含有用於增強溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物製劑的製作方法

2023-06-05 17:41:51 1

專利名稱：：含有用於增強溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含有用於增加藥物溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物製劑。更具體地，本發明涉及藥物和增溶劑的混合物和複合物，其中所述增溶劑增加該藥物的水溶解性和該藥物經過腸黏膜進入血流的吸收性和通透性。
背景技術：
：口服製劑由於許多有關便利性和成本的原因，是非常理想的，因此開發表現出增加的溶解性、吸收性和通透性的藥物製劑是有益的。然而，許多藥物由於其不良或不足的溶解性、經過腸黏膜的吸收性和/或該藥物的通透性，不能以口服製劑的形式利用。所述藥物例證性的實例包括多糖、蛋白質、多糖綴合物、蛋白質綴合物，和蛋白質複合物，及其混合物。多糖藥物的例證性實例包括肝素，蛋白質藥物的例證性實例包括胰島素和降鈣素。例如，肝素是由硫酸化的D-葡糖胺和D-葡糖醛酸殘基組成的多糖。由於其大量的離子化硫酸鹽基團，肝素帶有強負電荷。它還是容易形成水溶性鹽例如肝素鈉的相對強的酸。它發現於肥大細胞中，並可以從許多身體器官，特別是具有豐富肥大細胞的那些器官中提取。肝和肺特別富於肝素。循環血液除了在肥大細胞完全破裂後外，不含肝素。肝素具有許多生理作用，如血液抗凝作用、抑制平滑肌細胞增殖等。特別地，肝素是與抗凝血酶III強烈相互作用從而阻止形成血纖蛋白凝塊的有效的抗凝血劑。然而在體內，肝素的應用是非常有限的。因為其親水性和高負電荷，肝素不能有效地從GI道、鼻腔或口腔黏膜層等處吸收。因此，臨床應用的僅有的施用途徑是靜脈內和皮下注射。美國專利號6,245,753和美國專利號6,656,922公開了兩親性肝素衍生物，其為疏水化的肝素綴合物，其中膽汁酸、固醇、鏈烷酸等與肝素綴合，以增強所述非常親水的肝素分子的疏水性。通過疏水劑與之結合來增強肝素的疏水性導致形成可以稱為兩親性肝素衍生物或疏水性肝素衍生物的那些物質。因為所述肝素衍生物與天然肝素及肝素衍生物相比具有增強的疏水性，所以任一術語均是適當的。由於肝素因為它在組織中的低分配係數和擴散係數不能穿透腸的雙分子層，，所以通過肝素和脫氧膽酸的綴合合成肝素-DOCA，以用於口服遞送。認為肝素-DOCA易於與腸膜相互作用，並在組織中具有高分配係數。然而，肝素-DOCA由於其兩親性，沒有在腸內表現出高吸收性。存在著這樣的問題，即兩親性肝素-DOCA由於在水性條件下綴合的DOCA分子之間的疏水性相互作用而形成自組裝顆粒，從而降低了吸收性。因此，本發明的發明人實施的目的為增強藥物、諸如肝素的多糖、諸如胰島素和降鈣素的蛋白質等經腸黏膜吸收性的研究發現當藥物含有水混溶性增溶劑時，由於該藥物的溶解性、吸收性和通透性可以得到增強，該藥物可以作為口服製劑應用，而完成了本發明。發明公開內容技術問題本發明的目的是提供含有用於增強溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物製劑。技術方案本發明的特徵是提供包括藥物和增溶劑的混合物、複合物或混合物與複合物組合的藥物製劑，其中藥物的溶解性、吸收性和通透性在口服施用時而增強。有利作用由於按照本發明的藥物製劑含有用於增強溶解性、吸收性和通透性的增溶劑，所以它們可以作為口服製劑使用。附圖簡述圖1顯示與肝素-DOCA綴合物結合的DMSO的FT-IR分析肝素(實線)；DMSO結合的肝素-DOCA(10%;點線)；DMSO結合的肝素-DOCA(30%;虛線)。圖2顯示DMSO結合的肝素-DOCA的TGA分布圖肝素(實線)；DMSO結合的肝素(長虛線)；肝素-DOCA(短虛線)；DMSO結合的肝素-DOCA(點線)。