阿齊利特二鹽酸鹽的組合物的製作方法

2023-06-05 14:22:06 2

專利名稱：：阿齊利特二鹽酸鹽的組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及(E)+[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亞曱基]氨基]-3-[4-(4-甲基-l-哌。秦基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮二鹽酸鹽的溶劑化物和多晶形物，以及此類組合物在藥物產品中的用途。
背景技術：
：阿齊利特，(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亞甲基]氨基]-3-[4-(4-曱基-l-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑烷二酮二鹽酸鹽，是一種可用於治療心律失常的化合物。阿齊利特，一種新型的III類抗心律失常劑，同時阻斷延時整流鉀電流的緩慢激活和快速激活組分，這使其不同於僅阻斷快速激活組分的常規鉀通道阻斷劑，如索他洛爾和多非利特。阿齊利特被開發來延長患有和未患有結構性心臟病患者的心房原纖化、房樸和突發性室上性心動過速復發的時間。美國專利5，462，940描述了本發明這類4-氧環狀尿素化合物(包括阿齊利特及其可藥用的鹽和酯)可用作抗心律失常劑和抗纖顫劑。美國專利6,414,151和6,420,568描述了製造可用於治療各種內科疾病的化合物的方法；此類用途包括但不限於用作抗纖顫劑和抗心律失常劑。所述'151專利提出用於製造1，3-二取代-4-氧環尿素、尤其是阿齊利特或其鹽的高收率合成途徑。優化選擇合適的固態形式來得到用於藥用組合物製造的可用製劑尚未描述。因此，本領域需要開發阿齊利特，(E)-l-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亞曱基]氨基]-3-[4-(4-曱基-l-哌嗪基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮二鹽酸鹽的優化固態形式。本發明人已發現，阿齊利特的兩種溶劑化物和一種無水合物形式尤其有利於藥用組合物的製造。使用不同的晶形(即，"多晶形物")來增強阿齊利特的最終藥物製劑。5發明概述本發明涉及(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亞曱基]氨基]-3-[4-(4-曱基-l-哌。秦基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮二鹽酸鹽的半水合物、無水合物和異丙醇溶劑化物。在本發明的一個方面，存在一種半水合阿齊利特組合物，該半水合阿齊利特組合物具有約0.5%重量至約2.5%重量的水。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖1中圖案的X射線衍射圖。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖4的固態13C核磁共振譜的固態13C核磁共振譜。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖7的紅外光譜的紅外光鐠。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖10的圖案的熱重量分析曲線。在一些實施方案中，所述組合物在約5.95度、約11.9度、約14.88度、約17.66度、約20.89度和約26.03度的26值處具有X射線衍射峰。在一些實施方案中，所述組合物在約3512和3450波數處具有紅外吸收峰。在優選的實施方案中，所述阿齊利特組合物具有約0.5%重量至約2.5%重量的水，並且還包含藥用載體。還存在一種治療或預防需要此類治療的人或其它動物心律不齊的方法，所述方法包括(a)識別需要治療或預防傳染性疾病的人或其它動物；和(b)向所述人或其它動物給藥有效量的具有約0.5%重量至約2.5%重量水的阿齊利特組合物。在本發明的另一方面，存在一種無水阿齊利特組合物，該無水阿齊利特組合物具有約0%重量至約0.3%重量的殘餘水。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖2的圖案的X射線衍射圖。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖5的固態13C核磁共振譜的固態13C核磁共振語。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖8的紅外光語的紅外光譜。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖11的圖案的熱重量分析曲線。