取代的1,2,4－三唑並[3,4－a]噠嗪的製作方法
2023-06-05 11:36:41
專利名稱：取代的1,2,4－三唑並[3,4－a]噠嗪的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種取代的三唑並噠嗪衍生物、其治療用途、包含它的組合物和其製備方法。
現在我們已經發現，獲得具有認知增強作用的藥物是可能的，它們由於降低了驚厥藥前體(proconvulsant)作用的風險而可以使用，驚厥藥前體作用以前描述為苯並二氮雜受體部分或全部反興奮劑(inverse agonist)。優選的反興奮劑為α5受體的反興奮劑，並在α1和α2和α3受體結合位點相對無活性。
歐洲專利申請0085840和0134946描述了1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪衍生物的相關系列，指出其具有抗焦慮作用。然而，在這兩個說明書中對於本發明的化合物既沒有公開也沒有任何暗示，而且在該申請中公開的化合物也不具有任何認知增強特性。
本發明提供了為3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪的化合物。
通過在由McNamara和Skelton，Psychobiology，21101-108報導的Morris水迷宮(Watermaze)中測試所述化合物，可以證明認知增強作用。使用在WO-A-9625948中公開的方法可以計算在各種受體亞型上的功效。
因此，本發明的化合物例如可以用於各種中樞神經系統疾病。這些疾病包括譫妄、痴呆以及遺忘和其它認知障礙。譫妄的實例是起因於物質中毒或物質脫癮的譫妄，起因於多重病原學的譫妄和NOS(不另作詳細說明的)譫妄。痴呆的實例是早期發作的阿爾茨海默型痴呆，可以是無併發症的，或者可以具有譫妄、妄想或抑鬱情緒；晚期發作的阿爾茨海默氏型痴呆，可以是無併發症的，或者可以具有譫妄、妄想或抑鬱情緒；血管性痴呆，可以是無併發症的，或者可以具有譫妄、妄想或抑鬱情緒；起因於HIV病的痴呆；起因於頭部創傷的痴呆；起因於帕金森病的痴呆；起因於亨廷頓舞蹈病的痴呆；起因於Pick’s病的痴呆；起因於克雅氏綜合症的痴呆；為物質持續誘導的痴呆或起因於多重病原學的痴呆；以及NOS痴呆。遺忘症的實例是起因於特殊醫學狀態的遺忘，或為物質持續誘導的遺忘症，或為NOS遺忘症。
本發明也提供包含本發明化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。這些組合物最好是以諸如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無菌的非腸道注射用的溶液或懸浮液、計量的氣溶劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、透皮貼劑、自動注射器或栓劑的單位劑量形式，經口、胃腸外、鼻內、舌下或直腸給予；或者通過吸入或吹入給予。為了製備諸如片劑的固體組合物，將主要的活性成分與藥用載體混合，以形成含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的均一混合物的固體預製組合物，所述藥用載體有例如常規的片劑組分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)或表面活性劑(諸如脫水山梨醇一油酸酯、聚乙二醇)和其它的藥用稀釋劑(例如水)。當稱這些預製組合物為均一時，意思是指所述活性成分均勻地分散到整個組合物中，使得該組合物可以容易地再分到諸如片劑、丸劑和膠囊的等效單位劑型中。然後將這種固體預製組合物再分到含有0．1至約500mg的本發明活性成分的上述類型的單位劑型中。典型的單位劑型含有由1至100mg(例如1、2、5、10、25、50或100mg)的活性成分。新組合物的片劑或丸劑可以包衣，或者可以複合，以提供一種具有延長作用優點的劑型。例如，所述片劑或丸劑可以包含一種內部劑量組分和一種外部劑量組分，後者為覆蓋前者的包膜的形式。兩種組分可以由腸衣層分開，該腸衣層用來在胃中抵抗分解，並使內部組分完整地通過十二指腸，或延遲釋放。許多物質可以用作這種腸衣層或包膜，這些物質包括許多聚合酸(polymeric acids)以及聚合酸與諸如紫膠、鯨臘醇和乙酸纖維素的物質的混合物。
可以摻入本發明所述新組合物的、經口或通過注射給予的液體形式包括水溶液、合適的調味糖漿、水性或油性懸浮液和用食用油(諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)調味的乳液以及酏劑和類似的藥用溶媒。用作水性懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
本發明還提供了本發明的化合物在用於增強認知(最好是在患諸如阿爾茨海默氏病的痴呆病人中增強認知)作用的藥物生產中的用途。
為了增強認知作用，合適的劑量水平是每天每公斤體重約0．01至250mg，優選是每天每公斤體重約0．01至100mg，而特別優選是每天每公斤體重約0．01至5mg。所述化合物可以以每天1至4次的方式給予。然而在某些情況下，可以使用這些限制之外的劑量。