圖3顯示DMSO結合的肝素-DOCA的DSC分布圖肝素(實線)；DMSO結合的肝素(長虛線)；肝素-DOCA(短虛線)；DMSO結合的肝素-DOCA(點線)。圖4顯示DMSO結合的肝素-DOCA在小鼠中的口服吸收性10%DMSO製劑中的肝素-DOCA(";DMSO結合的肝素-DOCA(隠)；DMSO結合的肝素(A)。圖5顯示當口服攝取時，DMSO結合的肝素-DOCA在猴子被膜中的吸收性緩衝液中的100mg/kg肝素O);被膜中的5mg/kgDMSO結合的肝素-DOCA—);被膜中的10mg/kgDMSO結合的肝素-DOCA(A)。圖6顯示當口服攝取時，DMSO結合的肝素-DOCA在猴子中的吸收性分布圖緩衝液中的肝素(100mg/kg;);緩衝液中的肝素-DOCA(lOmg/kg;■);緩衝液中的DMSO結合的肝素(IOmg/kg;▲);緩衝液中的DMSO結合的肝素-DOCA(5mg/kg;T);在緩衝液中的DMSO結合的肝素(5mg/kg;)。實施本發明的最佳方式本發明例證性的實施方案包括一種組合物，其包括藥物和水混溶性有機溶劑的水性混合物、複合物或混合物與複合物的組合。所述藥物的例證性實例包括多糖、蛋白質、多糖綴合物、蛋白質綴合物，和蛋白質複合物，及其混合物。多糖藥物的例證性實例包括肝素，蛋白質藥物的例證性實例包括胰島素和降鈣素。相似地，肝素-膽汁酸綴合物和胰島素-或降鈣素-膽汁酸綴合物分別是多糖綴合物和蛋白質綴合物的例證性實例。按照本發明的水混溶性有機溶劑的例證性實例包括二甲亞碸、N—甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二甘醇單乙醚、苯甲酸及其混合物。本發明的另一個例證性實施方案包括一種組合物，其是通過包括如下步驟的過程形成的(a)在水性溶液中混合藥物和水混溶性有機溶劑，以形成混合物；和(b)蒸發所述混合物至乾燥。本發明的另一個例證性實施方案包括一種治療需要治療的溫血動物中病症的方法，所述方法包括口服施用一種組合物，其包括藥物和水混溶性有機溶劑的混合物、複合物或混合物與複合物的組合。所述組合物可以包括水性溶液或乾燥形式。本發明的另一個例證性實施方案包括一種組合物，其包括肝素和二甲亞碸的混合物、複合物或混合物與複合物的組合。本發明的另一個例證性實例包括一種治療需要抗凝治療的患者的方法，所述方法包括口服施用安全並有效量的組合物，所述組合物包括肝素-膽汁酸綴合物和二甲亞碸的混合物、複合物或混合物與複合物的組合。肝素-脫氧膽酸綴合物是所述肝素-膽汁酸綴合物的例證性實例。此外，本發明的例證性實施方案包括一種製備用於抗凝治療的口服製劑的方法，所述方法包括(a)將肝素與膽汁酸綴合，從而形成肝素-膽汁酸綴合物；和(b)將肝素-膽汁酸綴合物與水混溶性有機溶劑的水性溶液混合，從而形成水性製劑。該方法可以任選地進一步包括蒸發水性製劑至乾燥和膠囊化或壓片乾燥的水性製劑。備選地，該方法可以進一步包括膠囊化所述水性製劑。在公開和描述用於增加藥物溶解性、吸收性和通透性的本發明藥物製劑之前，應該理解，本發明不限於本文公開的具體的構型、方法步驟、和物質，原因在於這樣的構型、方法步驟、和物質可以有所改變。還應該理解，由於本發明的範圍應該僅由後附的權利要求及其等價物所限定，所以本文所應用的術語是僅用於描述具體的實施方案的目的，並不意欲成為限制。本文涉及的出版物和其它參考材料描述了本發明的
背景技術：
並提供了有關其實施的其它詳細內容，將它們引入本文作為參考。本文所述的參考文獻僅用於提供本申請的申請日之前的公開內容。本文中沒有任何內容可以被解釋為承認本發明人可通過在前發明預期這些公開內容。必須注意，除非上下文中有清楚的說明，如本說明書和後附權利要求中所有的單數形式"一種(a)"、"一種(an)"和"所述的(the)"包括複數的指示物。因此，例如，涉及含有"藥物"的藥物製劑包括兩種或多種藥物的混合物，涉及"增溶劑"包括涉及一種或多種所述增溶劑，和涉及"膽汁酸"包括涉及兩種或多種膽汁酸的混合物。在描述和要求保護本發明中，按照下列定義使用如下術語。