在一些實施方案中，所述組合物在約4.96度、約9.25度、約9.92度、約14.9度、約21.17度和約24.56度的26值處具有X射線衍射峰。在優選的實施方案中，所述阿齊利特組合物具有約0%重量至約0.3%重量的殘餘水，並且還包含藥用載體。還存在一種治療或預防需要此類治療的人或其它動物心律不齊的方法，所述方法包括(a)識別需要治療或預防傳染性疾病的人或其它動物；和(b)向所述人或其它動物給藥有效量的具有約0%重量至約0.3%重量殘餘水的阿齊利特組合物。在本發明的另一方面，還存在一種異丙醇溶劑化的阿齊利特組合物，其具有按重量計約9%至約11%的異丙醇。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖3的圖案的X射線衍射圖。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖6的固態13C核磁共振i普的固態13C核磁共振語。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖9的紅外光譜的紅外光語。在一些實施方案中，所述組合物具有特徵基本上符合圖12的圖案的熱重量分析曲線。在一些實施方案中，所述組合物在約4.33、約9.51、約12.8、約17.16、約18.5和約21.53度的26值處具有X射線衍射峰。在一些實施方案中，所述組合物在約3428和3390波數處具有紅外吸收峰。在優選的實施方案中，所述阿齊利特組合物具有按重量計約9%至約11%的異丙醇並且還包含藥用載體。還存在一種治療或預防需要此類治療的人或其它動物心律不齊的方法，所述方法包括(a)識別需要治療或預防傳染性疾病的人或其它動物；和(b)向所述人或其它動物給藥有效量的具有按重量計約9%至約11%異丙醇的阿齊利特組合物。上文已經相當粗略地概括了本發明的特徵和技術優點以便更好地理解下面的發明詳述。本發明的其它特徵和優點將描述於下文中，其構成了本發明的權利要求的主題。本領域的技術人員應當理解，所公開的概念和具體實施方案可易於用作更改或設計其它結構的基礎，以達到與本發明相同的目的。本領域的技術人員還應當理解，此等同構造不應背離如所附的權利要求中所述的本發明的實質和範圍。當結合附圖一起考慮時，由下面的描述將更好地理解新穎的特徵以及其它用途和優點。據信由於其構成和操作方法，所述新穎的特徵為本發明的特徵。然而應清楚地理解，所提供的每一個附圖均僅是為了例示和描述之目的，不旨在作為本發明的限制。附圖概述為了更加充分地理解本發明，現結合附圖參考以下描述，其中:圖1表示阿齊利特半水合物的代表性X射線衍射圖。圖2表示阿齊利特無水合物的代表性X射線衍射圖。圖3表示阿齊利特異丙醇溶劑化物的代表性X射線衍射圖。圖4表示阿齊利特半水合物代表性的固態13C核磁共振譜。圖5表示阿齊利特無水合物的代表性固態"C核磁共振譜。圖6表示阿齊利特異丙醇溶劑化物的代表性固態"C核磁共振譜。圖7表示阿齊利特半水合物特代表性的紅外光譜。圖8表示阿齊利特無水合物的代表性紅外光譜。圖9表示阿齊利特異丙醇溶劑化物的代表性紅外光譜。圖10表示阿齊利特半水合物代表性的熱重量分析曲線。圖11表示阿齊利特無水合物的代表性熱重量分析曲線。圖12表示阿齊利特異丙醇溶劑化物的代表性熱重量分析曲線。發明詳述如本文所用，"一個/一種"是指一個或多個。除非另外指明，單數包括複數，並且複數包括單數。如本文所用，"阿齊利特"是指(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亞曱基]氨基]-3-[4-(4-曱基-1-哌嗪基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮的二鹽酸鹽。這些二鹽酸鹽可包含按重量計差不多3%的溴化物，或者以另一種方式計算，最多10%的抗衡離子可為氫溴化物。本文描述了阿齊利特的兩種溶劑化物形式，即半水合物和異丙醇溶劑化物，以及阿齊利特的無水合物形式。具有所需特性(例如，溶解度、穩定性、易配製性)的藥用固態形式的選擇需要評價許多鹽和所得的多晶形物(參見HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse,P.H,Stahl,C.G.編輯Wermuth(Wiley-VCH，Zurich,2002)，和PolymorphisminPharmaceuticalSolids,編輯HarryG.Brittain(MarcellDekker，NewYork1999))。固體以非晶形形式或結晶形式存在。在結晶形式的情況下，分子位於三維晶格中。當化合物從溶液或漿液中結晶時，它可能以不同的空間晶格排列結晶，這種性質稱之為"多晶形現象"，同時不同的晶形各自被稱為"多晶形物"。給定物質的不同多晶形體形式在一種或多種物理特性上，8如溶解度和溶解率、真密度、晶形、緊密行為、流動性質和/或固態穩定性可能彼此不同。生產規模的結晶通過處理溶液以使得超出所關注化合物的溶解度極限來實現。這可以通過多種方法而達成，例如在相對高的溫度下溶解化合物，然後將溶液冷卻至飽和極限以下。