包含奧美拉唑的藥用製劑的製作方法
2023-06-05 11:47:06
專利名稱：包含奧美拉唑的藥用製劑的製作方法
技術領域：
本發明領域本發明涉及一種口服的藥物製劑，它包含酸不穩定的H+,K+-ATP酶抑制劑奧美拉唑、奧美拉唑的鹼性鹽、一種奧美拉唑單一對映體、一種奧美拉唑單一對映體的鹼性鹽。在下文中將這些化合物稱作奧美拉唑。該製劑是以包含腸溶衣層奧美拉唑單元的多單元劑型形式存在的。更具體地說，所述單元包含一個核心材料，該核心材料含有任選地與鹼性反應物質混合的奧美拉唑，以及與其混合的一種或多種可藥用賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑。而且，各單元包含一個用於將腸溶衣層和核心材料分開的隔離層。所述隔離層包含特定質量的羥丙基纖維素(HPC)，以及任選使用的藥用賦形劑。更具體地說，可通過特定濁點來定義HPC的質量。
而且，本發明涉及特定質量的HPC在生產包含奧美拉唑的藥用製劑中的應用和該藥用製劑在醫學中的應用。
本發明背景所有下文稱作奧美拉唑的化合物奧美拉唑、奧美拉唑的鹼性鹽、奧美拉唑的單一對映體和奧美拉唑單一對映體的鹼性鹽都可以用於治療與胃酸有關的疾病。奧美拉唑及其可藥用鹽描述於EP5129中，並且某些特定的奧美拉唑的鹼性鹽描述於EP124 495和WO95/01977中。奧美拉唑單一對映體的某些鹽及其製劑描述於WO94/27988中。
已知，奧美拉唑通常通過在胃酸分泌途徑的最後步驟控制胃酸分泌用於抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。因此，一般來說，它可用於預防和治療哺乳動物和人與胃酸有關的疾病，包括例如消化性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它可用於治療需要胃酸抑制作用的其它胃腸病患者，例如接受NSAID治療的病人，患有非潰瘍性消化不良的病人，患有症狀性胃-食管消化性疾病的病人和患有胃泌素瘤的病人。它也可以用於處在監護情形下的病人、患有急性上胃腸道出血的病人、手術前和手術後防止吸入胃酸以及預防和治療應激性潰瘍形成。此外，它可用於治療牛皮癬，治療螺旋桿菌感染和與之有關的疾病以及治療或預防哺乳動物包括人的炎性疾病。
然而，在酸性或中性介質中，奧美拉唑易於降解和轉化。降解作用受酸性化合物的催化並且在與鹼性化合物的混合物中得到穩定。奧美拉唑的化學穩定性也受溼氣、熱和有機溶劑的影響並且在某種程度上受光的影響。
由於奧美拉唑的化學穩定性，顯然，包含奧美拉唑的口服固體劑型必須避免與酸性胃液接觸。奧美拉唑也必須以原形轉移到pH接近中性並且可迅速吸收的那部分胃腸道中。
奧美拉唑的藥用口服劑型通過腸溶衣層得到最好的保護，避免了與酸性胃液接觸。例如，EP247 983中描述了奧美拉唑的腸衣製劑。所述製劑包含核心單元形式的奧美拉唑，該核心單元包含奧美拉唑和一種鹼性鹽或者包含奧美拉唑的鹼性鹽，以及任選存在的一種鹼性鹽，所述核心單元由隔離層和腸溶衣層分層。在WO96/01623中描述了包含奧美拉唑的多單元片劑。
EP 247 983中描述的口服製劑和WO96/01623中描述的片劑是腸溶衣分層製劑的實例，它包含或不包含用於將酸性腸溶衣材料與易受酸影響的物質奧美拉唑分開的隔離層。HPC可在所述製劑中用作將核心材料與腸溶衣層分開的隔離層材料。在藥用製劑中所使用的所有組分包括HPC的質量必須滿足嚴格的標準如藥典中規定的要求。
