輸送鼻孔噴霧劑的方法

2023-06-05 02:34:31 1

專利名稱：輸送鼻孔噴霧劑的方法
技術領域：
本發明一般涉及鼻孔噴霧劑的輸送，而更具體地說，涉及含有奧洛他定的鼻孔噴霧劑的輸送。
相關技術說明各種鼻孔噴霧劑可用於治療過敏性鼻炎。示例性的產品包括從United Kingdom的GlaxoSmithKline購買的FLONASE鼻孔噴霧劑；從Kennilworth，New Jersey的Schering Corporation購買的NASONEX鼻孔噴霧劑；及從Somerset，New Jersey的MedPointePharmaceuticals購買的ASTELIN鼻孔噴霧劑。所有這些產品都是通過從供應商如德國的Pfeiffer，法國的Saint-Gobain Calmar，或法國的Valois購買的普通泵-噴霧器輸送局部用製劑。
美國專利Nos.4871865和4923892二者都轉讓給了BurroughsWellcome Co.(「Burroughs Wellcome專利」)，上述專利公開了某些多塞平的羧酸衍生物，其中包括奧洛他定(化學名稱Z-11-(3-二甲氨基亞丙基)-6，1l-二氫二苯[b，e]更英-2-乙酸)，上述多塞平的羧酸衍生物具有抗組胺和鎮喘活性。Burroughs Wellcome專利說明了各種含多塞平羧酸衍生物的藥物製劑，其中包括鼻孔噴霧劑和眼科製劑。例如見專利4871865的第7項7-26行，和實施例的8(H)和8(I)。
已轉讓給Hakko Kogyo Co.，Ltd.，(Kyowa專利)的美國專利No.5116863講述了多塞平的乙酸衍生物，尤其是奧洛他定具有抗過敏和消炎活性。由Kyowa專利對於多塞平的乙酸衍生物所講述的藥物形式包括很大範圍的可容許的載體，然而，只提到口腔和注射給藥形式。
已轉讓給Alcon Laboratories，Inc.和Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.，的美國專利5641805講述了用於治療眼疾的含有奧洛他定的局部眼科製劑。按照美國專利5641805，局部製劑可以是溶液、懸浮體或凝膠。
來自Fort Worth，Texas的Alcon Laboratories，Inc.的PATANOL(鹽酸奧洛他定眼科溶液)0.1％目前是唯一在市場上出售的供眼科使用的奧洛他定產品。根據上述產品的標籤信息，產品含有與0.1％奧洛他定等效的鹽酸奧洛他定，0.01％的苯扎氯胺，及未規定量的氯化鈉，磷酸氫二鈉，鹽酸和/或氫氧化鈉(調節pH用)和純水。
由Alcon，Inc.所申請的美國專利申請公報No.20030055102公開了局部用奧洛他定製劑，所述製劑對治療和/或防止眼或鼻子過敏症或炎症有效。公開了含有約0.2-0.6％奧洛他定的水溶液製劑。
美國專利Nos.4871865；4923892；5116863；和5641805及美國專利申請公報No.20030055102都整體包括在本文中作為參考。
改進的輸送局部用奧洛他定製劑的方法對治療鼻子的過敏或發炎狀態是有效的，所述方法仍然是理想的。

發明內容
本發明的一個方面是輸送鼻孔噴霧劑的方法。提供具有含奧洛他定的製劑的噴霧器。將製劑的噴霧輸送到患者的鼻子中。噴霧劑具有噴霧特點，所述噴霧特點包括噴流型(spray pattern)，噴流型具有最長的軸線為20-45mm，最短的軸線為14-20mm，及橢圓度為1-1.8。
另一方面，本發明是輸送鼻孔噴霧劑的方法。提供具有含奧洛他定的製劑的噴霧。將製劑的噴霧輸送到患者的鼻子中。噴霧劑具有噴霧特點，所述噴霧特點包括液滴大小分布，液滴大小分布具有D10為15-30μm，D50為30-60μm，D90為50-150μm，跨度(SPAN)不大於3，和＜10μm的體積百分數為小於4％。


為了更完全的理解本發明，及對於本發明的另一些目的和優點，參照下面結合附圖所作的說明，其中圖1是按照本發明的優選實施例所述的鼻孔噴霧器的前面剖視圖。
具體實施例方式
本發明的一些優選實施例及其優點最好是參照附圖的圖1理解，對於各附圖中相同和對應的部件採用相同的標號。
除非另有說明，否則所有組分的量都是以％(W/V)為基礎表示，並且所有涉及奧洛他定的都是涉及奧洛他定自由基。