作為另外一種選擇，通過沸騰、常壓蒸發、真空乾燥或通過一些其它方法來減小液體體積。通過加入抗溶劑或化合物在其中表現出溶解度降低的溶劑或此類溶劑的混合物來降低所關注化合物的溶解度。另一種選擇可以是調節pH值以降低溶解度。有關結晶的詳細描述可參見Crystallization,第3版，JWMullens,Butterworth—HeinemanLtd,1993,ISBN0750611294。如果鹽在反應介質中的溶解度小於原料，若期望在結晶的同時生成鹽，則加入適當的酸或鹼可導致所期望的鹽直接結晶。同樣，在其中最終所期望形式的溶解度小於反應物的介質中完成合成反應能夠使最終產物直接結晶。結晶優化可包括用所期望形式的晶體作為結晶介質的晶種。此外，許多結晶方法使用上述策略的組合。一個實例是在高溫下將所關注的化合物溶解在溶劑中，隨後受控加入適當體積的抗溶劑以使體系正好低於飽和度。此時，可加入期望形式的晶種，並在晶種保持完整的情況下，將體系冷卻以完成結晶。藥物製劑和使用方法
技術領域：
：本發明還提供治療或預防心律不齊的方法。給藥本發明的鹽或多晶形物以治療或預防各種心血管病，如心律不齊。藥物組合物可包含(a)安全和有效量的本發明的鹽或多晶形物；和(b)藥用載體。如本文所用，術語"治療，，是指給藥本發明化合物以減輕宿主體內疾病或病症。因此，術語"治療"包括防止在宿主體內出現病症，尤其是當宿主易患疾病，但尚未診斷出該疾病時；抑制病症；和/或減輕或逆轉病症。在將本發明方法用於預防病症的情況下，應當理解的是，術語"預防"不需要完全抑制病狀。(參見Webster的NinthCollegiateDictionary。)相反，如本文所用，術語"預防"包括才支術人員識別病症易感群體的能力，以使得可在疾病開始發作之前給藥本發明的化合物。該術語並不意味著可完全避免病狀。用本發明的篩選方法確定的化合物可與其它化合物結合給藥。已識別的化合物的安全性和治療功效可通過使用體外或體內技術的標準程序來確定。表現出足夠治療係數的化合物可能是優選的，但也可使用具有另外的治療指數不足的化合物。由體外和體內毒理學和藥理學技術獲得的數據可用於確定劑量範圍。化合物的功效可進一步在動物模型或在患者臨床試驗中評估。本發明化合物的"安全和有效量，，是"有效治療心律不齊並且副作用(如毒性、刺激性或變應性反應)可接受，，的量。具體的"安全和有效量"將隨一些因素而變化，例如所治療的具體症狀、患者的身體狀況、治療持續時間、協同治療的特性(如果存在的話)、待用的具體劑型、所用的賦形劑、以及所述組合物期望的劑量療程。例如，當口服給藥時，每天給藥的阿齊利特的安全和有效量可在5-500mg，優選25-250mg,更優選50-175mg的範圍內。如本文所用，"藥用載體，，旨在包括符合藥物管理的溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。藥物活性物質的此類介質與試劑的使用為本領域所熟知。除了任何常規的介質或試劑與所述化合物不相容的情況之外，此類介質可用於本發明的組合物中。補充化合物也可被摻入到所述組合物中。本發明的藥學組合物被配製成與其預期的給藥途徑一致。給藥途徑的實例包括腸胃外給藥(例如，靜脈注射、皮內注射、皮下注射、肌內注射)、口服、吸入、透皮注射(局部用藥)、經黏膜給藥和經直腸給藥。用於腸胃外給藥、皮內注射或皮下注射應用的溶液或懸浮液包括以下組分無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如千醇或對羥基苯曱酸曱酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞石克酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用於調節張力的試劑，如氯化鈉或右旋糖。可使用合適的酸或鹼來調節pH值。腸胃外給藥製劑可以包封在一次用量的針劑內、一次性注射器或由玻璃或塑料製成的多重劑量小瓶中。本發明的藥物製劑包含溶解和/或分散在藥用載體和/或含水或無水介質中的有效量的本發明組合物。短語藥物的和/或藥用是指分子實體和/或組合物在適當情況下向動物給藥時，不會產生有害、過敏或其它不適反應。如本文所用，藥用載體包括任何和/或所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌和/或抗真菌劑、等滲和/或吸收延遲劑等。用於藥物活性物質的此類介質和/或試劑的使用為本領域所熟知。除了任何常規介質和/或試劑與所述活性成分不相容的情況之外，可設想將它們用於所述治療組合物中。補充活性成分也可摻入到所述組合物中。為了給藥，製劑應滿足管理機構標準所要求的無菌、致熱性、一般性安全和/或純度標準。生物材料應充分透析以除去不可取的小分子量分子和/或凍幹以便在適當的情況下更容易配製到需要的載體中。活性化合物一般可配製成非腸道給藥，例如配製成經靜脈注射、肌內注射、皮下注射、病灶內注射、和/或甚至腹膜內注射途徑來注射。