用於本文時，"包括(comprising),""包含(concluding),""含有(containing),""特徵在於(characterizedby)，"及其語法上的等價物是包括性的或開放性的術語，其並不排斥額外的、未提及的元件或方法步驟。"包括(Comprising)"解釋為包括更加限制性的術語"由……組成(consistingof)"和"基本上由......組成(consistingessentiallyof)"。用於本文時，"由……組成(consistingof)"及其語法等價物排斥未在權利要求中指明的任何元件、步驟或成分。用於本文時，"基本上由……組成(consistingessentiallyof)"及其語法等價物將權利要求的範圍限制到具體的物質或步驟和本質上不影響所要求的發明的基本和新穎的一種或多種特徵的那些。用於本文時，"DMSO"意指二甲亞碸，且"NMP"意指N—甲基吡咯烷酮。用於本文時，"聚氧乙烯(35)蓖麻油"是非離子增溶劑和乳化劑，其通過引起環氧乙烷與藥品等級的蓖麻油以摩爾比35:1反應製成。聚氧乙烯(35)蓖麻油的主要成分是甘油一聚乙二醇蓖麻醇酸酯，其與聚乙二醇的脂肪酸酯一起，代表該產物的疏水部分。較小的親水部分包括聚乙二醇和乙氧基化的甘油。聚氧乙烯(35)蓖麻油具有12到14間的親水-親脂平衡(HLB)。用於本文時，"DOCA"意指脫氧膽酸，且"肝素-DOCA"意指肝素和脫氧膽酸的綴合物。用於本文時，"蛋白質"意指任意長度的肽，並包括多肽和寡肽。換言之，"蛋白質"用於本文時，除非另外指出特殊尺寸，否則沒有任何特殊設定的尺寸限制。可以用於本發明的典型的蛋白質是選自由下列各項組成的組的那些蛋白質催產素，血管升壓素，促腎上腺皮質(adrenocorticotrophic)激素，表皮生長因子，促乳素，促黃體素釋放素或促性腺激素釋放激素，生長激素，生長激素釋放因子，胰島素，促生長素抑制素，胰高血糖素，幹擾素，促胃液素，四肽胃泌素，五肽胃泌素，尿抑胃素(urogastroine)，促胰液素，降鈣素，腦啡肽，內啡肽，血管緊張素，腎素，緩激肽，桿菌肽，多粘菌素(polymixin)，黏菌素，短桿菌酪肽，短桿菌肽，及其合成類似物，修飾物和藥理活性片段，單克隆抗體和可溶性疫苗。可在本發明中使用的蛋白質或肽藥物的唯一限制是功能性。用於本文時，"多糖"意指每個分子中含有多於三個單糖單位的碳水化合物，所述單位通過糖苷鍵相互連接在一起。例證性的多糖包括肝素、肝素鈉、磺化多糖、纖維素、羥甲基纖維素和羥丙基纖維素。用於本文時，"膽汁酸"意指類固醇、膽垸酸的天然及合成衍生物，其包括但不限於，膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸，石膽酸，熊膽酸，熊去氧膽酸，異熊去氧膽酸，兔去氧膽酸，甘氨膽酸，互變膽酸(taurocholicacid)，甘氨去氧膽酸(glycodeoxycholicacid)，甘氨鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，豬膽酸，豬脫氧膽酸及其混合物，等。用於本文時，"固醇"意指結構上與類固醇相關的醇類，其包括，但不限於，膽甾烷醇，糞甾醇，膽固醇，表膽固醇，麥角固醇，維生素D2及其混合物，等。用於本文時，"鏈烷酸"意指約4一20碳原子的飽和脂肪酸。例證性的鏈烷酸包括，但不限於，丁酸，戊酸，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸及其混合物，等。用於本文時，"有效量"指的是藥理活性劑的用量，它無毒性，而在用於任何醫療中時，足以以合理的有益性/危險比，提供所需的局部或全身作用和性能。因此，例如，肝素-DOCA綴合物的有效量是足以提供選定水平的抗凝活性的用量。用於本文時，術語"安全並有效量"指一種成分的量，當其以本發明的方式使用時，足以產生與合理的有益性/危險比相匹配的無過度副作用(如毒性、刺激性或過敏反應)的所需反應。