最好是例如使用杵和臼或此外的工業等效物，將本發明的化合物在配製前研磨成粒度在1和10微米之間的顆粒，優選小於5微米。所述化合物可以通過本領域已知的方法微粉化或聲波(sonicised)降解，或者可以例如通過在US-A-5145684中公開的方法纖化(nanonised)。
本發明也提供一個生產本發明化合物的方法，它包括使3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪與甲基化劑，如六甲基二矽疊氮化鋰(hexamethyldisilazide)反應。
該反應一般在諸如DMF的溶劑中，一般於0℃以下的溫度和熱至約室溫的溫度，以及一般在諸如氮氣的惰性氣體下進行。反應混合物一般允許靜止4-12小時。需要的產物一般通過諸如製備HPLC的常規分離技術由其它反應產物中純化。
在上述任一合成階段中，可能必須和／或希望保護任一相關分子上的敏感基或反應基。這可以利用常規的保護基團實現，諸如在Protective Groups in Organic Chemistry，J．F．W．McOmie編輯，PlenumPress，1973；和T．W．Greene P．G．M．Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley Sons，1991中描述的那些保護基團。所述保護基團可以使用本領域已知的方法在隨後的適宜階段除去。
按照本發明的化合物有效地抑制[3H]-除草定(flumazenil)與穩定地在Ltk-細胞中表達的含有α5亞單位的人GABAA受體的苯並二氮雜結合位點的結合。試劑·磷酸緩衝鹽溶液(PBS)。
·檢定緩中液於室溫下的10mM KH2PO4，100mM KCl，pH7．4。
·在檢定緩衝液中的[3H]-除草定(18nM的α1β3γ2細胞；18nM的α2β3γ2細胞；10nM的α3β3γ2細胞；10nM的α5β3γ2細胞)。
·在檢定緩衝液中的100μM氟硝安定。
·在檢定緩衝液中重懸浮的細胞(1盤10ml)。收穫細胞由細胞中除去上清液。加入PBS(大約20ml)。刮出細胞並置入一50ml離心管中。再用10ml PBS重複此步驟，以確保取出大部分細胞。通過在臺式離心機中於3000rpm離心20分鐘，將細胞沉澱，然後冷凍(如果需要)。以每盤(25釐米×25釐米)細胞10ml緩衝液重懸浮所述沉澱。檢定可以在深96孔板中或在試管中進行。每個試管含有·300μl檢定緩衝液。
·50μl[3H]-除草定(終濃度為α1β3γ21．8nM；α2β3γ21．8nM；α3β3γ21．0nM；α5β3γ21．0nM)。
·50μl緩衝液或溶劑溶媒(例如10％DMSO)(如果化合物溶解在10％DMSO(總)中)；測試化合物或氟硝安定(測定非特異性結合)，10μM終濃度。
·100μl細胞。
試樣於40℃溫育1小時，然後用或Tomtec或Brandel細胞收集器將其過濾到GF／B濾器上，接著用3×3ml冰冷的檢定緩衝液清洗。乾燥濾器並通過液體閃爍計數來計數。如果使用液體閃爍計數，那麼總結合的預期值為3000-4000dpm(總計數)和少於200dpm(非特異性結合)，或者如果使用meltilex固體閃爍計數，那麼總結合的預期值為1500-2000dpm(總計數)和少於200dpm(非特異性結合)。通過非線性最小平方回歸分析測定結合參數，由此可以計算出測試化合物的抑制常數Ki。
按照本發明的化合物有效地抑制[3H]-除草定與穩定地在Ltk-細胞中表達的含有α5亞單位的人GABAA受體的苯並二氮雜結合位點的結合。
在上述檢定中測試所附實施例的化合物，發現其具有[3H]Ro 15-1788置換的100nM或更少的人GABAA受體的α5亞單位的Ki值。
已經表明，本發明的化合物在大鼠水迷宮測試(Morris，Learning和Motivation，1981，12，239 ff)中有增強認知作用。可以在WO-A-9625948中找到證明本化合物增強認知作用的方法學的更多細節。這已經在0．3mg／kg的最小有效劑量得到證明，在此劑量本發明的化合物佔有40％的受體。在3mg／kg的劑量下也已得到證明。
本發明的化合物可以按以下實施例所述製備。反應條件的精確細節和反應步驟的明顯修改，完全在技術人員的能力範圍內。
中間體16-氯-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪a)1-氯-4-肼基酞嗪向沸騰的一水合肼(37．3ml，0．765mmol)的乙醇(500ml)溶液中加入1，4-二氯酞嗪(20．0g，0．100mol)，並將混合物回流加熱半小時。將該混合物冷卻至室溫，通過過濾收集固體並用乙醚清洗。用正丁醇和氨水溶液(比重0．91)處理該物質，加熱直至所述固體溶解。分離出有機層，真空蒸發，殘餘物同二甲苯共沸(2次)並真空乾燥，得到標題-肼(11．5g，59％)，1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ7．84-8．04(3H，m，Ar-H)；8．20(1H，m，Ar-H)；MS(ES+)m／e 194[MH]+。