按照本公開，包含有效量的本發明組合物作為活性組分和/或成分的含水組合物的製劑是本領域的技術人員所已知的。通常，此類組合物可製備成注射劑，液體溶液和/或懸浮液中任一種形式；也可製備成當注射前加入液體時適用於製備溶液和/或懸浮液的固體形式；和/或所述製劑也可被乳化。適於注射使用的藥物形式包括無菌水溶液和/或分散體；製劑，包括芝麻油、花生油和/或含水的丙二醇；和/或用於即時製備無菌注射劑溶液和/或分散體的無菌粉末。在所有情況下，藥物形式必須無菌的和/或必須是流動的，達到易於注射的程度。在製造和/或儲存條件下其必須穩定，和/或必須保護其免受微生物例如細菌和/或真菌的汙染。游離鹼和/或可藥用鹽形式的本發明組合物的溶液可配製在適當混有如羥丙基纖維素的表面活性劑的水中。分散體也可配製在甘油、液態聚乙二醇、和/或其混合物，和/或油中。在通常的儲存和/或使用條件下，這些製劑包含防腐劑以防止微生物的生長。本發明的組合物可配製成中性和/或鹽形式的組合物。可藥用的鹽，包括酸性加成鹽(與蛋白質的游離氨基形成)和/或與無機酸，如鹽酸和/或磷酸；和/或有機酸，如乙酸、草酸、酒石酸、苯基乙醇酸等等形成的鹽。與游離羧基形成的鹽也可衍生自無機鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、和/或氫氧化鐵，和/或有機鹼如異丙胺、三曱胺、組氨酸、普魯卡因等等。載體也可為溶劑和/或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和/或液體聚乙二醇等)、它們的合適混合物，和/或植物油。可如下所述來維持適當的流動性例如通過使用包衣，如卵磷脂；通過在分散體的情況下維持所需的粒度；和/或通過使用表面活性劑。微生物作用的預防可通過各種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯曱酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等來實現。在許多情況下，優選的是包含等滲劑，例如糖和/或氯化鈉。延長注射組合物的吸收可通過使用延遲吸收的試劑組合物例如單硬脂酸鋁和/或明膠來實現。無菌注射溶液如下製備將所需量的活性化合物根據需要與各種其它上文列舉成分一起摻入到合適的溶劑中，接著過濾除菌。通常，分散體通過將各種無菌活性成分摻入到無菌載體中來製備，所述載體包含鹼性分散介質和/或上文列舉的那些中所需的其它成分。在用於製備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優選的製備方法是真空乾燥和/或冷凍乾燥技術，這些方法可獲得所述化合物與任何附加所需成分的粉末，所述化合物和所述成分來自其先前無菌過濾後的溶液。也設想了製備直接注射用的進一步濃縮的和/或高度濃縮的溶液，其中設想使用DMS0作為溶劑以產生極其迅速的滲透，從而將高濃度的活性試劑遞送到小的腫瘤區域。配製時，溶液將以與劑量製劑相容的方式和/或以治療上有效的量來給藥。製劑易於以多種劑型給藥，如上述的注射溶液型，但也可使用藥物釋放膠嚢等。例如，對於以水溶液的非腸道給藥，如果需要的話，溶液應適當地緩衝，和/或首先用足夠的生理鹽水或和/或葡萄糖使液體稀釋劑保持等滲。這些特別的水溶液尤其適於靜脈注射、肌內注射、皮下注射和/或腹膜內注射給藥。關於這一點，按照本公開，可使用的無菌含水介質是本領域的技術人員已知的。例如，一次劑量可溶解在lmL等滲NaCl溶液和/或加入1000mL皮下灌注液中和/或在建議的輸注位點注射(參見例如"Remington'sPharmaceuticalSciences"，第15版，第1035至1038頁和/或第1570至1580頁)。有必要根據所治療的受試者的狀況進行一些劑量變化。無論如何，負責給藥的人將決定各個受試者的合適劑量。除了配製成非腸道給藥如靜脈注射和/或肌內注射的化合物之外，其它藥用形式還包括例如口服的片劑和/或其它固體；脂質體製劑；定時釋放膠囊；和/或任何其它目前使用的形式，包括霜膏。本發明中也可使用鼻溶液和/或噴劑、氣溶膠和/或吸入劑。鼻溶液是通常設計成以滴劑和/或噴劑經鼻腔給藥的水溶液。鼻溶液被製備得使它們在許多方面與鼻分泌物相似，以便保持正常的纖毛作用。因此，含水的鼻溶液通常是等滲的和/或稍微緩衝的以保持5.5至6.5的pH。此外，如果需要，所述製劑中也可包含抗微生物防腐劑(類似於在眼科製劑中使用的那些)和/或合適的藥物穩定劑。適於其它給藥模式的其它製劑包括陰道栓劑和/或藥栓。也可使用直腸給藥藥栓和/或栓劑。栓劑為各種重量和/或形狀的固體劑型，通常加入藥物以用於插入直腸、陰道和/或尿道。插入後，栓劑在腔體流體中軟化、熔融和/或溶解。一般來講，對於栓劑，可包含傳統的粘合劑和/或載體，例如聚亞烷基二醇和/或甘油三酯；此類栓劑可由包含在0.5%至10%,優選1%至2%範圍內的活性成分的混合物製成。口服製劑包括通常使用的賦形劑，例如藥品級的甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等等。