顯然，具體的"安全並有效量"將隨著這些因素而變化如受治療的具體病症，病症的嚴重性，治療的持續時間，患者的身體條件，共同作用的治療(如果存在任何)的性質和用於本發明的具體製劑。本發明的技術涉及將水混溶性增溶劑與藥物結合，從而控制所述藥物在水性環境中的溶解性，所述結合是通過二級相互作用，如分子間或分子內的氫鍵、疏水性相互作用等實現的。例如，開發了肝素和脫氧膽酸(肝素-DOCA)的化學綴合物，以用於經口遞送肝素。美國專利號6,245,753;美國專利號6,656,922。然而，肝素-DOCA在腸中不能被有效地吸收，原因在於它不能溶解於胃腸(GI)道中。另一方面，例如，當二甲亞碸(DMSO)分子與肝素-DOCA結合時，肝素-DOCA在水性溶液中的溶解性極大地增加，由此顯著地增強其在GI道中的吸收。因此，本發明由於結合的增溶劑分子的作用，顯著地增加了藥物在腸內的溶解性和吸收性。特別地，由於本技術使用非常少量的增溶劑，所以其最終產物可以製備為粉末形式，可以將所述粉末形式配製為片劑或膠囊類型。另外，所述增溶劑的毒性是可以忽略的，其原因在於獲得該作用僅需少量增溶劑。由於其在組織中的低分配係數和擴散係數，肝素不能穿透腸雙分子層，所以通過肝素和脫氧膽酸的綴合合成肝素-DOCA，從而用於口服遞送。認為肝素-DOCA易於與腸膜相互作用，並在組織中具有高分配係數。然而，肝素-DOCA由於其兩親性，在腸內不表現出高吸收性。兩親性肝素-DOCA在水性條件下製備自組裝顆粒，其原因在於綴合的DOCA分子之間的疏水性相互作用。通過有機分子(例如，二甲亞碸或N-甲基吡咯垸酮)與蛋白質或多糖的結合，有可能改變這些分子的分子構象，事實上所述分子構象在水性條件下是相當自由地改變的。插入蛋白質或多糖中的有機分子影響通過疏水性或離子性相互作用形成的聚集體的形成。因此，隨機插入蛋白質或多糖中的有機分子可以阻止分子聚集的形成或分子間的相互作用，由此在水性溶液中增溶所述分子。例如，由於插入DMSO分子，DMSO-結合的肝素-DOCA綴合物不在水溶液中自聚集，從而完全地溶於水性介質中。二甲亞碸(CASNo.67-68-5，DMSO,(CH3)2SO)是重要的工業溶劑，並在生物學領域中廣泛用作蛋白質變性中的低溫防護劑和藥物穿越細胞膜的載體。MerckIndex,MonographNo.3285，573(第13版.2001);D.Martin&H.G.Hauthal,DimethylSuphoxide(二甲亞碸)(Wiley,紐約1975)。它的廣泛範圍的特性與其在水溶液中的特性緊密相關。DMSO以所有的比例與水混合。DMSO分子上的氧原子上的部分負電荷有利於與水分子形成氫鍵，從而引起該混合物非常不理想的表現。分子動力學結果顯示DMSO典型地與水分子形成2種氫鍵，儘管還可以形成其他構型。DMSO和水分子間的氫鍵比水一水氫鍵存在更長的時間。A.Luzar&D.Chandler,Structureandhydrogenbonddynamicsofwater-dimethylsulfoxidemixturesbycomputersimulations(通過計算機模擬的水-二甲亞碸混合物的結構和氫鍵動力學)，98j.Chem.Phys.8160-8173(1993)。DMSO和水分子間的相互作用比水和磷脂膜的極性頭部基團間的相互作用更強。S.N.Shashkov等，ThestudyofDMSO/waterandDPPC/DMSO/watersystembymeansofX-ray,neutronsmallanglescattering,calorimetry，andIRspectroscopy(通過X-射線，中子小角度散射，量熱學和IR光譜學的方式研究DMSO/水和DPPC/DMSO/水系統)，271Physical(物理)B184-191(1999)。NMP(CASNo.872-50-4)是偶極非質子溶劑，其在商業上可以通過butryolactone與甲胺的縮合配製而成。