的使用比例典型地為基於相關懸浮液或最終藥物的99-72重量％， 優選99-88重量％，特別優選97-92重量％。所述懸浮液可以具有不同的粘度，因而，原則上從稀液狀懸浮液至糊劑都是可考 慮的。優選地給出包括稀液狀以及稠液狀(dickflilssig)系統的液體系統，只要它們仍然 在它們自重下流動即可。優選的流體系統具有屈服點，即這些系統在剪切(例如通過振搖) 後流動。在許多情況下，活性成分不能或者不能充分地溶解在流體基料中，因此活性成分也 必須懸浮。為此，使用疏水性矽石作為增稠劑用於穩定懸浮液免於沉降。疏水性矽石為不被水潤溼的矽石；這意味著它們漂浮在水面上。二氧化矽和氧化 鋁的疏水化的混合氧化物也是合適的，但是疏水性的純矽石是優選的。它們是通過親水性 矽石與矽烷(商代矽烷、烷氧基矽烷、矽氮烷、矽氧烷)混合生成的。其中矽烷醇基團被烷 基來烷基化的，所述烷基優選地具有至多18個碳原子，特別優選地具有至多8個碳原子，非 常特別優選地具有至多4個碳原子，特別是甲基。用於製備的矽烷的實例是六甲基二矽氮 烷，或優選地二甲基二氯矽烷。適宜的疏水性矽石可以源自沉降的、高分散的、預壓制的或 熱解矽石，優選熱解矽石。例如，親水性矽石與二甲基二氯矽烷的反應產生疏水性Aerosil， 具有專利商標名Aerosil R972 ；其具有的甲基化度為66% -75% (通過滴定其餘矽烷醇 基團測定的)。疏水性矽石在製劑中的使用比例典型地為0. 1-10重量％，優選地為0. 5-5重 量％，特別優選地為1. 5-4. 0重量％。兩親性化合物由極性(親水性)和非極性(疏水性)部分組成。典型的兩親性物 質是脂肪酸、表面活性劑和磷脂。活性成分也可以是兩親性質的。這樣，例如喹諾酮或氟喹 諾酮都是兩親性的。所述分子具有酸性基團和鹼性基團。所述酸性基團可以是去質子化形 式，從而具有負電荷；所述鹼性基團可以是質子化形式，從而具有正電荷。所述分子的每個 帶電部分都是高極性和親水性的，而分子的其餘部分是低極性的，從而疏水性更強。在本發明的上下文中，優選的兩親性化合物是聚氧乙基化(polyoxyethyliert) 的化合物。聚氧乙基化的化合物，也稱為聚乙氧基化(ployethoxyliert)的化合物，是 例如通過與氧化乙烯反應製備的。它們具有一個或多個式-[O-CH2-CH2]-的彼此連接 (aneinanderhangend)的單元。可提及的聚氧乙基化的化合物特別地為非離子的兩親性聚氧乙基化的化合物比如 泊洛沙姆，優選地，摩爾質量為100至5000g/mol，特別優選地摩爾質量為1000 至3500g/mol。泊洛沙姆是氧化乙烯和甲基環氧乙烷的嵌段共聚物的國際非專利商標名。 聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，也屬於非離子型乳化劑，優選地例如聚乙二醇蓖麻油 酸甘油酯，
聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，優選地例如聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯， 聚氧乙烯脂肪酸，比如聚乙二醇15羥基硬脂酸酯( = Solutol HS15，通過15mol氧化乙烯和Imol 12-羥基硬脂酸反應可獲得) 聚氧乙烯脂肪醇，比如羥基聚乙氧基十二烷。脂肪酸或脂肪醇特別地代表具有至少6個碳原子，通常不超過30個碳原子的相應 化合物。所述兩親性化合物，特別是聚氧乙基化的化合物在製劑中使用比例典型地為 0. 001-0. 15重量％，優選地為0. 005-0. 09重量％，特別優選地為0. 005-0. 08重量％，特別 是 0. 01-0. 07 重量 ％。本發明的油基懸浮液優選地應用於藥物中。因而，其包含一種或多種藥物活性成 分。可提及的實例為抗感染藥物；這些特別地為具有抗菌活性的化合物，比如青黴素 類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、磺醯胺類，特別是喹諾酮類。喹諾酮類，優選氟喹諾酮類，特別是如在下述文件中公開的化合物 US 4670444 (Bayer AG)、US 4472405 (Riker Labs)、US 4730000 (Abbott)、US 4861779 (Pfizer)、US 4382892 (Daiichi)、US 4704459 (Toyama)可提及的喹諾酮類的具體 實例為吡哌酸(Pipemidsaure)和萘啶酮酸(Nalidixinsaure)；可提及的氟喹諾酮類