這些組合物採取溶液、懸浮液、片劑、藥丸、膠嚢、緩釋製劑和/或粉末的形式。在某些規定的實施方案中，口服藥物組合物包含惰性稀釋劑和/或可吸收的可食用載體，和/或它們可包封在硬殼和/或軟殼明膠膠嚢中，和/或它們可壓成片劑，和/或它們可直接摻入到飲食食物中。對於口服治療給藥，活性化合物可與賦形劑一起摻入和/或以可吸收的片劑、口含片劑、錠劑、膠嚢、酏劑、懸浮液、糖漿、包藥糯米紙等形式使用。此類組合物和/或製劑應當包含至少0.1%的活性化合物。當然，組合物和/或製劑的百分比可不同，和/或可方便地介於按所述單元的重量計約2%至約75%之間，和/或優選13介於25%至60%之間。此類治療用組合物中的活性化合物的量是將獲得合適的劑量的量。片劑、錠劑、藥丸、膠嚢等也可包含以下組分粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉和/或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和/或甜味劑，如可加入蔗糖、乳糖和/或糖精，和/或調味劑，如胡椒薄荷、冬青油和/或櫻桃風味劑。當劑量單位形式為膠嚢時，除了上述類型的材料之外，它還可包含液體載體。各種其它材料可以包衣形式存在和/或以其它方式改變劑量單位的物理形式。例如，片劑、藥丸和/或膠嚢可用紫膠、糖和/或兩者包衣。酏劑糖漿可包含活性化合物蔗糖作為甜味劑；對羥基苯曱酸甲酯和/或對羥基苯曱酸丙酯作為防腐劑；染料和/或風味劑；如櫻桃和/或橙風味劑。上述藥物製劑的實例僅是例證性的，並不是詳盡的；本發明的組合物可被稱為是最普遍的藥物製劑。適於注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液(水溶性的)或分散體以及用以臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。對於靜脈給藥，合適的載體包括鹽水、CremophorEL(BASF,Parsippany,N.J,)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。所述組合物可以是無菌的和流動的，達到具有易於注射性的程度。在製備和儲存條件下，其應當穩定，並且應當保護其免受如細菌和真菌的微生物的汙染。載體可以是溶劑或分散介質，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇)、以及它們的合適混合物。可如下所述來維持流動性例如通過使用包衣，例如卵磷脂通過在分散體情況下維持所需的粒度；以及通過使用表面活性劑。微生物生長的防止可以通過多種抗菌劑和抗真菌劑來實現，如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、抗壞血酸、乙基汞硫代水楊酸鈉。可包括等滲劑，例如糖、多元醇(如甘露糖醇)、山梨醇以及氯化鈉。延長注射組合物的吸收可以通過在所述組合物中包含能延遲吸收的試劑如一硬脂酸鋁和明膠來實現。無菌注射溶液可如下製備將所需量的阿齊利特與上文列舉成分中的一種或組合一起摻入到合適的溶劑中，接著過濾除菌。分散介質可通過將阿齊利特摻入到可包含鹼性分散介質和其它成分的無菌載體中來製備。對14於用以製備無菌注射溶液的無菌粉末而言，優選的製備方法包括真空乾燥和冷凍乾燥，這些方法可獲得所述化合物與任何附加所需成分的粉末，所述化合物和所述成分來自其先前無菌過濾後的溶液。口服組合物可包括惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可被包封到明膠膠嚢中或壓縮成片劑。對於口服給藥，通過已知的方法，試劑能以腸衣的形式被包被通過胃，或進一步被包被或混和以在胃腸道的特定區域釋放。為了達到口服治療給藥的目的，所述化合物可摻入賦形劑並以片劑、錠劑或膠嚢的形式使用。藥物相容的接合劑和/或輔劑物質可作為所述組合物的一部分被包括。片劑、藥丸、膠嚢、錠劑等可包含任何下述成分或包含具有相似性質的化合物粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如澱粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、Primoge廣、或玉米澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠態的二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；或調味劑，如胡椒薄荷、水楊酸曱酯，或橙風味劑。對於經由吸入的給藥而言，化合物可以氣溶膠噴霧的形式被遞送，所述氣溶膠噴霧來自加壓的容器或分配器或噴霧器，所述分配器包含合適的推進劑，例如二氧化碳之類的氣體。系統給藥還可以為經黏膜給藥或透皮給藥方式。對於經黏膜或透皮給藥而言，在製劑中可使用適於滲透過壁障的滲透劑。這些滲透劑是本領域通常已知的，並且對於經黏膜給藥，包括例如洗滌劑、膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。