它是主要在從潤滑油中提取芳香劑(aromatic)中使用的工業溶劑，但它還具有在其他應用中的用途，如回收和純化乙炔、烯烴和二烯屬烴，氣體淨化，從原料中提取芳香劑，和聚合物溶劑。NMP可與水，以及醇、醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和苯混溶。MerckIndex,Monographno.6140,1090(第13版.2001)。二甘醇單乙醚(CASNo.111-90-0)，也稱為1-(2-乙氧乙氧基)乙醇和卡必醇(carbitolf，是水混溶性溶劑，其在S02存在下由環氧乙烷和2-乙氧基-乙醇製備而來。它還與丙酮、苯、氯仿、乙醇、醚、吡啶等混溶。它作為溶劑用於纖維素酯類和硝基纖維素和稀釋劑製劑中，快乾漆和釉質中，和用於染料和木材著色料。MerckIndex,MonographNo.1809,302(第13版.2001)。苯甲酸(CASNo.65-85-0)易溶於水和多種其他溶齊U，如醇、四氯化碳、氯仿、醚、丙酮、苯、二硫化碳等。苯甲酸用於保存食物、脂肪、果汁和生物鹼溶液；用於苯甲酸鹽(或酯)、苯甲醯化合物和染料的製備中；用作印花中的媒染劑；用於加工菸草；和用作抗真菌劑。MerckIndex,Monograph1092,187(第13版.2001)。實施本發明的方式實施例1按照美國專利號6,656,922中描述的方法製備肝素-脫氧膽酸綴合物(肝素-DOCA)。簡要地，通過與N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)和二環己基碳二亞胺(DCC)的反應活化DOCA。活化的DOCA再與肝素綴合，並且通過反相和苯基-瓊脂糖層析純化由此產生的肝素-DOCA綴合物。最後，純化的肝素-DOCA在-8(TC冷凍乾燥，以形成白色粉末。下一步，將肝素-DOCA綴合物的等分試樣分別溶解於10%，30%,50%,70%和90。/。的水性DMSO溶液中。簡要地，將肝素-DOCA(100mg)溶解於5個等分試樣中，每個等分試樣為500^的蒸餾水。向每個等分試樣中加入1,3,5，7或9ml的DMSO。通過利用探針型超聲波儀的超聲處理分散由此產生的溶液。最後，將蒸餾水加入到每個溶液中，以形成最終體積為10ml，充分混合這些溶液，之後在-8(TC冷凍乾燥3天以獲得白色粉末。由此獲得的製劑含有與肝素-DOCA綴合物的羥基基團結合的DMSO分子和DMSO/水複合物，以及DMSO，DMSO/水複合物和肝素的簡單混合物。實施例2除了用W-甲基吡咯垸酮(NMP)替代DMSO外，重複實施例1的過程。實施例3除了用聚氧乙烯(35)蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油(CREMOPHO！^EL);BASF)替代DMSO外，重複實施例l的過程。實施例4除了用二甘醇單乙醚替代DMSO外，重複實施例l的過程。實施例5除了用苯甲酸替代DMSO外，重複實施例l的過程。實施例6化學合成蛋白質-膽汁酸綴合物。即，按照本領域中眾所周知的方法合成胰島素-脫氧膽酸，胰島素-石膽酸，胰島素-膽酸，降鈣素-脫氧膽酸，降鈣素-雙脫氧膽酸和降鈣素-三脫氧膽酸。這些蛋白質-膽汁酸綴合物分別以10%,30%,50%,70%，和90%的有機溶劑濃度與DMSO,聚氧乙烯(35)蓖麻油，N—甲基吡咯烷酮，二甘醇單乙醚和苯甲酸混合，並且再在-8(TC冷凍乾燥3天。實驗例1為了確定按照實施例1的過程製備的肝素-DOCA樣品中含有多少DMSO分子，在冷凍乾燥之前和之後稱重含有30mg肝素-DOCA的樣品。用不同量的DMSO分子製備DMSO-結合的肝素和DMSO-結合的肝素-DOCA綴合物。如表1中所示，增加DMSO的濃度導致與肝素-DOCA結合的DMSO分子的量的增加。當使用50X或更高DMSO溶液時，與肝素-DOCA結合的DMSO的量是飽和的。