b)5-甲基異噁唑-3-羧酸在氮氣流下小心地使丙酮基丙酮(10g，88mmol)和硝酸(比重1．42)／水(2∶3)(50ml)的混合物回流，並沸騰1小時。將該溶液冷卻至室溫並過夜老化。通過過濾收集產生的固體，用冷卻水(2×7ml)和己烷清洗並真空乾燥，得到標題-酸(4．4g，40％)，1H NMR(CDCl3)δ2．50(3H，d，J=0．8Hz，Me)，6．41(1H，d，J=0．8Hz，Ar-H)。c)6-氯-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪於0℃在氮氣下，向攪拌的1-氯-4-肼基酞嗪(8．00g，41．2mmol)的二氯甲烷(1升)懸浮液中連續加入5-甲基異噁唑-3-羧酸(5．24g，41．3mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯(phosphinic chloride)(10．5g，41．2mmol)和三乙胺(11．5ml，82．5mmol)。混合物於0℃攪拌2小時並於室溫過夜。真空蒸發溶劑，用水研磨殘餘物並過濾出固體，用己烷清洗並真空乾燥，得到酮肼(11g)，MS(ES+)m／e 304[MH]+。將酮肼(11g)和鹽酸三乙胺(2．2g，20％重量)的二甲苯(500ml)溶液回流加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫並真空蒸發溶劑。殘餘物在二氯甲烷中溶解，用水清洗(2次)，乾燥(MgSO4)並真空蒸發，固體重結晶(二氯甲烷／己烷)得到標題-化合物(6．8g，58％)，1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2．59(3H，s，Me)，6．90(1H，s，Ar-H)，7．95(1H，m，Ar-H)，8．07(1H，m，Ar-H)，8.34(1H，m，Ar-H)，8.78(1H，s，Ar-H)；MS(ES+)m／e 286[MH]+。
相關實施例13-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4三唑並[3，4-a]酞嗪於室溫在氮氣下，向攪拌的2-吡啶甲醇(470mg，4．27mmol)的DMF(60ml)溶液中加入氫化鈉(244mg，60％分散到油中，6．10mmol)，攪拌混合物0．25小時。在此後加入中間體1(1160mg，4．07mmol)，攪拌混合物2小時。真空除去溶劑，殘餘物溶於二氯甲烷中，用水清洗(2次)，乾燥(MgSO4)並真空蒸發。在矽膠上快速層析，用3％甲醇／二氯甲烷洗脫，接著重結晶(二氯甲烷／己烷)，得到標題-產物(640mg，44％)，mp 234-236℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2．59(3H，d，J=0．8Hz，Me)，5．77(2H，s，CH2)，6．82(1H，d，J=0．8Hz，Ar-H)，7．30(1H，m，Ar-H)，7．74-7．85(3H，m，Ar-H)，7．95(1H，m，Ar-H)，8．33(1H，d，J=7．8Hz，Ar-H)，8．64-8．72(2H，m，Ar-H)；MS(ES+)m／e359[MH]+；實測值C，62．93；H，3．56；N，22．94。C19H14N6O20．05(CH2Cl2)理論值C，63．10；H，3．92；N，23．17％。
相關實施例26-(6-溴吡啶-2-基)甲氧基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪由中間體1和2-溴吡啶-6-甲醇(Tetrahedron Lett1996，50，2537)按照相關實施例1給出的步驟製備標題化合物。通過向反應混合物中加入水分離該產物，濾去產生的沉澱。在矽膠上快速層析，用乙酸乙酯洗脫，重結晶(乙酸乙酯-甲醇)，得到標題-酞嗪，mp 247．5-249℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2．61(3H，d，J=0．7Hz，Me)，5．73(2H，s，CH2)，6．82(1H，d，J=0．7Hz，Ar-H)，7．48(1H，d，J=7．8Hz，Ar-H)，7．63(1H，t，J=7．7Hz，Ar-H)，7．76(1H，d，J=7．4Hz，Ar-H)，7．84(1H，t，J=8．4Hz，Ar-H)，7．98(1H，t，J=8．4Hz，Ar-H)，8．31(1H，d，J=8．5Hz，Ar-H)，8．70(1H，d，Ar-H)；MS(ES+)m／e 437[MH]+；實測值C，52．27；H，2．85；N，19．14。C19H13N6O2Br．0．1(H2O)理論值C，51．98；H，3．03；N，18．60％。