經黏膜給藥可以使用鼻噴劑或栓劑來完成。對於透皮給藥而言，所述化合物可被配製成本領域通常已知的油膏劑、藥膏、凝膠或霜膏。化合物也可以製備成栓劑形式(例如，使用常規栓劑基質，如椰子油和其它甘油酯)或用於直腸遞送的保留灌腸劑形式。在一個實施方案中，所述化合物和載體一起製備，所述載體將保護化合物不從身體迅速的消除，例如包括植入物和微膠囊化遞送體系的控釋製劑。可使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。製備這些製劑的方法對於本領域的技術人員來講是顯而易見的。也可使用脂質懸浮液作為藥用的載體。有利的是，以劑量單位的形式配製口服或腸胃外給藥組合物，以易於給藥和劑量的同一化。如本文所用，"劑量單位形式，，是指對待治療的受試者而言適於用作單位劑量的物理離散單位，每個單位包含經計算可與藥物載體聯合使用以產生所需治療功效的預定量化合物。本發明的劑量單位形式的規格可被指示，並且可取決於化合物的特性和期望獲得的具體治療效果，以及製備用於動物治療的此類化合物領域的內在限制。實施例l:製備阿齊利特的半水合物形式加熱1.7g(無水基)阿齊利特和4.5mL水直至阿齊利特溶解。加熱的建議目標溫度為6(TC至80°C。溶解後，可選擇熱過濾該溶液以除去不溶解的雜質。緩慢加入13mL溫丙酮，同時保持反應溫度接近50°C。在該步驟中，保持溫度和緩慢的加入速率，以最小化由於加入抗溶劑而造成的結晶。然後使溶液冷卻以迅速引起結晶。如果需要，在結束冷卻斜率之前，於2(TC至30。C使晶體成熟。冷卻至25。C至-5。C範圍的溫度內。如果需要，分離之前，通過使漿液在25。C至-5。C範圍內的低溫下攪拌來成熟。過濾分離，然後用少量的丙酮衝洗。室溫下或溫和加熱(最多5(TC)使溼濾餅乾燥。在一些情況下，可使用真空來幫助乾燥。實施例2:製備阿齊利特的半水合物形式加熱1.7g(無水基)阿齊利特和5.OmL水直至阿齊利特溶解。加熱溶解的建議目標溫度為60。C至80°C。溶解後，可選4奪熱過濾該溶液以除去不溶解的雜質。加入14mL溫曱醇，同時保持反應溫度接近50°C。在該步驟中，保持溫度和緩慢的加入速率，以最小化由於加入抗溶劑而造成的結晶。然後使溶液冷卻以迅速引起結晶。如果需要，於大約25。C使晶體成熟，以確保半水合物形式的相純度。如果需要，分離前冷卻至低溫。過濾分離，然後用少量的90°/甲醇衝洗。室溫下或溫和加熱(最多40°C)使溼濾餅乾燥。在一些情況下，可使用真空來幫助乾燥。實施例3:由半水合物製備阿齊利特的無水合物形式將lg阿齊利特半水合物在至少lOOmL無水曱醇中打成漿液。在室溫至60。C範圍內的溫度下攪拌或搖動。在乾燥環境內吹掃或防止攝入水。使固體搖動或攪拌直至轉化完全。幾小時到幾天的時間是必需的，這取決於起始粒度和溫度。如果2至3周內轉化未完成，則才企查甲醇源以確保它是無水的。如果必要，過濾部分轉化的固體，然後重新懸浮在一等份新的無水曱醇中。完全轉化後過濾。在有真空或沒有真空下使用溫和加熱最多至6(TC來乾燥。實施例4:製備阿齊利特的無水合物形式加熱1.7g(無水基)阿齊利特和5.lmL水，直至阿齊利特溶解。加熱溶解的建議目標溫度為60。C至80°C。溶解後，可選擇熱過濾該溶液以除去不溶解的雜質。加入26mL曱醇並保持6(TC的溫度。如果需要，在大約6(TC使晶體成熟，以確保無水合物形式的相純度。熱過濾分離，然後用少量的曱醇衝洗。室溫下或溫和加熱(最多6(TC)使溼濾餅乾燥。在一些情況下，可使用真空來幫助乾燥。實施例5:由異丙醇溶劑化物製備阿齊利特的無水合物形式將阿齊利特的異丙醇形式暴露於85%的相對溼度和2(TC至25。C的溫度下。使材料保持在85%RH條件下，直至轉化成無水合物相。如果在48小時內轉化未完成，則考慮選擇增加通過樣品床的溼度暴露，以及當異丙醇從轉化的溶劑化物中排出時除去異丙醇。實施例6:由半水合物製備異丙醇溶劑化物於大約6(TC下在50mL無水異丙醇中搖動或攪拌4g阿齊利特的半水合物形式直至固體轉化為異丙醇溶劑合物形式。使用半水合物而不是無水合物來作為原料。依據原料、實際溫度和攪拌，轉化可能需要幾天或幾周。實施例7:多晶形物的分析通過使用上述方法獲得的各種多晶形物可採用下述技術來進一步表徵。觀察到仔細製備的半水合物的含水量通常在1%至2%的範圍內，其中1.4至1.8%最常觀察到。半水合物的理論水含量為1.67°/。。半水合物可乾燥至更低的水含量，並且仍保持全水合材料的光譜和XRD標記。觀察到無水合物的殘餘水含量在從檢測不到至約0.3%的範圍內。異丙醇溶劑化物的異丙醇含量通常在8%至12%的範圍內，其中9.5至10.5%最常觀察到。一異丙醇溶劑化物的理論溶劑含量為10.2%。X射線衍射分析使用BrukerD5000X射線衍射儀對樣本進行X射線粉末衍射。所述D5000配備有2.2kWCu陽極X射線管、AntonParrTTK-1低溫臺和高速方位傳感檢測器(PSD)。使用CuK射線(=1.5418A)以獲得粉末圖案。