圖1示出按照本發明的優選實施例所述的鼻孔噴霧器10。鼻孔噴霧器10一般包括瓶12、泵16、啟動機構18和蓋20，上述瓶12裝有製劑14，上述泵16與瓶12密封式接合，上述啟動機構18可拆卸地容納泵16的頂部16a，而上述蓋20可拆卸地與瓶12接合，並用於蓋住啟動機構18。瓶12和蓋20優選的是用高密度聚乙烯製成。用於泵16的優選的泵是Valois VP7/100S CS20型泵。啟動機構18優選的是用聚丙烯製成。製劑14優選的是水溶液製劑，所述水溶液製劑含有奧洛他定這對於在鼻子中治療和/或防止過敏或發炎狀態是有效的。製劑14優選的是含0.38-0.62％奧洛他定。製劑14最優選的是含0.6％奧洛他定。在取下蓋20並將啟動機構18的噴嘴18a插入他或她的鼻子中後，用戶可以通過朝箭頭22的方向移動啟動機構18的表面18b，經由泵16的管道16b和啟動機構18，從瓶12輸送一次製劑14的噴霧。鼻子噴霧器10可以用常規技術製造。
現已發現，對於含有0.6％奧洛他定和粘度為1-2cps(優選的是1.7cps)的製劑14，從噴嘴18a噴出的某些噴霧特點產生意想不到有效的臨床性能。更具體地說，優選的是噴霧特點具有下列參數中的一個或多個參數散粒(Shot)重量為90-110mg，而最優選的是100mg；噴流型具有最長的軸線為20-45mm，而最優選的是23.5mm；噴流型具有最短的軸線為14-20mm，而最優選的是17.5mm；噴流型具有橢圓度為1-1.8，更優選的是為1-1.4，而最優選的是1.24；及下列液滴大小分布D10＝15-30μm，更優選的是18-25μm，而最優選的是22μm；D50＝30-60μm，更優選的是39-53μm，而最優選的是47μm；
D90＝50-150μm，更優選的是83-128μm，而最優選的是106μm；跨度＝不大於3，更優選的是1.6-2.1，而最優選的是1.8；＜10μm的體積百分數＝小於4％，更優選的是0.8-2.4％，而最優選的是1.6％，此處，D10是10％液滴的液滴大小分布，D50是50％液滴的液滴大小分布，D90是90％液滴的液滴大小分布；跨度是(D90-D10)/D50的比值；而＜10μm的體積百分數是直徑小於10μm的液滴的百分率。D10、D50和D90是微滴直徑的量度。當把具有上述噴霧特點的所有優選或更優選的參數的含0.6％奧洛他定的製劑14的兩個噴霧/鼻孔在對4000多個患者的臨床試驗中每天輸送兩次時，藥物動力學測試顯示出，這種輸送方法產生特別有利的奧洛他定利用率。更具體地說，觀察到在0.5-2小時內後劑量(post-dose)用高效液相色譜法測量所得的最大奧洛他定血漿濃度(Cmax)為14.4-35.3ng/ml(平均為23.3±6.1ng/mL)。該濃度範圍可與通過系統的(比如口腔)劑量形式預期得到的濃度相一致。
下面說明用於表徵噴流型的優選操作。獲得了TLC(薄層色譜法)板(比如矽凝膠60，F254(螢光指示劑)，在玻璃上250μm厚的層)和TLC板夾持器，購自Gibbstown，N.J的EM Science；254nm經過濾光的紫外光源；和適合於在紫外光中拍攝照片的照像機(比如數字照像機)。噴霧器10裝滿製劑14，並由驅動泵16通過啟動機構18提供，直至細霧出現排出噴嘴18a為止。噴霧器10和TLC板夾持器如此安裝，以便噴嘴18a距TLC板約3cm。泵16通過常規機械啟動機構用恆定的力(優選的是5kg)驅動。所產生的製劑14的噴霧能滲進TLC板中。將TLC板移動到幹的部分，並重複操作手續。為了得到最好結果，從5個獨立的噴霧器10單元得到兩個噴流型。將所述兩個噴流型在254nm經過濾光的紫外光中觀察，並拍攝每個噴流型的照片。
若採用列印的照片，則每個噴流型都用鉛筆劃圓。畫一條線包圍全部噴流型，其中包括任何似乎與噴流型其餘部分無關的密度區。「外環」應不變成圓形，上述「外環」有時可看到，並且是接觸之後液體散布在板上的結果。裡面較暗的噴流型是起始待測量的噴流型。用鉛筆畫出最長的軸線，所述最長的軸線可以在每個變圓的噴流型內找到。畫出最短的軸線，所述最短的軸線穿過每個最長的軸線的中心。每個軸線都測量到最接近0.5mm。每個噴流型的橢圓度(形狀)按下式計算橢圓度＝最長的軸線/最短的軸線。橢圓度報導是最接近1/10。將每個噴霧器10的每個噴流型的最長軸線、最短軸線和橢圓度取平均值，以便為每個噴霧器10提供一組參數。然後將所有5個噴霧器10的單元取平均值，以便求出規定製劑14的一組噴流型參數。
下面說明表徵液滴大小分布的優選操作。噴霧器10裝滿製劑14，並由驅動泵16通過啟動機構18提供，直至出現細霧從噴嘴18a出來為止。將噴霧器10和市場上購買的雷射衍射儀如此安裝，以使噴嘴18a在雷射衍射儀的雷射束下方約5cm。泵16通過常規的機械啟動機構用恆定的力(優選的是5kg)驅動。所產生的製劑14的噴霧橫跨雷射束。將數據收集用於D10、D50、D90、跨度和＜10μm的體積百分數。對這些參數當中的每個參數計算平均值用於兩個噴霧。