表ltableseeoriginaldocumentpage13tableseeoriginaldocumentpage14實驗例2除了用N-甲基吡咯烷亂聚氧乙烯(35)蓖麻油，二甘醇單乙醚和苯甲酸替代DMSO外，重複實驗例l的過程。肝素-DOCA綴合物的重量在這些溶劑中增加了，然而，冷凍乾燥顯示這些組合物在水中不形成自組裝聚集體。實驗例3按照本領域眾所周知的方法對與DMSO混合的肝素-DOCA樣品進行傅立葉變換紅外線光譜(FT-IR)分析。FT-IR數據證實引入肝素-DOCA的DMSO分子僅與肝素-DOCA綴合物混合或緊密結合。從FT-IR結果觀察到由DMSO的結合所顯示的拉伸或偏移的波帶，如圖l中所示。DMSO結合的肝素-DOCA中OH-鍵的偏移顯示在1650cm'1處。肝素-DOCA的拉伸的C-H振動位於1317和1420cm"的區域中。還有，在950cm"處觀察到搖擺的C-H鍵。在1012-1014cm"處觀察到強S-0拉伸波帶O(S-O)，DMSO)。這些結果顯示DMSO分子與肝素-DOCA綴合物結合，也可以僅與所述綴合物混合。實驗例4為了分析DMSO結合的肝素-DOCA的特徵，在肝素、DMSO結合的肝素、肝素-DOCA和DMSO結合的肝素-DOCA上進行了熱重分析(TGA)和示差掃描量熱法(DSC)。TGA以溫度或時間的函數確定樣品的質量改變。圖2顯示TGA實驗的結果，其中DMSO結合的肝素-DOCA的總重量在通過DMSO的蒸發而增加溫度時改變。DSC是用於測量在一種物質與惰性參考物質間建立近於零溫差所需要的能量的技術，如對這兩種物質在以受控速率加熱或冷卻的環境中進行了相同的溫度方案。圖3顯示DSC實驗結果，其中當存在DMSO時，呈現肝素-DOCA的峰消失。這些結果顯示DMSO分子可以與大分子結合或簡單混合。DMSO分子與大分子的結合可以引起該大分子的構象從更有序的形式到無定形形式的改變。引入肝素-DOCA綴合物的DMSO分子看似影響兩親性肝素-DOCA的聚集體的形成，並可降低肝素-DOCA的結晶度。按照溫度的增加，DMSO結合的肝素-DOCA的總重量可以通過DMSO分子的蒸發而改變。另外，DSC分布圖將隨著插入DMSO分子的肝素-DOCA結構的改變而不同。從DSC和TGA結果，我們發現DMSO分子與大分子結合或混合。因此，通過結合DMSO分子，肝素-DOCA的結構可能改變為無定形形式。從下圖，我們觀察到肝素-DOCA的特異性峰隨著DMSO分子的引入而逐漸消失。實驗例5將DMSO結合的肝素-DOCA溶解於蒸餾水中，並且確定在這些條件下不形成DMSO結合的肝素-DOCA顆粒。因此，對小鼠口服施用DMSO結合的肝素-DOCA水溶液(5mg/kg)。圖4顯示DMSO結合的肝素-DOCA的吸收性與DMSO結合的肝素的吸收性相比顯著增加。此外，DMSO結合的肝素-DOCA的生物利用率與10X水性DMSO中的肝素-DOCA相比，沒有降低。實驗例6將按照實施例1的方法製備的DMSO結合的肝素-DOCA進行膠囊化，接著將其以5mg/kg或10mg/kg的劑量口服施用於猴子。作為對照，以100mg/kg口服施用緩衝液中的肝素。圖5顯示肝素的吸收是可以忽略的，然而DMSO結合的肝素-DOCA的吸收是大量的，並且根據劑量增加。實驗例7確定了當溶解或分散於水中時，DMSO結合的肝素-DOCA不形成顆粒，而肝素-DOCA確實形成顆粒。在這個實施例中，對猴子口服施用肝素，肝素-DOCA，DMSO結合的肝素和DMSO結合的肝素-DOCA的水性製劑。圖6顯示劑量為5mg/kg和10mg/kg的DMSO結合的肝素-DOCA引起比任何對照，即肝素(100mg/kg),肝素-DOCA(10mg/kg),和DMSO結合的肝素(10mg/kg)，更好的吸收性。因此，DMSO結合的肝素-DOCA的水性製劑在口服施用後被吸收，正如膠囊化的粉末在口服施用後被吸收一樣(例如實施例11)。工業適用性如上文所述，由於按照本發明的藥物製劑含有用於增強溶解性、吸收性和通透性的增溶劑，它們可以作為口服製劑使用。權利要求1.