將雙箔鎳濾光器置於X射線的接收路徑上，以除去K|3-射線。材料在前加載式樣本夾持器上安裝並分析。在3.5-4026的範圍內，以0.02步長、每步0.2秒進行掃描。半水合物、無水鹽和異丙醇溶劑化物的X射線衍射圖分別在圖1、2和3中提供。固態核磁共振(SSNMR)分析所有數據記錄在一臺Varian300UnityInova波譜儀上，其配備有7mmCPMAS探頭，所述探頭以5kHz度旋轉。用交叉極化魔角旋轉(CP/MAS)TOSS(旋轉邊帶全抑制)實驗記錄13C譜。樣本不碾碎而直接裝入7mm氮化矽轉子中。半水合物、無水鹽和異丙醇溶劑化物的13C核磁共振譜分別在圖4、5和6中提供。紅外(IR)分析樣本使用BioRadFTS-3000傅立葉紅外變換光度計分析。儀器參數包括4,000cm—'至1350cm^範圍，使用16掃描4cm—'的儀器解析度。為每個樣本準備氟碳潤滑劑研糊，然後放在KBr盤中進行分析。在樣本採集之前，記錄清潔KBr盤的背景。半水合物、無水鹽和異丙醇溶劑化物的紅外光譜分別在圖7、8和9中提供。熱重量分析(TGA)確定溶劑化程度。使用Perkin-ElmerTGA-7來產生水和溶劑檢測分析法。在乾燥氮氣下，在敞口的鋁樣本盤中以5。C/分鐘的掃描速率運行樣本(5至12mg)。半水合物、無水鹽和異丙醇溶劑化物的TGA曲線分別在圖10、11和12中提供。實施例8:各種鹽溶劑化物的特性半水合物在評估的溶劑體系中，半水合物得到比無水合物和IPA溶劑化物形式更適於化學處理過濾和衝洗的粒度和形狀。大的、板狀晶體通常由半水合物獲得，而其它兩種形式得到更小的針狀、杆狀或非常狹窄細長的板狀，它們在處理時堆積更緊密，使得過濾和流動更困難。室溫下半水合物的表觀水溶解度為大約170mg/mL，提供比無水合物形式所觀察到的(160mg/mL)更高的溶解度和更迅速的溶解率。半水合物的水含量在室溫以及12%至85%RH的相對溼度範圍內是穩定的，但在乾燥條件下可從化合物中乾燥出來。半水合物在此RH範圍內的水含量穩定性使它尤其適於直接以粉末形式摻入到固體劑型中，因為活性物質的重量基準在變化的溼度條件下不會變化。當過度乾燥時，半水合物晶體破裂。因此對於這種形式，乾燥可用作減小粒度的一種非機械手段。無水合物由於無水合物不含水，因此在尤其對水敏感的製劑中，其可提供優於半水合物的有利條件。雖然不如半水合物易溶解，但是按照美國藥典關於溶解度的定義(160mg/mL)，它仍是自由溶解的。無水合物不吸溼，在室溫以及85%相對溼度下顯示無攝取水的跡象可最多4周。異丙醇溶劑化物異丙醇溶劑化物提供三種形式中最高的表觀水溶解度220mg/mL，當需要非常迅速的溶解或高溶解度時提供有利條件。與無水合物和半水合物不同的是，異丙醇溶劑化物在暴露於溼度中時不穩定，並且在85%的相對溼度下在幾天至幾周內就轉化成無水合物。阿齊利特的三種不同固態形式共同為試圖通過結晶來提純的工藝化學師提供了有利條件。每一種形式從不同的溶劑體系中分離。可預期雜質在這些體系中顯示不同的溶解度。同樣，還期望各種晶形表現出不同的與雜質的共結晶傾向。三種不同固態形式的可用性為工藝化學師提供了選擇從最能夠除去所含雜質的形式中分離的選項。同樣，阿齊利特的三種不同固態形式的可用性為產品配製人員提供了有利條件，他們可選4奪與製造工藝一致的最合適的物理處理性質。實施例9:阿齊利特二鹽酸鹽膜包衣的片劑包含75mg和125mg阿齊利特的片劑如下製備tableseeoriginaldocumentpage19600mg600mg膜包衣Dr卜Klear14.1814.2Chroma-Tone白(DDB—7536W)3.823.65紅色氧化鐵，NF0.175小計18mg18mg片劑目標總重量=618mg除非另外說明，包括數量、百分比、分數和比例在內的所有量均被理解為受詞"約"修飾，並且量並不旨在表示有效數字。除非另外說明，"一個"、"一種"、"所述"是指"一個或多在發明詳述中引用的所有文件都在相關部分中以引用方式併入本文含義或定義矛盾時，應當服從在本發明中賦予該術語的含義或定義。雖然已經舉例說明和描述了本發明的具體實施方案，但是對於本領域技術人員來說顯而易見的是，在不背離本發明實質和範圍的情況下可以做出多個其他改變和變型。因此，所附的權利要求書中意欲包括屬於本發明範圍內的所有這些改變和變型。雖然已詳細描述了本發明及其優點，但是應當理解，在不背離由所附的權利要求限定的本發明實質和範圍的情況下，本文可作出各種變型、代替和更改。此外，本專利申請範圍不旨在限於說明書中所描述的物質組合物和方法這些特定實施方案。從本發明公開中，本領域的普通技術人員將易於理解，可根據本發明使用現存或後續開發的物質組合物、方法或步驟，其可實現與本文所述的相應實施方案基本相同的功能，或達到基本相同的效果。因此，附加權利要求旨在將這些工藝、物質組合物、方法或步驟包括在它們的範圍內。20權利要求1.一種阿齊利特組合物，所述組合物具有約0.5％重量至約2.5％重量的水。2.如權利要求1所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖1的圖案的X射線衍射圖。