奧美拉唑從藥用劑型中釋放的速度可能影響奧美拉唑吸收到體循環的總程度(Pilbrant and Cederberg,Scand.J.斯堪的那維亞胃腸病學雜誌1985；20(suppl.108)p.113-120)。因此，在產品銷售審核中規定了奧美拉唑從藥用製劑中釋放速度的界限。奧美拉唑的釋放受活性物質化學穩定性和藥用製劑釋放穩定性的影響。如果所述製劑的釋放速度是不穩定的，那麼該藥物將具有無法接受的儲存時間，即產品的有效期將太短。
現已意外地發現，滿足所有藥典要求的用作包含奧美拉唑的藥用製劑隔離層材料的不同批HPC，其釋放速度隨時間的變化可能不同。因此，藥用製劑的儲存期可能是無法接受的。HPC對釋放穩定性影響的一個重要參數是它的水溶性。
HPC的水溶性隨溫度的增加而降低，因為聚合物發生相分離。這一點可通過溫度增加時聚合物溶液變混濁觀察到。濁點是該聚合物發生相分離時的溫度。通過測量光穿過聚合物溶液的透射率來測定濁點。由聚合物溶解形成的透明的而非混濁的聚合物溶液組成的特定體系的光透射率規定為光透射率100％。在本專利申請中，濁點規定為使用Mettler商業儀器時，特定體系光透射率為96％時的溫度。對於其他濁點系統和儀器，可能對各體系指定另外的光透射率。
通過新製劑和使用特定質量的HPC可以避免的一個問題是所述劑型的儲存期能得到延長和保證。從經濟方面來看，規定和檢驗HPC質量並因此保持該劑型具有較長的有效期是有利的。
HPC用作隔離層的組分，所述隔離層將包含奧美拉唑的核心材料與腸溶衣層隔開。本專利申請中定義的HPC質量對於滿足有關釋放速度穩定性的標準和適合包含奧美拉唑的口服給藥形式來說是適宜的。
附圖詳述
圖1顯示的是兩條曲線圖，它代表以稱作A型和B型兩種質量的HPC為基礎的兩個不同的劑型。該曲線圖顯示的是在45℃和75％相對溼度的加速條件下貯藏3個月和6個月後所述劑型釋放的奧美拉唑。兩種質量的HPC用作下列實施例2所描述的隔離層的組分。如果隔離層包含A型HPC，那麼奧美拉唑隨時間延長釋放速度降低。如果包含B型HPC，那麼奧美拉唑隨時間延長釋放速度幾乎與剛剛製備的產品相同。
圖2顯示的是兩條曲線圖，它代表稱作A型和B型的兩種不同質量的HPC。該曲線圖顯示的是用作下列實施例1-3所描述的隔離層組分的兩種質量HPC的濁點的測定。
圖3a)和圖3b)顯示了以稱作A型和B型兩種質量HPC為基礎的兩個不同的劑型的曲線。圖3a)顯示的是包含A型HPC的劑型釋放的奧美拉唑，即參比劑型。圖3b)顯示的是包含B型HPC的劑型釋放的奧美拉唑，即本發明劑型。兩種質量的HPC用作下列實施例1所描述的隔離層組分。
發明詳述核心材料具有式Ⅰa結構的奧美拉唑優選以可藥用鹽形式，如選自Mg2+、Ca2+、Na+和K+鹽的鹼性鹽形式，更優選以Mg2+鹽形式配製成口服組合物。奧美拉唑也可以以一種奧美拉唑單一對映體或奧美拉唑單一對映體的鹼性鹽的形式使用，特別是(-)-奧美拉唑對映體的鹼性鹽，更優選(-)-奧美拉唑對映體的Mg2+鹽。 可以按照如EP247 983和WO96/01623中所描述的引入本文供參考的各種不同的原理，組成和配製各腸溶衣層小粒的核心材料。例如，將奧美拉唑與一種或多種藥用組分混合以便獲得優選的操作和加工性能並且在最終組合物中也獲得適宜濃度的奧美拉唑。可使用藥用組分如填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其他可藥用添加劑。
優選地，將任選與鹼性化合物混合後的奧美拉唑與適宜的組分包括粘合劑混合併配製成核心材料。所述核心材料可通過擠出/球化、成球或擠壓並使用不同的加工設備來製備。配製的核心材料可具有小於約2mm的大小。製備的核心材料還可以進一步用包含或不包含活性物質的其它組分加層，和/或用於進一步加工。
另外，用活性物質(活性物質可任選地與鹼性化合物混合)加層的惰性種核可用作進一步加工的核心材料。欲用活性物質加層的種核可以是水不溶性的種核或是水溶性種核，前者含有單一或混合的不同的氧化物、纖維素、有機聚合物和其他材料，後者含有單一或混合的不同的有機鹽、糖、小糖粒和其他材料。