的實例為苯氟沙星、賓氟沙星、西諾沙星、環丙沙星、達氟沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩氟 沙星、氟羅沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、馬波沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙 星、奧比沙星、甲氟沙星、替馬沙星、託氟沙星、沙氟沙星、司帕沙星。優選的氟喹諾酮類化合物類型為式(I)或(II)的那些
X O
fAVc00r2 α>
O
Ργ ^-γΑ^ΟΟΟΡ2
Υ-^Υ^Ν^(II)
B Z — R其中X為氫、滷素、CV4-烷基、C^4-烷氧基、NH2,Y為下述結構的基團 其中R4為任選地被羥基-或甲氧基_取代的直鏈或支鏈Q-C；-烷基、環丙基、具有1至 3個C原子的醯基，R5為氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6為氫或Ch-烷基，R7為氫或Ch-烷基，R8為氫或C^-烷基，禾口R1為烷基(其具有1至3個碳原子)、環丙基、2-氟乙基、甲氧基、4-氟苯基、2， 4-二氟苯基或甲氨基，R2為氫或任選地被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1至6個碳原子的烷基， 和環己基、苄基、2-氧代丙基、苯甲醯甲基、乙氧基羰基甲基、新戊醯氧基甲基，R3為氫、甲基或乙基，和A 為氮、=CH_、= C(滷素)_，= C(0CH3)-、= C(CH3)_ 或=C(CN)，B為氧，任選地被甲基或苯基_取代的=NH或=CH2，Z 為=CH_ 或=N_，及其藥學可用的鹽和水合物。式⑴和(II)的化合物可以以它們的外消旋物或對映體形式存在。優選的是式⑴的化合物其中A 為=CH-或=C-CN,


R1為任選地被滷素取代的烷基或環丙基， R2為氫或Ci_4-烷基， Y為下述結構的基團 其中R4為任選地被羥基取代的直鏈或支鏈CfC3-烷基、具有1至4個C原子的氧雜烷 基(Oxalkyl)，R5為氫、甲基或苯基，
6
R7為氫或甲基，R6 和 R8 為氫，及其藥學可用的水合物和鹽。特別優選的是式(I)的化合物
其中A 為=CH-或=C-CN,R1為環丙基，R2為氫、甲基或乙基，Y為下述結構的基團 其中R4為甲基，任選地被羥基取代的乙基，R5為氫或甲基，R7為氫或甲基，R6 和 R8 為氫，及其藥學可用的鹽和水合物。合適的鹽為藥學可用的酸加成鹽和鹼式鹽。藥學可用的鹽的實例為鹽酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、 甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、撲酸(Embons線ure)、穀氨酸或門冬氨酸的 鹽。本發明的化合物也可以結合至酸性或鹼性離子交換劑。可提及的藥學可用的鹼式鹽為 鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鎂鹽或鈣鹽；鋅鹽、銀鹽和胍(Guanidinium) 水合物指氟喹諾酮類化合物自身的水合物和其鹽的水合物。可提及的特別優選的氟喹諾酮類化合物為在WO 97/31001中描述的化合物，特別 是 8-氰基-1-環丙基-7-((lS，6S)-2，8-二氮雜二環[4. 3.0]壬 _8_ 基)-6-氟-1，4-二 氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(普拉沙星(Pradofloxacin))，其具有下式普拉沙星優選以其三水合物形式使用。
此外特別優選使用恩氟沙星(Enrofloxacin)1-環丙基-7- (4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代_3_喹啉羧酸 除了恩氟沙星和普拉沙星之外，還作為優選的喹諾酮抗感染藥物提及馬波沙星、 奧比沙星、二氟沙星、氧氟沙星和依巴沙星。青黴素類(Penicilline)的實例為青黴素(Benzylpenicillin)、氨苄西林、阿莫 西林、苯唑西林、哌拉西林，替卡西林。頭孢菌素類的實例為頭孢氨苄、頭孢羥氨苄、頭孢唑啉、頭孢西丁，頭孢噻夫。可以提及作為大環內酯的為例如紅黴素、螺旋黴素、泰樂菌素、替米考星。可提及的磺醯胺為例如甲氧苄啶和磺胺嘧啶(優選地以組合形式使用)。可提及的氨基糖苷類為慶大黴素、卡那黴素、鏈黴素、新黴素和大觀黴素。可提及的進一步的抗生素為林可醯胺克林黴素。在本發明的上下文中的次優選的抗感染藥物衍生自銀，例如膠體銀、硝酸銀或磺 胺嘧啶銀。然而，這些可以與上文描述的抗感染藥物之一和/或任選地與腎上腺皮質激素 組合使用。所述抗感染藥物的使用比例典型地為基於最終藥物的0.001-6重量％，優選 0.01-1.0重量％，特別優選0. 1-0. 8重量％。可提及的進一步藥物活性成分為抗真菌藥，比如例如咪唑或三唑、酮康唑、恩康 唑、益康唑，特別地例如克黴唑、咪康唑或聯苯苄唑。所述抗真菌劑的使用比例典型地為基於最終藥物的0. 01-10重量％，優選0. 1-5