中間體26-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-三唑並[3，４-a]酞嗪向攪拌的中間體1(1．0g，3．5mmol)的二噁烷(37．5ml)溶液中加入氫氧化鈉(0．67g，17mmol)的水(7．5ml)溶液，混合物回流加熱4小時。真空蒸發溶劑，在水和二乙醚之間分配殘餘物。分出水層，用乙醚清洗(1次)，然後用2N鹽酸酸化，直至pH值達到2。濾去由溶液中沉澱出的固體，用二氯甲烷提取水性濾液(3次)。乾燥(MgSO4)合併的提取物並真空蒸發，合併沉澱得到標題產物(0．45g，48％)，1HNMR(250MHz，d6-DMSO)δ2．58(3H，d，J=0．7Hz，Me)，7．07(1H，d，J=0．9Hz，Ar-H)，7．94(1H，m，Ar-H)，8．08(1H，m，Ar-H)，8．24(1H，d，J=7．4Hz，Ar-H)，8．54(1H，d，J=7．4Hz，Ar-H)，13．32(1H，brs，NH)；MS(ES+)m／e 268[MH]+。
相關實施例33-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪a)5-甲醯基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基-1，2，3-三唑在-78℃及氮氣下於0．08小時內，將正丁基鋰(6．8ml的1．6M其己烷溶液，10．9mmol)滴加到攪拌的1-[2-(三甲基-甲矽烷基)乙氧基]甲基-1，2，3-三唑(J．Heterocycl．Chem1992，29，1203)(2．077g，10．42mmol)的THF(30ml)溶液中。在0．67小時內讓該溶液升溫至-60℃，然後重新冷卻至-78℃，加入DMF(0．9ml，11．6mmol)。使該混合物升溫至室溫，攪拌16．5小時。加入飽和的氯化銨溶液(50ml)，用二乙醚提取反應混合物(3×80ml)。乾燥(MgSO4)合併的乙醚提取物，真空蒸發，殘餘物上矽膠層析，用30％乙酸乙酯／已烷洗脫，得到標題-三唑(1．713g，72％)，1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0．01(9H，s，Me3Si)，0．92-0．99(2H，m，CH2)，3．64-3．69(2H，m，CH2)，6．05(2H，s，CH2)，8．31(1H，s，Ar-H)，10．12(1H，s，CHO)。b)5-羥甲基-1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基-1，2，3-三唑於0℃、氮氣下，向攪拌的前述三唑(1．704g，7．495mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入氫硼化鈉(0．284g，7．51mmol)。混合物於0℃攪拌半小時，室溫下攪拌半小時。加入水，在二氯甲烷和飽和的鹽水之間分配該混合物。分出水層，再用二氯甲烷提取(2次)。乾燥(MgSO4)合併的有機層並真空蒸發，殘餘物上矽膠層析，用70％乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題-產物(1．34g，78％)，1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0．00(9H，s，Me3Si)，0．90-0．95(2H，m，CH2)，3．58-3．63(2H，m，CH2)，4．84(2H，s，CH2)，5．80(2H，s，CH2)，7．68(1H，s，Ar-H)。c)3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6{1-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基-1，2，3-三唑-5-基}甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪由中間體1和前述的乙醇按照實施例10所述步驟製備標題化合物，360MHz(360MHz，CDCl3)δ0．00(9H，s，Me3Si)，0．88-0．93(2H，m，CH2)，2．63(3H，s，Me)，3．61-3．66(2H，m，CH2)，5．92(2H，s，CH2)，5．97(2H，s，CH2)，6．89(1H，s，Ar-H)，7．86(1H，m，Ar-H)，8．02(1H，t，J=7．7Hz，Ar-H)，8．18(1H，s，Ar-H)，8．23(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)，8．76(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)；MS(ES+)m／e 479[MH]+。d)3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪將前述產物、乙醇(10ml)和2N HCl(20ml)的混合物於50℃加熱15．25小時。用飽和的碳酸鈉溶液鹼化該溶液至pH為12，真空蒸發溶劑。殘餘物同乙醇共沸(2次)，上矽膠層析，用0-4％甲醇／二氯甲烷(梯度洗脫液)洗脫，得到標題產物，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．65(3H，s，Me)，5．73(2H，s，CH2)，7．02(1H，s，Ar-H)，7．87(1H，t，J=7．8Hz，Ar-H)，7．99-8．03(2H，m，2個Ar-H)，8．24(1H，d，J=8．2Hz，Ar-H)，8．72(1H，d，J=7．9Hz，Ar-H)；MS(ES+)m／e 349[MH]+。