3.如權利要求1所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖4的固態13C核磁共振譜的固態13C核磁共振譜。4.如權利要求1所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖7的紅外光譜的紅外光譜。5.如權利要求1所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖10的圖案的熱重量分析曲線。6.如權利要求1所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物在約5.95度、約11.9度、約14.88度、約17.66度、約20.89度和約26.03度的26值處具有X射線衍射峰。7.如權利要求1所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有在約3512和3450波數處的紅外吸收峰。8.如權利要求1所述的阿齊利特組合物，所述組合物還包含藥用載體。9.一種治療或預防需要此類治療的人或其它動物心律不齊的方法，所述方法包括(a)識別需要治療或預防傳染性疾病的人或其它動物；和，(b)向所述人或其它動物給藥有效量的具有約0.5%重量至約2.5%重量水的阿齊利特組合物。10.—種阿齊利特組合物，所述組合物具有約0%重量至約0.3%重量的殘餘水。11.如權利要求10所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖2的圖案的X射線衍射圖。12.如權利要求10所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖5的固態13C核磁共振譜的固態13C核磁共振譜。13.如權利要求10所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖8的紅外光語的紅外光譜。14.如權利要求10所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖11的圖案的熱重量分析曲線。15.如權利要求10所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物在約4.96度、約9.25度、約9.92度、約14.9度、約21.17度和約24.56度的26值處具有X射線衍射峰。16.如權利要求10所述的阿齊利特組合物，所述組合物還包含藥用載體。-17.—種治療或預防需要此類治療的人或其它動物心律不齊的方法，所述方法包括.-(a)識別需要治療或預防傳染性疾病的人或其它動物；和，(b)向所述人或其它動物給藥有效量的具有約0%重量至約0.3%重量殘餘水的阿齊利特組合物。18.—種阿齊利特組合物，所述組合物具有按重量計約9°/。至約11%的異丙醇。19.如權利要求18所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖3的圖案的X射線衍射圖。20.如權利要求18所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖6的固態13C核磁共振譜的固態13C核磁共振譜。21.如權利要求18所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖9的紅外光譜的紅外光譜。22.如權利要求18所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有特徵基本上符合圖12的圖案的熱重量分析曲線。23.如權利要求18所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物在約4.33、約9.51、約12.8、約17.16、約18.5和約21.53度的26值處具有X射線衍射峰。24.如權利要求18所述的阿齊利特組合物，其中所述組合物具有在約3428和3390波數處的紅外吸收峰。25.如權利要求18所述的阿齊利特組合物，所述組合物還包含藥用載體。26.—種治療或預防需要此類治療的人或其它動物心律不齊的方法，所述方法包括(a)識別需要治療或預防傳染性疾病的人或其它動物；和，(b)向所述人或其它動物給藥有效量的具有按重量計約9%至約11°/。異丙醇的阿齊利特組合物。全文摘要本發明涉及(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亞甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮二鹽酸鹽的溶劑化物和各種多晶形物形式以及它們的藥物組合物。文檔編號A61P9/06GK101558063SQ200780046423公開日2009年10月14日申請日期2007年12月11日優先權日2006年12月15日發明者N·L·雷德曼-富裡申請人:寶潔公司