重量％，特別優選0. 5-2重量％。進一步合適的藥物活性成分為例如腎上腺皮質激素。可提及的實例為氫化可的 松、潑尼松龍、倍他米松、莫米松、氯倍他松、氟米松；優選倍他米松、曲安西龍，特別是地塞 米松。所述腎上腺皮質激素的使用比例典型地為基於最終藥物的0. 001-2. 0重量％，優 選0. 005-0. 5重量％，特別優選0. 05-0. 2重量％。進一步合適的藥物活性成分為三嗪類，特別地是式(I)或(II)的化合物 其中R1 為 R3-SO2-或 R3-S-,R2為烷基、烷氧基、滷素或SO2N(CH3)2，和R3為滷代烷基，R4和R5彼此獨立地為氫或Cl，和R6為氟或氯，及其生理學容許的鹽。眾所周知，三嗪類本身作為活性成分對抗球蟲感染，提及三嗪三酮類，比如例如託 曲珠利和泊那珠利，和三嗪二酮類，比如例如克拉珠利、地克珠利和來曲珠利。所述三嗪二酮類由式(II)給出克拉珠利(式(II)中R4 = Cl，R5 = H，R6 = Cl)來曲珠利(式(II)中R4 = Cl，R5 = Cl，R6 = F)，和地克珠利(式(II)中R4 = Cl，R5 = Cl，R6 = Cl))。這些1，2，4-三嗪二酮類中最優選的是地克珠利。根據本發明作為活性成分特別優選的是式(I)的三嗪三酮類R2優選地為各自具有至多4個碳原子的烷基或烷氧基，特別優選地是甲基、乙基、 正丙基、異丙基。R3優選地為具有1至3個碳原子的全氟烷基，特別優選地為三氟甲基或五氟乙基。特別優選的式(I)的三嗪三酮類的實例為託曲珠利(R1= R3-S-, R2 = CH3, R3 = CF3)泊那珠利(R1= R3-SO2-, R2 = CH3, R3 = CF3)在這些中，託曲珠利是最優選的。對於所有的藥用活性成分-如上述對於喹諾酮類詳細描述的-可以使用相應的可 藥用鹽、水合物、溶劑化物和任選的各種變形方式。光學活性物質可以以它們的立體異構體或立體異構體混合物例如純的或富集的 對映異構體或以消旋體的形式使用。
在本發明的懸浮液或藥物中，在各種情況下，活性成分都可以單獨地存在或者與 其它活性成分組合使用。在一個優選的實施方案中，可以調節本發明的製劑，使其具有觸變性質，這是指當 振搖時其變成稀液狀的，靜止時粘度再次增加。這導致滿意的從初始包裝的可取出性，和快 速重構；當例如耳道給藥時，這是有利的，使得給藥的製劑保留在耳中，而不會例如由於搖 頭而拋出。觸變製劑是通過向製劑基料中(流體，油性基料)加入合適的添加劑製備的，如 果所述流體基料本身不是觸變性的的話。這樣的添加劑通常為懸浮穩定劑或增稠劑，比如 例如高分散二氧化矽。觸變性的程度可以有針對性地通過改變濃度來調節。所述製劑可以包含其它的常規藥學上相容的添加劑和助劑。可提及的實例為 進一步的增稠劑通常不是必需的，但是任選地可以使用。可提及的進一步增稠 劑的實例為纖維素衍生物，比如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；膨潤土，高嶺土，果膠，澱粉，改性澱粉，蠟，瓊脂，石蠟，明 膠，海藻酸鹽，聚乙烯基吡咯烷酮，交聚維酮，鯨蠟醇，硬脂酸鹽/酯比如例如硬脂酸鎂、硬 脂酸鋅或硬脂酸甘油酯，飽和的或不飽和的長鏈脂肪酸(C8-C24)，高分子量聚乙二醇(例如 聚乙二醇2000)和矽石， 防腐劑，比如例如羧酸類(山梨酸、丙酸、安息香酸、乳酸)、酚(甲酚，對-羥基 苯酸酯比如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等)、脂族醇(苯甲醇、乙醇、丁醇等)、季銨化合物(苯 扎氯銨、西吡氯銨) 抗氧化劑，比如例如亞硫酸鹽(亞硫酸Na、偏亞硫酸氫Na)、有機硫化物(胱氨 酸、半胱氨酸、巰乙胺、蛋氨酸、硫代甘油、巰基乙酸、硫代乳酸)、酚(生育酚類、例如維生素 E和維生素E TPGS (d- a -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯))、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲 苯、沒食子酸(沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯和沒食子酸十二烷基酯)、有機酸(抗壞血酸、 檸檬酸、酒石酸、乳酸)及其鹽和酯。 