種核加層(如使用制粒或噴霧包衣/加層裝置加層)前，將奧美拉唑與粘合劑和可有可無的其他成分混合。所述其他成分可以是單一或混合的粘合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加劑或其他可藥用組分。
粘合劑是例如纖維素(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、糖、澱粉和其他具有粘合特性的可藥用物質。合適的表面活性劑是可藥用非離子或離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉。
活性物質也可與鹼性可藥用物質(或物質的混合物)混合。這些物質可選自但不限於磷酸、碳酸、檸檬酸或其他合適的無機或有機弱酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉澱物；抗酸製劑中常用的物質如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或複合物，如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或類似化合物；有機pH緩衝物質如三羥基甲基氨基甲烷、鹼性胺基酸及其鹽或其他類似的可藥用pH緩衝物質。
另外，上述核心材料可使用噴霧乾燥或噴霧凍凝技術來製備。隔離層按EP247983所述，含有奧美拉唑的核心材料必須與含有游離羧基的腸溶衣聚合物分離，否則在包衣過程中或儲存期間會引起奧美拉唑降解/變色。
本發明隔離層含有特定質量的HPC。該特定質量的HPC優選具有至少38℃的Mettler儀器測定的濁點。該濁點是在7∶3比例混合的0.086M磷酸氫二鈉緩衝液和0.1M鹽酸中測定的。濁點測定中使用的混合溶液的pH為6.75-6.85。用於Mettler儀器時，混合溶液中的HPC濃度為1.0％(w/w)。混合溶液組成的更詳細的信息參見後面的實驗部分。HPC優選具有低粘度，如在5％(w/w)水溶液於25℃度下低於400mPas。
或者，HPC的質量可通過與上述方法相關的方法來測定，如NIR分光光度法。
隔離層中也可包括添加劑如增塑劑、著色劑、顏料、填料、防粘著劑、緩衝劑和抗靜電劑如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其他添加劑。腸溶衣層使用合適的包衣技術，將一種或多種腸溶衣層塗敷於用隔離層包衣的核心材料上。腸溶衣材料可分散或溶解在水或合適有機溶劑中。作為腸溶衣聚合物，可使用一種或多種(分別或組合)下列聚合物的溶液或分散液如甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸1,2,4-苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其他合適的腸溶衣聚合物。出於環境原因，水性包衣方法是優選的。在水性方法中，甲基丙烯酸共聚物是最優選的。
腸溶衣層可包含可藥用增塑劑以獲得所需的機械特性，如腸溶衣層的柔韌性和硬度。這些增塑劑是例如但不限於甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑劑。依據所選擇的腸溶衣層聚合物、所選擇的增塑劑和所述聚合物的使用量來使各個腸溶衣層配方中增塑劑的量達到最佳。添加劑如分散劑、著色劑、顏料、聚合物如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、防粘著劑和消泡劑也可包含在腸溶衣層中。可加入其他化合物以增加膜厚度和減少酸性胃液擴散進入易受酸影響的活性物質中。