一種組合物，其包括藥物和水混溶性有機溶劑的水性混合物，複合物或混合物與複合物的組合。2.權利要求1的組合物，其中所述藥物是選自由下列各項組成的組的成員多糖，蛋白質，多糖綴合物，蛋白質綴合物，和蛋白質複合物，及其混合物。3.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括多糖。4.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括肝素。5.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括蛋白質。6.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括胰島素。7.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括降鈣素。8.權利要求i的組合物，其中所述藥物包括多糖和膽汁酸、固醇或鏈垸酸的綴合物。9.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括肝素和膽汁酸的綴合物。10.權利要求9的組合物，其中所述膽汁酸包括脫氧膽酸。11.權利要求l的組合物，其中所述藥物包括蛋白質和膽汁酸的綴合物。12.權利要求11的組合物，其中所述藥物包括胰島素-膽汁酸綴合物。13.權利要求11的組合物，其中所述藥物包括降鈣素-膽汁酸綴合物。14.權利要求l的組合物，其中所述水混溶性有機溶劑是選自由下列各項組成的組的成員二甲亞碸，N-甲基吡咯垸酮，聚氧乙烯(35)蓖麻油,二甘醇單乙醚，苯甲酸，及其混合物。15.權利要求1的組合物，其中所述水混溶性有機溶劑包括二甲亞碸。16.—種組合物，其是通過包括下列步驟的方法形成的(a)在水性溶液中混合藥物和水混溶性有機溶劑，以形成混合物；和(b)蒸發所述混合物至乾燥。17.權利要求16的組合物，其中所述藥物包括肝素，且所述有機溶劑包括二甲亞碸。18.—種治療需要治療的溫血動物中病症的方法，所述方法包括口服施用一種組合物，所述組合物包括藥物和水混溶性有機溶劑的混合物、複合物或混合物與複合物的組合。19.權利要求18的方法，其中所述組合物包括水性溶液。20.權利要求18的方法，其中所述組合物包括乾燥形式。21.—種組合物，其包括肝素和二甲亞碸的混合物、複合物或混合物與複合物的組合。22.權利要求21的組合物，其中所述組合物包括水性溶液。23.權利要求21的組合物，其中所述組合物包括乾燥形式。24.—種治療需要抗凝治療的患者的方法，所述方法包括口服施用安全並有效量的組合物，其包括肝素-膽汁酸綴合物和二甲亞碸的混合物、複合物或混合物與複合物的組合。25.權利要求24的方法，其中所述肝素-膽汁酸綴合物包括肝素-脫氧膽寒複合物。26.—種製備用於抗凝治療的口服製劑的方法，所述方法包括(a)將肝素與膽汁酸綴合，從而形成肝素-膽汁酸綴合物；和(b)將肝素-膽汁酸綴合物與水混溶性有機溶劑的水性溶液混合，從而形成水性製劑。27.權利要求26的方法，其中所述肝素-膽汁酸綴合物包括肝素-脫氧膽酸綴合物。28.權利要求26的方法，其中所述水混溶性有機溶劑包括二甲亞碸。29.權利要求26的方法，其進一步包括蒸發所述水性製劑至乾燥。30.權利要求29的方法，其進一步包括膠囊化或壓片所述乾燥的水性製劑。31.權利要求26的方法，其進一步包括膠囊化所述水性製劑。全文摘要當藥物與水混溶性有機溶劑混合和/或複合時，提高所述藥物在口服施用時的溶解性、吸收性和通透性。例證地，肝素-脫氧膽酸綴合物在口服施用時的吸收性通過將該綴合物與二甲亞碸混合和/或複合得到增加。其他例證性的水混溶性有機溶劑包括N-甲基吡咯烷酮，聚氧乙烯(35)蓖麻油，二甘醇單乙醚和苯甲酸。文檔編號A61K9/08GK101208074SQ200680023401公開日2008年6月25日申請日期2006年7月19日優先權日2005年7月21日發明者邊榮魯,金相均申請人:(株)美大富歷壽