潤溼劑或乳化劑，比如例如脂肪酸鹽、脂族烷基硫酸鹽、脂族烷基磺酸鹽、直鏈 烷基苯磺酸鹽、脂族烷基聚乙二醇醚硫酸鹽、脂族烷基聚乙二醇醚、烷基酚聚乙二醇醚、烷 基多苷、脂肪酸N-甲基葡萄糖胺、聚山梨酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂和泊洛沙姆。 可藥用著色劑，比如例如氧化鐵、類胡蘿蔔素等。 所述製劑也可包含降低粘度的共溶劑。這些物質的使用比例通常為0. 1至40 重量％，優選1至10重量％。可提及的共溶劑的實例為藥學上相容的醇，比如乙醇或苯甲 醇、二甲亞碸、乳酸乙酯、乙酸乙酯、三醋精、N-甲基吡咯烷酮、甘油縮甲醛、碳酸丙二醇酯、 苯甲酸苄酯、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二甲基乙醯胺、2-吡咯烷酮、亞異丙基甘 油、甘油和聚乙二醇。前述溶劑的混合物也可以作為共溶劑使用。 水 可以使用的鋪展劑特別地為己基十二烷醇、油酸癸基酯、己二酸二丁酯、聚二甲 基矽氧烷、蓖麻油酸甘油酯、辛基十二烷醇、硬脂酸辛酯、二壬酸丙二醇酯，優選肉豆蔻酸異 丙酯或棕櫚酸異丙酯。 滲透促進劑(或穿透促進劑)改善藥物的透皮給藥，其是現有技術中原則上 已知的(參見例如 Dermatopharmazie, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，第6章，2001)。可提及的實例是鋪展油類，比如肉豆蔻酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、矽油及其與聚醚的共聚物、脂肪酸酯(例如油酸油基酯)、甘油三酯、脂肪醇和亞油精。 也可以使用DMSO、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二丙二醇單甲醚、辛基十二烷醇、油基聚 乙二醇甘油酯或月桂酸丙二醇酯。所述製劑可以通過將要溶解或懸浮的活性成分或助劑分散在基料中來製備。任選 地，為了分散使用勻漿器或高壓勻漿器。各種成分的加入順序可以根據製劑而變化。在所 有的製劑成分都已經被分散之後，將最終製劑中間存放或直接放入初始包裝中。原則上，所有可能的初始包裝都適於本發明的懸浮液或藥物。在一個優選的實施 方案中，使用單劑量容器作為初始包裝。這些容器裝料0. 1-0. 5ml、優選0. 2-0. 4ml、特別優 選0. 3-2. Oml體積作為製劑的可取出內容物。本發明的藥物通常適用於人類和動物。它們優選地應用在動物飼養和動物育種中 用於有用動物(Nutztier)、育種動物(Zuchttier)、動物園動物、實驗室動物、實驗動物和 陪伴動物，特別是哺乳動物。所述有用動物和育種動物包括哺乳動物，比如例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水 牛、驢、兔子、扁角鹿、馴鹿、毛皮動物比如例如貂、灰鼠、浣熊和鳥類比如例如雞、鵝、火雞、 鴨、鴿子和鴕鳥。優選的有用動物的實例為牛、綿羊、豬和雞。所述實驗室動物和實驗動物包括狗、貓、兔子和齧齒目動物比如小鼠、大鼠、豚鼠 和金倉鼠。陪伴動物包括家養和動物園飼養的狗、貓、馬、兔子、齧齒目動物比如金倉鼠、豚 鼠、小鼠，以及爬行動物、兩棲動物和鳥類。本發明的藥物優選地應用於陪伴動物，尤其特別地用於狗和貓。應用可以以預防和治療方式實施。原則上，本文描述的藥物對於所有可能的給藥方式比如例如皮膚、口服、直腸、陰 道或鼻腔給藥都是合適的。它們特別地適於例如局部給藥到耳道中。因此，所描述的製劑特別適於衛生治療狗和貓的耳道疾病比如外耳炎。為此目的， 它們優選地被裝入單劑量容器中作為初始包裝。應當特別地強調所述製劑可以被完全可再 現地取出。如果在懸浮液製劑中使用增稠劑，其通常可能防止懸浮成分的沉降。觸變製劑 是特別有利的，因為在振搖單劑量容器之後，所述製劑可以_即使活性成分的濃度低-特別 地可良好再現地取出，由於觸變性和單劑量容器，所述製劑可以簡單衛生地給藥到動物耳 朵中，然而，其不會例如由於通常的搖頭拋出。也期望所述製劑具有良好的鋪展行為，因為 在給藥後該製劑應良好地分布在耳道中。用於給藥耳道的藥物可以優選地包含如上文描述的抗生素、腎上腺皮質激素或抗 真菌藥。抗生素和腎上腺皮質激素的組合是優選的，抗生素、腎上腺皮質激素和抗真菌藥的 三元組合是特別優選的。關於相應活性成分組合的優選實施方案的上述聲明也適用於該應 用領域。可提及的特別優選的活性成分組合的實例為普拉沙星、克黴唑和地塞米松(優 選地為其乙酸酯的形式)，和恩氟沙星、聯苯苄唑和地塞米松(優選地為其乙酸酯的形式)。沉降動力學的測定