為了保護易受酸影響的活性物質，腸溶衣層優選厚度至少約10μm。所使用的腸溶衣最大厚度通常僅僅受加工條件的限制。
用腸溶衣層包衣的丸粒或單元還可用一種或多種覆蓋層包衣。覆蓋層可在合適裝置如包衣鍋、包衣制粒機中或在流化床裝置中使用水和/或用於加層的有機溶劑通過包衣或加層方法施加到腸溶衣包衣的丸粒上。最終劑型可將所製備的丸粒填充到硬明膠膠囊中或與合適的片劑賦形劑壓製成多單元片劑，後者是優選的。最終劑型也可包括但不限於泡騰片，以及奧美拉唑與其他活性組分如抗菌物質、NSAID(s)、動力刺激劑或抗酸劑的組合。實驗部分實施例1奧美拉唑多單元片劑的試驗，其中丸粒用不同類型的用作隔離層組分的HPC加層(實驗室規模)。
按WO96/01623說明書所述方法製備具有下列組分的奧美拉唑片劑。在流化床上用奧美拉唑鎂鹽和HPMC的水性懸浮液噴霧包裹糖球。製備的丸粒用隔離層包衣，然後包腸溶衣。腸溶衣包衣的丸粒與片劑賦形劑混合併壓製成多單元片劑。
試驗的奧美拉唑片劑(20mg劑量)的組分如下。組分名稱 配方(mg/片)奧美拉唑鎂20.6單硬脂酸甘油酯 1.4羥丙基纖維素 4.8羥丙基甲基纖維素 4.6硬脂酸鎂 0.7C型甲丙烯酸酯共聚物 27微晶纖維素 220聚山梨醇酯80 0.1交聯的聚乙烯吡咯烷酮4.6富馬酸十八酯鈉鹽0.5糖球22滑石粉 8.3檸檬酸三乙酯8.2在丸粒上包隔離層來製備奧美拉唑多單位片劑，其中隔離層中含有A型或B型HPC。兩種型號的HPC都滿足歐洲藥典以及美國藥典的所有要求。然而，兩種型號的HPC的某些物理/化學特性(如，濁點)不同。
如下所述試驗所製備的片劑。由同批奧美拉唑鎂並用相同的腸溶衣材料製備片劑即丸粒。在儲存0個月和6個月後試驗儲存片劑的奧美拉唑釋放情況。測定在緩衝液中30分鐘內奧美拉唑的釋放量。
所述片劑預先在37℃於鹽酸中暴露2小時。然後通過液相色譜測定在pH6.8的緩衝液中30分鐘時釋放的藥物。pH6.8的緩衝液是以7∶3比例混合的0.086M磷酸氫二鈉緩衝液和0.1M鹽酸的混合物，pH應當在6.75-6.85之間。0.1M鹽酸通過將213ml濃鹽酸溶解在水中並加水到25000ml來製備。0.086M磷酸氫二鈉溶液通過將382gNa2HPO4.2H2O溶解在水中並用水稀釋到25000ml來製備。
利用與乾燥劑一起包裝在塑料瓶中的片劑(20mg劑量)進行穩定性測試(所述片劑未經包衣)。
結果示於圖3a)和圖3b)。圖3a)顯示的是A型HPC，即參比的結果，圖3b)顯示的是B型HPC，即本發明的結果。
實施例2奧美拉唑從包含不同類型HPC作為隔離層組分的片劑中的釋放。
進行中試規模批量(使用A型HPC:6批，B型2批)生產以便證實實施例1在實驗室測試過程中所發現的改善。穩定性研究的結果顯示於圖1中。
對比結果清楚地表明，與包含A型HPC的片劑相比，包含B型HPC的片劑釋放速度的穩定性有所改善。奧美拉唑片劑(20mg劑量)的一般組成組分名稱 配方(mg/片)奧美拉唑鎂20.6紅棕色氧化鐵著色劑 0.3單硬脂酸甘油酯 1.4羥丙基纖維素 4.8羥丙基甲基纖維素15硬脂酸鎂 0.7C型甲基丙烯酸共聚物 27微晶纖維素 220石蠟 0.2聚乙二醇60002.5聚山梨醇酯800.1交聯的聚乙烯吡咯烷酮 4.6富馬酸十八酯鈉鹽 0.5糖球22滑石粉 8.3二氧化鈦2.2檸檬酸三乙酯8.2按實施例1所述方法製備片劑，只是另外增加了其中含有HPMC、PEG6000和顏料的片劑包衣。
結果顯示在圖2中。
權利要求
