一種活血通脈、清熱解毒的藥物組合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-06-05 07:08:41

專利名稱：：一種活血通脈、清熱解毒的藥物組合物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種活血通脈、清熱解毒的藥物組合物，尤其是涉及一種包含毛冬青提取物為活性物質的藥物組合物，以及該藥物組合物的製備方法和製藥用途。
背景技術：
：毛冬青(拉丁名為I.lexpubescensHook)，為常綠灌木或小喬木，高34米，常生長於海拔180500米的山坡灌叢中和荒山草叢中。除湖北、四川外，廣泛分布於長江以南地區。在本領域中經常提到的中藥材毛冬青，通常是指冬青科冬青屬植物毛冬青的乾燥根。毛冬青具有清熱解毒、活血通絡的功效。文獻記載其主治風熱感冒、肺熱喘咳、咽痛、乳蛾、痢疾、牙齦腫痛、胸痺心痛、中風偏癱、血栓閉塞性脈管炎、丹毒、燒燙傷、癰疽和中心性視網膜炎，並具有擴張血管、活血通脈、抗菌消炎等功效，適用於血栓閉塞性脈管炎和中心性視網膜炎。目前臨床上廣泛應用於心絞痛、心肌梗塞、血栓閉塞性脈管炎、中心性視網膜炎、扁桃體炎、咽喉炎和小兒肺炎等疾病的治療。由於毛冬青的適應症多，臨床用途廣，因此本領域對於毛冬青藥理活性和新製劑的研究越來越關注。例如，在申請號為00127593的本國專利申請中，公開了將乾燥的毛冬青根經提取得到的浸膏製備成常規製劑，用於治療勃起功能障礙症。在申請號為200410155347的本國專利申請中，公開了由毛冬青(根)經水或乙醇提取得到的提取物製成的滴丸。在申請號為200510024652的本國專利申請中，公開了用毛冬青幹膏製成的軟膠囊。在申請號為200510087740和200510101842的本國專利申請中，分別公開了由毛冬青(根)提取物製備得到的注射劑和凍乾粉針劑。但是，由於毛冬青中藥材屬天然野生植物(灌木)，其生長周期長，一般需要68年，而原藥用部位為根部，這種藥用部位的單一性使得毛冬青資源越來越匱乏，已經到了瀕臨滅絕的地步，從而嚴重影響了毛冬青相關製劑的生產和銷售。申請人:在對毛冬青相關產品進行研究的過程中，意外地發現毛冬青的莖在有效成分提取物的得率、含量方面，以及在藥理、藥效等方面與根一致。這種意外的發現為毛冬青的入藥部位提供了其它的選擇，從一定程度上減緩了人類對毛冬青植物的開採速度，達到了植物可再生的利用，從而更好地保護了有限的自然資源和環境。目前沒有任何報導表明可以利用毛冬青的莖，或者毛冬青的莖與根同時入藥生產毛冬青片、膠囊、顆粒、口服液或注射劑的產品。技術內容本發明的目的是克服
背景技術：
中原料來源單一的缺陷，提供一種用毛冬青藥用根外的其他部位提取活性物質，從而得到一種具有活血通脈、清熱解毒功效的藥物組合物。本發明是通過以下的技術方案來實現的。—方面，本發明公開了一種活血通脈、清熱解毒的藥物組合物，其特徵在於所述的藥物組合物由重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料組成，其中所述的毛冬青提取物由毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根提取得到。其中所述的毛冬青提取物可由包含下列步驟的方法獲得將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2-4次，每次煎煮2-6小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.05-1.15(50°C)的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到55%-75%，靜置20-30小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.20-1.35(50°C)的稠膏，乾燥，粉碎成細粉。毛冬青提取物優選由包含下列步驟的方法獲得將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2次，第一次煎煮4小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成5(TC下相對密度為1.12的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到70%，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至5(TC下相對密度為1.32的稠膏，乾燥，粉碎成細粉。根據本發明的藥物組合物，其劑型可以是片劑、膠囊、顆粒、口服液或注射劑。本發明藥物組合物的劑型可以採用本領域常規的藥學可接受的輔料，採用常規的製備方法進行製備。另一方面，本發明涉及根據本發明的藥物組合物的製備方法，其中(1)、所述片劑的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，制粒，乾燥，整粒，然後壓片，包薄膜衣或糖衣，最後包裝即得；(2)、所述膠囊的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，制粒，乾燥，整粒，然後膠囊填充，最後包裝即得；(3)、所述顆粒的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，制粒，乾燥，整粒，然後顆粒分裝，最後包裝即得；(4)、所述口服液的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，配液，過濾，灌裝，滅菌，燈檢，最後包裝即得；(5)、所述注射劑的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，配液，過濾，灌封，滅菌，燈檢，最後包裝即得。另一方面，本發明還涉及本發明的藥物組合物的檢測方法。