圖1描述了含有疏水性矽石的製劑的沉降動力學。用所謂的Lumifuge通過測量 光衍射來進行測定。所述沉降動力學將製劑的沉降描述在y軸上(「界面高度(Interphase Height)」)和將在離心力場中對重力的暴露時間描述在χ軸上(以小時表示)。在使用的重力下，具有100%界面高度的製劑沒有沉降，而具有例如80%界面高度的製劑比例如具 有90%界面高度的製劑沉降得厲害。所述測量的製劑，特別地實施例13的製劑，包含在稀液狀石蠟中的疏水性矽石 (Aerosil R972，甲基化的矽石，來自Degussa)和託曲珠利。最低的曲線不包含加入的聚乙 氧基化的化合物，而其它曲線包含作為添加物的聚乙氧基化的化合物，特別是來自BASF的 泊洛沙姆(Pluronic PE8100, Pluronic PE3100 和 Pluronic RPE3110)。顯然含有疏水性矽石而沒有加入聚乙氧基化的化合物(泊洛沙姆)的製劑顯示出 最低的曲線。所有其它製劑，其除了包含疏水性矽石之外，還包含加入的聚乙氧基化的化合 物(如上已知的各種泊洛沙姆)，都處於明顯較高位置。因而，與沒有加入聚乙氧基化的化 合物的製劑相比，含有加入的聚乙氧基化的化合物的製劑的沉降性質明顯地改善了(即， 防止沉降)。
實施例本文描述的製劑的百分比數據以重量/體積表示。使用的中鏈甘油三酯為辛酸/ 癸酸的甘油三酯，例如來自Sasol/Witten的Miglyol 812 (例如在實施例3和6中使用 的)。使用來自Degussa的甲基化矽石Aerosil R972作為高分散疏水性矽石。(Aerosil R972是親水性熱解矽石、用二甲基二氯矽烷疏水化的熱解矽石，比表面積為約130m2/g，甲 基化度為66% -75% )0實施例10. 14% 普拉沙星三水合物1. 0% 克黴唑0. 05% 醋酸地塞米松4%苯甲醇0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯3.2% 高分散疏水性矽石加至100%中鏈甘油三酯加熱在91g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，懸浮1. 0g 的克黴唑和0. 05g的醋酸地塞米松。將0. 14g的普拉沙星三水合物溶於4g的苯甲醇中，並 混入所述懸浮液中。分散0. 05g的聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水
性矽石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。
實施例2
0. 14%普拉沙星.三水合物
1. 0%克黴唑
0. 05%醋酸地塞米松
0. 1%山梨酸
0. 05%聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酉丨
3. 2%高分散疏水性矽石
加至100%中鏈甘油.三酯CN 101861169 A
加熱在95g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，分散0. 14g 的普拉沙星三水合物、1. 0g的克黴唑和0. 05g的醋酸地塞米松，0. 05g的聚氧乙烯20脫水 山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。


烯製備
實施例3
0.14%
1.0% 0. 05% 4%
0. 1% 0. 05%水合物
t蓖麻油酸甘油酯
普拉沙」 克黴唑
醋酸地塞米松 苯甲醇 山梨酸
聚乙