實施例13-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪、3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(2-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪和3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪於-31℃在氮氣下，將六甲基二矽疊氮化鋰(1．63ml的1M THF溶液，1．63mmol)滴加到攪拌的按相關實施例3製備的3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪(241mg，0．626mmol)的DMF(50ml)溶液中。使該混合物1．5小時內升溫至-23℃，滴加甲基碘(0．10ml，1．6mmol)，讓反應物升溫至室溫過夜。加入水並真空蒸發溶劑。殘餘物在二氯甲烷和水之間分配，分出水相，用二氯甲烷再提取(1次)。合併的有機相用鹽水清洗(1次)，乾燥(MgSO4)並真空蒸發。殘餘物上矽膠層析，用0-5％甲醇／二氯甲烷(梯度洗脫液)洗脫，接著通過製備HPLC(YMC矽膠柱，250×20毫米)，用5％甲醇／1-氯丁烷洗脫，分離三唑異構體最小極性的異構體(HPLC溶劑系統)3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(2-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．59(3H，s，Me)，4．21(3H，s，Me)，5．73(2H，s，CH2)，6．89(1H，s，Ar-H)，7．79(1H，m，Ar-H)，7．94(1H，m，Ar-H)，8．10(1H，s，Ar-H)，8．22(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)，8．67(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)；MS(ES+)m／e 363[MH]+。
中等極性的異構體3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．60(3H，s，Me)，4．09(3H，s，Me)，5．78(2H，s，CH2)，6．90(1H，d，J=0．8Hz，Ar-H)，7．80(1H，m，Ar-H)，7．94(1H，m，Ar-H)，8．25(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)，8．65(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)，8．73(1H，s，Ar-H)；MS(ES+)m／e 363[MH]+。
最大極性的異構體(HPLC溶劑系統)3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．56(3H，s，Me)，4．19(3H，s，Me)，5．76(2H，s，CH2)，6．82(1H，s，Ar-H)，7．80(1H，m，Ar-H)，7．96(1H，m，Ar-H)，8．04(1H，s，Ar-H)，8．12(1H，d，J=8．8Hz，Ar-H)，8．67(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)；MS(ES+)m／e 363[MH]+。
權利要求
1．3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪。
2．含有權利要求1所述化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
3．3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基氧基-1，2，4-三唑並[3，4-a]酞嗪在治療人或動物機體的方法中的用途。
4．權利要求1的化合物在用於增強認知作用的藥物生產中的用途。
5．在患有認知功能降低的患者中增強認知功能的方法，它包括給予該患者認知功能增強量的權利要求1的化合物。
全文摘要
公開了取代的三唑並噠嗪衍生物、其在認知增強治療中的用途、包含它的組合物及其製備方法。
文檔編號A61K31/5025GK1291194SQ99803190
公開日2001年4月11日 申請日期1999年2月17日 優先權日1998年2月25日
發明者W·R·卡林, T·拉杜瓦赫蒂, A·M·麥萊奧德, K·J·默錢特, K·W·莫雷, F·斯特恩菲爾德, L·J·斯特雷特 申請人:默克·夏普-道姆公司