高效液相條件用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水-冰醋酸(15:84:1)溶液為流動相；檢測波長為280nm;理論板數按原兒茶醛峰計算應不低於4000;樣品溶液的製備取毛冬青莖提取物，或者根和莖提取物1.5克，精密稱定，研細，取約lg，精密稱定，精密加入50%甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50%甲醇補充減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液10ml，水浴上蒸乾，殘渣用水約6ml分次轉移至分液漏鬥中，用乙酸酸乙酯振搖提取4次(15ml、15ml、10ml、5ml)，合併乙酸乙酯提取液，水浴上蒸乾，殘渣加50%甲醇溶解，並轉移至10ml量瓶中並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，即得；對照品溶液的製備精密稱取原兒茶醛對照品適量，加甲醇製成每1ml含原兒茶醛8iig的溶液，即得；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5101，注入液相色譜儀，測定；本品每克含原兒茶醛(C7H603)，不得少於200yg。在進一步的一方面，本發明還涉及根據本發明的藥物組合物在製備治療血栓閉塞性脈管炎或中心性視網膜炎、靜脈曲張、冠狀動脈硬化性心臟病及小兒肺炎的藥物中的應用。具體實施例方式實施例1:毛冬青提取物的製備。將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次4小時，第二次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至5(TC的相對密度為1.12的清膏，然後加入乙醇使含醇量為70%，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至50°C的相對密度為1.32的稠膏，在7(TC乾燥，粉碎成細粉。實施例2:毛冬青根提取物和莖提取物提取收率的比較。(1)、試驗方法取毛冬青的根和莖各5份，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次4小時，第二次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至5(TC的相對密度為1.12的清膏，然後加入乙醇使含醇量為70%，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至50°C的相對密度為1.32的稠膏，在7(TC乾燥，粉碎成細粉。(2)、結果表1:毛冬青莖和根提取收率的比較。tableseeoriginaldocumentpage6表1是採用相同的提取方法時毛冬青莖和根提取收率的比較數據，結果表明，毛冬青根提取物和莖提取物的提取收率無顯著差異(P>0.05)。實施例3:毛冬青莖提取物的含量測定。(1)、試驗方法採用高效液相法測定提取物中的原兒茶醛的含量分別取根據實施例1中提取方法得到的毛冬青根和莖提取物取1.5克，精密稱定，研細，取約lg，精密稱定，精密加入50%甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50%甲醇補充減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液10ml，水浴上蒸乾，殘渣用水約6ml分次轉移至分液漏鬥中，用乙酸酸乙酯振搖提取4次(15ml、15ml、10ml、5ml)，合併乙酸乙酯提取液，水浴上蒸乾，殘渣加50%甲醇溶解，並轉移至10ml量瓶中並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各510ii1，注入液相色譜儀，測定，即得。高效液相條件用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水-冰醋酸(15:84:1)溶液為流動相；檢測波長為280nm。理論板數按原兒茶醛峰計算應不低於4000。對照品溶液的製備精密稱取原兒茶醛對照品適量，加甲醇製成每lml含原兒茶醛g的溶液，即得。本品每克含原兒茶醛(C7H603)，不得少於200yg。(2)、結果表2:毛冬青根和莖提取物中原兒茶醛含量的比較。tableseeoriginaldocumentpage7表2是毛冬青根提取物和莖提取物中原兒茶醛含量的比較試驗數據。結果表明，毛冬青根提取物和莖提取物中的原兒茶醛含量無顯著性差異。實施例4:毛冬青莖提取物的藥效學研究以下藥理實驗所用陽性對照藥毛冬青凍乾粉針劑和本發明毛冬青提取物的注射劑1.對小鼠缺氧耐力的影響實驗實驗方法取健康昆明種小鼠30隻，體重2024g。隨機分成對照組，毛冬青凍乾粉針劑組、以及本發明毛冬青提取物的注射劑。每組10隻，雌雄各半，分籠飼養。以人常規治療劑量折算為小鼠的劑量。折算公式為待測動物試用劑量=已知動物給藥量X待測動物的體表面積比值/已知動物的體表面積比值。對照組給生理鹽水，1次/天，連續7d。於末次給藥後lh，將小鼠分別置於體積為150ml磨口瓶中，內放15g鈉石灰，密閉觀察其存活時間。結果見表3。表3:對小鼠常壓缺氧的影響(X±SD)tableseeoriginaldocumentpage8注與對照組比較*P<0.01;本發明毛冬青提取物注射劑劑和毛冬青凍乾粉針劑均能提高小鼠常壓缺氧耐力，平均存活時間比對照組顯著延長(P<0.01)。2.對大鼠體內血栓形成的影響將大鼠隨機分成3組，每組10隻，分別為生理鹽水對照組、毛冬青凍乾粉針劑組、以及本發明毛冬青提取物的注射劑。將各組動物給藥(生理鹽水組給予等體積的生理鹽水)，每日1次，連續給藥7天，末次給藥後1小時，將大鼠用10%水合氯醛，按0.3g/kg體重麻醉後固定，分離左頸總動脈，在血栓儀上以2mA電流剌激血管7min後，記錄血栓形成時間。結果見表4表4對大鼠體內血栓形成的影響(X士SD)tableseeoriginaldocumentpage8注與對照組比較*P<0.01;本發明毛冬青提取物注射劑和毛冬青凍乾粉針劑都能延長大鼠體內血栓的形成(P<0.01)。