1．一種腸溶包衣口服藥物製劑，其中含有作為活性組分的選自奧美拉唑、奧美拉唑的鹼性鹽、奧美拉唑的一種單一對映體和奧美拉唑單一對映體的鹼性鹽的化合物，該製劑包含核心材料和在所述核心材料上的隔離層和腸溶衣層，其中所述核心材料含有可任選與鹼性化合物混合的活性組分，並且該活性組分與一種或多種可藥用賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑混合，所述製劑的特徵在於，使用一種羥丙基纖維素(HPC)作為隔離層的一種成分，該HPC以體系透光率為96％時的溫度測得的濁點至少為38℃，其中濁點以下述方式測定以1.0％(w/w)的濃度，將HPC溶解在7∶3比例的pH6.75-6.85的0.086M磷酸氫二鈉緩衝液和0.1M鹽酸的混合溶液中。
2．權利要求1的製劑，其中HPC的濁點至少為40℃。
3．權利要求1的製劑，其中HPC的濁點至少為41℃。
4．權利要求1的製劑，其中腸溶衣層含有甲基丙烯酸共聚物。
5．權利要求1的製劑，其中HPC具有低的粘度。
6．權利要求1的製劑，其中活性組分為奧美拉唑。
7．權利要求1的製劑，其中活性組分為奧美拉唑的鎂鹽。
8．權利要求1的製劑，其中活性組分為奧美拉唑(-)對映體的鎂鹽。
9．在體系光透射率為96％的溫度下測定的濁點至少為38℃的一定質量的羥丙基纖維素(HPC)在製備腸溶包衣口服藥物製劑中的應用，所述藥物製劑含有作為活性組分的選自奧美拉唑、奧美拉唑的鹼性鹽、奧美拉唑的一種單一對映體和奧美拉唑單一對映體的鹼性鹽的化合物，並且製劑包含核心材料和在所述核心材料上的隔離層和腸溶衣層，其中所述核心材料含有可任選與鹼性化合物混合的活性組分，並且該活性組分與一種或多種可藥用賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑混合，所述製劑的特徵在於隔離層中包含具有如上定義濁點的HPC，並且如下測定所述濁點以1.0％(w/w)的濃度，將HPC溶解在7∶3比例的pH6.75-6.85的0.086M磷酸氫二鈉緩衝液和0.1M鹽酸的混合溶液中。
10．權利要求9的應用，其中HPC具有低的粘度。
11．權利要求1的腸溶包衣口服藥物製劑的製備方法，其中將活性物質與粘合劑混合併可任選地與鹼性化合物混合，然後在種核上成層並配製成核心材料，在所述核心材料上包覆隔離層，然後塗敷腸溶衣層，所述方法的特徵在於隔離層含有在系統光透射率為96％的溫度下測定的濁點至少為38℃的羥丙基纖維素(HPC)，並且如下測定濁點以1.0％(w/w)的濃度，將HPC溶解在7∶3比例的pH6.75-6.85的0.086M磷酸氫二鈉緩衝液和0.1M鹽酸的混合溶液中。
12．權利要求1-8中任一項的藥物製劑在製備治療胃腸疾病的藥物中的應用。
13．一種治療哺乳動物包括人胃腸疾病的方法，該方法是對需要治療的宿主施用權利要求1-8中任一項的治療有效的劑型。
全文摘要
一種腸溶包衣口服藥物製劑,其中含有作為活性組分的選自奧美拉唑、奧美拉唑的鹼性鹽、奧美拉唑的一種單一對映體和奧美拉唑單一對映體的鹼性鹽的化合物,並且製劑中包含核心材料和在所述核心材料上的隔離層和腸溶衣層,其中所述核心材料含有活性組分及任選存在的鹼性化合物,並且活性組分與一種或多種可藥用賦形劑如粘合劑混合。在所述藥物製劑的製備中使用了具有特定濁點的羥丙基纖維素(HPC)。而且,本申請描述了製劑的製備方法和所要求保護的製劑在醫藥中的應用。
文檔編號A61K9/20GK1325300SQ9981289
公開日2001年12月5日 申請日期1999年11月3日 優先權日1998年11月5日
發明者P·貝裡斯特蘭德, P·王 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司