(Glycerin-Polyethylenglykolricinoleat)(由 lmol 的菌麻油禾口 35ml 的氧化乙 該產品包含83%的疏水性聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯化合物和約17%的親水性聚 氧乙烯甘油和聚乙二醇)3.2% 高分散疏水性矽石加至100%中鏈甘油三酯加熱在91g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，懸浮1. 0g 的克黴唑和0. 05g的醋酸地塞米松。將0. 14g的普拉沙星三水合物溶於4g的苯甲醇中，並 混入懸浮液中。分散0. 05g的聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽 石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。 的普拉沙
實施例4
0.14%
1.0% 0. 05% 0. 1% 0. 05% 3. 2%水合物
普拉沙」 克黴唑
醋酸地塞米松 山梨酸
聚乙
高分散疏水性矽石 加至100%中鏈甘油三酯
加熱在95g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，分散入0. 14g 水合物、1. 0g的克黴唑和0. 05g的醋酸地塞米松、0. 05g的聚氧乙烯20脫水
t蓖麻油酸甘油酯
山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。實施例50. 14% 普拉沙星三水合物1. 0% 聯苯苄唑0. 05% 醋酸地塞米松4%苯甲醇0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯3.2% 高分散疏水性矽石加至100%中鏈甘油三酯
13
加熱在91g的MCT中的0. Ig的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，懸浮1. Og 的聯苯苄唑和0. 05g的醋酸地塞米松。將0. 14g的普拉沙星三水合物溶於4g的苯甲醇中， 並混入懸浮液中。分散入0. 05g的聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水 性矽石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。實施例6
0. 14% 普拉沙星三水合物1. 0% 聯苯苄唑0. 05% 醋酸地塞米松0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯3.2% 高分散疏水性矽石加至100%中鏈甘油三酯加熱在95g的MCT中的0. Ig的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，分散入0. 14g 的普拉沙星三水合物、1. Og的聯苯苄唑和0. 05g的醋酸地塞米松、0. 05g的聚氧乙烯20脫 水山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。實施例70. 1% 恩氟沙星1. 0% 克黴唑0. 05% 醋酸地塞米松4%苯甲醇0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯3.2% 高分散疏水性矽石加至100%中鏈甘油三酯加熱在9Ig的MCT中的0. Ig的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，懸浮1. Og的 克黴唑和0. 05g的醋酸地塞米松。將0. Ig的恩氟沙星溶於4g的苯甲醇中，並混入懸浮液 中。分散0.05g的聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。然後， 用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。實施例80. 1% 恩氟沙星1. 0% 克黴唑0. 05% 醋酸地塞米松0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯3.2% 高分散疏水性矽石加至100%中鏈甘油三酯加熱在95g的MCT中的0. Ig的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，分散入0. Ig 的恩氟沙星、1. Og的克黴唑和0. 05g的醋酸地塞米松、0. 05g的聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。實施例9
0. 1%恩氟沙星
1. 0%聯苯苄唑
0. 05%醋酸地塞米松
4%苯甲醇
0. 1%山梨酸
0. 05%聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯
3. 2%高分散疏水性矽石
加至100%中鏈甘油三酯
加熱在91g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其
的聯苯苄唑和0. 05g的醋酸地塞米松。將0. lg的恩氟沙星溶於4g的苯甲醇中，並混入該懸 浮液中。分散入0. 05g的聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。 然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。實施例100. 1% 恩氟沙星1. 0% 聯苯苄唑0. 05% 醋酸地塞米松0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯3.2% 高分散疏水性矽石加至100%中鏈甘油三酯加熱在95g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在約22°C，分散入0. lg 的恩氟沙星、1. 0g的聯苯苄唑和0. 05g的醋酸地塞米松，0. 05g的聚氧乙烯20脫水山梨醇 單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。實施例11
0. 1%恩氟沙星
1. 0%聯苯苄唑
0. 05%醋酸曲安西龍
4%苯甲醇
0. 1%山梨酸
0. 05%聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯
3. 2%高分散疏水性矽石
加至100%中鏈甘油三酯
加熱在91g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其
的聯苯苄唑和0. 05g的醋酸曲安西龍。將0. lg的恩氟沙星溶於4g的苯甲醇中，並混入懸 浮液中。分散0.05g的聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。然 後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。
實施例12梨醇單油酸酯和3. 2g的高分散疏水性矽石。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。實施例135%託曲珠利0. 07% 泊洛沙姆(Pluronic PE 3100)3%高分散疏水性矽石加至100%石蠟，稀液狀將5g的託曲珠利、0. 07g的泊洛沙姆和3g的高分散疏水性矽石分散在92g的石蠟 中。然後，用勻漿器均質化該懸浮液約10分鐘。
權利要求
兩親性物質用於穩定包含疏水性矽石的油基流體懸浮液的用途。
2.根據權利要求1的用途，其包含作為兩親性物質的聚氧乙基化的化合物。
3.根據權利要求1的用途，其包含作為兩親性物質的氟喹諾酮抗生素。
4.藥物，包含在油性基料中的d)活性成分e)疏水性矽石f)聚氧乙基化的化合物。
5.根據權利要求3的藥物，其包含作為聚氧乙基化的化合物的下述物質泊洛沙姆；聚 氧乙烯脂肪酸甘油酯，比如聚乙二醇蓖麻油酸甘油酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，比如 聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯；聚氧乙烯脂肪酸比如聚乙二醇15羥基硬脂酸酯，或聚氧 乙烯脂肪醇比如羥基聚乙氧基十二烷。
6.根據權利要求4的藥物，其包含氟喹諾酮。
7.根據權利要求6的藥物，其包含恩氟沙星。
8.根據權利要求6的藥物，其包含普拉沙星。
9.根據權利要求6的藥物，其包含馬波沙星。
10.根據權利要求4至9中任一項的藥物，其還包含抗真菌劑。
11.根據權利要求10的藥物，其包含克黴唑、咪康唑或聯苯苄唑。
12.根據權利要求4至11中任一項的藥物，其還包含腎上腺皮質激素。
13.根據權利要求12的藥物，其包含地塞米松、倍他米松或曲安西龍。
14.根據權利要求4的藥物，其包含三嗪。
全文摘要
本發明涉及包含疏水性矽石的流體油基懸浮液的穩定化和基於這樣的懸浮液的藥物。
文檔編號A61K47/02GK101861169SQ200880116646
公開日2010年10月13日 申請日期2008年11月12日 優先權日2007年11月19日
發明者G·道比, H-J·哈曼, I·希普, K-J·史蒂芬斯, R·丹尼爾斯, S·科林 申請人:拜爾動物保健有限責任公司