從上述情況，可以理解，本發明提供改進的輸送局部用奧洛他定製劑的方法，上述製劑對處理鼻子的過敏或發炎狀態是有效的。可以認為，本發明的操作和結構從上面的說明將是顯而易見的。儘管上面所顯示和說明的方法可以稱為是優選的，但在不脫離如所附權利要求書所述的精神和範圍的情況下，其中可以進行各種修改和改變。
權利要求
1.一種輸送鼻孔噴霧劑的方法，包括以下步驟提供噴霧器，所述噴霧器具有包含奧洛他定的製劑；和將上述製劑的噴霧輸送到患者的鼻子中，所述噴霧具有噴霧特點，上述噴霧特點包括噴流型，所述噴流型具有最長軸線為20-45mm，最短軸線為14-20mm，及橢圓度為1-1.8。
2.如權利要求1所述的方法，其中上述最長的軸線為23.5mm。
3.如權利要求1所述的方法，其中上述最短的軸線為17.5mm。
4.如權利要求1所述的方法，其中上述橢圓度為1-1.4。
5.如權利要求1所述的方法，其中上述製劑包括0.38-0.62％的奧洛他定。
6.如權利要求5所述的方法，其中上述製劑包括0.6％的奧洛他定。
7.如權利要求1所述的方法，其中上述噴霧特點還包括散粒重量為90-110mg。
8.如權利要求1所述的方法，其中上述最長的軸線是23.5mm，上述最短的軸線是17.5mm，上述橢圓度是1-1.4，上述製劑包括0.6％的奧洛他定，及上述噴霧特點還包括散粒重量為90-110mg。
9.一種輸送鼻孔噴霧劑的方法，包括以下步驟提供噴霧器，所述噴霧器具有包含奧洛他定的製劑；和將上述製劑的噴霧輸送到患者的鼻子中，所述噴霧具有噴霧特點，上述噴霧特點包括具有D10為15-30μm，D50為30-60μm，D90為50-150μm的液滴大小分布，跨度不大於3，及＜10μm的體積百分數為小於4％。
10.如權利要求9所述的方法，其中上述製劑包括0.38-0.62％的奧洛他定。
11.如權利要求10所述的方法，其中上述製劑包括0.6％的奧洛他定。
12.如權利要求9所述的方法，其中上述噴霧特點還包括散粒重量為90-110mg。
13.如權利要求9所述的方法，其中D10是18-25μm，D50是39-53μm，D90是83-128μm，跨度是1.6-2.1，及＜10μm的體積百分數是0.8-2.4％。
14.如權利要求9所述的方法，其中上述液滴大小分布具有D10為18-25μm，D50為39-53μm，D90為83-128μm，跨度為1.6-2.1，和＜10μm的體積百分數為0.8-2.4％；上述製劑包括0.6％的奧洛他定；和上述噴霧特點還包括散粒重量為90-110mg。
15.一種輸送鼻孔噴霧的方法，包括以下步驟提供噴霧器，所述噴霧器具有包含奧洛他定的製劑；和將上述製劑的噴霧輸送到患者的鼻子中，所述噴霧具有噴霧特點，包括噴流型，所述噴流型具有最長的軸線為20-45mm，最短的軸線為14-20mm，及橢圓度為1-1.8；和液滴大小分布，所述液滴大小分布具有D10為15-30μm，D50為30-60μm，D90為50-150μm，跨度為不大於3，及＜10μm的體積百分數為小於4％。
16.如權利要求15所述的方法，其中上述製劑包括0.38-0.62％的奧洛他定。
17.如權利要求15所述的方法，其中上述製劑包括0.6％的奧洛他定。
18.如權利要求15所述的方法，其中上述噴霧特點還包括散粒重量為90-110mg。
19.如權利要求15所述的方法，其中上述最長的軸線是23.5mm，上述最短的軸線是17.5mm，上述橢圓度是1-1.4，D10是18-25μm，D50是39-53μm，D90是83-128μm，跨度是1.6-2.1，＜10μm的體積百分數是0.8-2.4％，上述製劑包括0.6％的奧洛他定，和上述噴霧特點還包括散粒重量為90-110mg。
全文摘要
一種輸送鼻孔噴霧劑的方法。提供一種噴霧器，所述噴霧器具有包括奧洛他定的製劑。將製劑的噴霧輸送到對象的鼻子中。噴霧可以具有噴霧特點，所述噴霧特點包括噴流型，該噴流型具有最長軸線為20－45mm，最短的軸線為14－20μm，和橢圓度為1－1.8。噴霧還可以具有噴霧特點，所述噴霧特點包括液滴大小分布，該液滴大小分布具有D
文檔編號A61K31/335GK101065122SQ200580040226
公開日2007年10月31日 申請日期2005年10月31日 優先權日2004年11月24日
發明者G·卡格爾, G·M·沃爾 申請人:愛爾康公司