3.對垂體後葉素所致大鼠缺血性心電圖T波的影響取體重250300gWistar大鼠30隻，雌雄各半，隨機分為3組，每組10隻，連續ip.給藥7d。各組動物於末次給藥30min後，腹腔注射25%烏拉坦0.4ml/100g麻醉，仰臥固定，標準電壓lmv=15mm，走紙速度50mm/s，記錄II導聯心電圖。舌下靜脈注射垂體後葉素0.75u/kg於5s內注射完。每30s記錄一次心電圖。大鼠靜脈注射垂體後葉素lmin內，大多數表現為心率減慢，T波高聳，ST段抬高等變化。分別觀察用藥前後30s、lmin及50min上T波增殖的變化。結果見表5。表5對垂體後葉素所致大鼠缺血性心電圖T波的影響。tableseeoriginaldocumentpage9注與對照組比較*P<0.01:本發明毛冬青凍乾粉針劑和毛冬青注射液均能顯著降低30s、lmin及5min時的T波增殖(P<0.01);藥效學試驗結果表明與對照組相比，通過本發明的毛冬青提取物對小鼠常壓耐缺氧、抑制大鼠血栓形成等均有顯著性差異。實施例5:毛冬青提取物的片劑。將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2-4次，每次煎煮2-6小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成5(TC下相對密度為1.09-1.14的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到65%_75%，靜置24-30小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至5(TC下相對密度為1.30-1.35的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，得到毛冬青提取物。將重量百分比為70%的毛冬青提取物和重量百分比為30%的羧甲基澱粉混合，用70X乙醇制粒，7(TC乾燥，整粒，壓片，包薄膜衣，即得成品。成品按《中國藥典》2005年版標準方法檢驗，結果合格。實施例6:毛冬青提取物的膠囊。將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2-4次，每次煎煮2-6小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成5(TC下相對密度為1.09-1.14的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到65%_75%，靜置24-30小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至5(TC下相對密度為1.30-1.35的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，得到毛冬青提取物。將重量百分比為23%的毛冬青提取物和重量百分比為77%的羧甲基澱粉、澱粉混合，用70X乙醇制粒，7(TC乾燥，整粒，膠囊填充，即得成品。成品按《中國藥典》2005年版標準方法檢驗，結果合格。實施例7:毛冬青提取物的顆粒。將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2-4次，每次煎煮2-6小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成5(TC下相對密度為1.09-1.14的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到65%_75%，靜置24-30小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至5(TC下相對密度為1.30-1.35的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，得到毛冬青提取物。將重量百分比為10%的毛冬青提取物和重量百分比為90%的糖粉、可溶性澱粉混合，用70X乙醇制粒，7(TC乾燥，整粒，顆粒分裝，即得成品。成品按《中國藥典》2005年版標準方法檢驗，結果合格。實施例8:毛冬青提取物的口服液。將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2-4次，每次煎煮2-6小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成5(TC下相對密度為1.09-1.14的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到65%_75%，靜置24-30小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至5(TC下相對密度為1.30-1.35的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，得到毛冬青提取物。將重量百分比為10%的毛冬青提取物和重量百分比為90%的純化水混合溶解，過濾，灌裝，滅菌，即得成品。成品按《中國藥典》2005年版標準方法檢驗，結果合格。實施例9:毛冬青提取物的注射劑將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2-4次，每次煎煮2-6小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成5(TC下相對密度為1.09-1.14的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到65%_75%，靜置24-30小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至5(TC下相對密度為1.30-1.35的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，得到毛冬青提取物。將重量百分比為10%的毛冬青提取物和重量百分比為90%的注射用水混合溶解，過濾，灌封，滅菌，即得成品。成品按《中國藥典》2005年版標準方法檢驗，結果合格。權利要求一種活血通脈、清熱解毒的藥物組合物，其特徵在於所述的藥物組合物由重量百分比為90％～10％的毛冬青提取物和重量百分比為10％～90％的藥學可接受的輔料組成，其中所述的毛冬青提取物由毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根提取得到。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述的毛冬青提取物由包含下列步驟的方法獲得將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2-4次，每次煎煮2-6小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.05-1.15(50°C)的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到55%-75%，靜置20-30小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.20-1.35(50°C)的稠膏，乾燥，粉碎成細粉。3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的毛冬青提取物由包含下列步驟的方法獲得將毛冬青的莖，或者毛冬青的莖和根粉碎成粗粉，加水煎煮2次，第一次煎煮4小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成5(TC下相對密度為1.12的清膏，然後加入乙醇使含醇量達到70%，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇並濃縮至5(TC下相對密度為1.32的稠膏，乾燥，粉碎成細粉。4.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物的劑型是片劑、膠囊、顆粒、口服液或注射劑。5.如權利要求4所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於(1)、所述片劑的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，制粒，乾燥，整粒，然後壓片，包薄膜衣或糖衣，最後包裝即得；(2)、所述膠囊的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，制粒，乾燥，整粒，然後膠囊填充，最後包裝即得；(3)、所述顆粒的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，制粒，乾燥，整粒，然後顆粒分裝，最後包裝即得；(4)、所述口服液的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，配液，過濾，灌裝，滅菌，燈檢，最後包裝即得；(5)、所述注射劑的製備方法包括如下步驟將重量百分比為90%10%的毛冬青提取物和重量百分比為10%90%的藥學可接受的輔料依次混合，配液，過濾，灌封，滅菌，燈檢，最後包裝即得。6.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物的含量測定方法，其特徵在於所述方法為高效液相條件用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水-冰醋酸(15:84:i)溶液為流動相；檢測波長為280nm;理論板數按原兒茶醛峰計算應不低於4000;樣品溶液的製備取毛冬青莖提取物，或者根和莖提取物1.5克，精密稱定，研細，取約lg，精密稱定，精密加入50%甲醇25ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50%甲醇補充減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液10ml，水浴上蒸乾，殘渣用水約6ml分次轉移至分液漏鬥中，用乙酸酸乙酯振搖提取4次(15ml、15ml、10ml、5ml)，合併乙酸乙酯提取液，水浴上蒸乾，殘渣加50%甲醇溶解，並轉移至10ml量瓶中並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，即得；對照品溶液的製備精密稱取原兒茶醛對照品適量，加甲醇製成每lml含原兒茶醛8Pg的溶液，即得；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各510iU，注入液相色譜儀，測定；本品每克含原兒茶醛(C7H603)，不得少於200i！g。7.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物在製備治療血栓閉塞性脈管炎或中心性視網膜炎、靜脈曲張、冠狀動脈硬化性心臟病及小兒肺炎的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及一種活血通脈、清熱解毒的藥物組合物及其製備方法和應用。本發明的藥物組合物由重量百分比為90％～10％的毛冬青提取物和重量百分比為10％～90％的藥學可接受的輔料組成，其中的毛冬青提取物是由毛冬青的莖或者莖和根的部位提取得到，並進一步製備成片劑、膠囊、顆粒、口服液或注射劑。本發明的藥物組合物不僅能有效治療血栓閉塞性脈管炎或中心性視網膜炎、靜脈曲張、冠狀動脈硬化性心臟病及小兒肺炎等疾病，而且擴大了毛冬青的可藥用部位，從而大大減緩了因毛冬青資源減少造成的藥材來源短缺。文檔編號A61K9/16GK101716200SQ200910186780公開日2010年6月2日申請日期2009年12月22日優先權日2009年12月22日發明者於新江申請人:江西澤眾製藥股份有限公司