氨基取代的二芳基[a,d]環庚烯類似物作為毒蕈鹼激動劑的用途及神經精神疾病的治療方法
2023-06-05 13:28:01
專利名稱：氨基取代的二芳基[a,d]環庚烯類似物作為毒蕈鹼激動劑的用途及神經精神疾病的治療方法
技術領域：
本公開內容的某些方面涉及使用化合物治療神經精神疾病、疼痛及其它疾病的方 法，這些化合物調節毒蕈鹼受體，特別是Ml亞型的活性，從而調節與神經精神疾病發展相 關的神經元活性。本發明的一些方面還涉及與該受體亞型選擇性相互作用的化合物以及鑑 別所述的化合物的方法。相關技術的描述毒蕈鹼膽鹼能受體介導神經遞質乙醯膽鹼在中樞和外周神經系統、胃腸系統、心 髒、內分泌腺、肺及其它組織中的作用。毒蕈鹼受體在中樞神經系統以及外周副交感神經系 統中為更高級的認知功能發揮重要作用。已鑑別了五種不同的毒蕈鹼受體亞型，ml-m5。ml 亞型為大腦皮質中發現的主要亞型，被認為與認知功能的控制有關；m2為心臟中發現的主 要亞型，被認為與心率的控制有關；m3被認為與胃腸、尿道刺激以及出汗和唾液分泌有關； m4存在於腦中，可能與運動有關；以及m5存在於腦中，可能與多巴胺能系統相關的中樞神 經系統的某些功能有關。諸如阿爾茨海默氏病的與認知損傷相關的狀況，伴隨腦中乙醯膽鹼的損失。這被 認為是基底前腦和海馬中膽鹼能神經元退化的結果，其中基底前腦神經支配皮質聯合區， 海馬與更高級過程有關。提高乙醯膽鹼水平的努力集中在提高乙醯膽鹼合成的前體膽鹼的 水平以及阻斷乙醯膽鹼代謝的酶乙醯膽鹼酯酶(AChE)。給予膽鹼或磷脂醯膽鹼還不是非常 成功。AchE抑制劑已顯示出一些治療效果，但由於外周乙醯膽鹼刺激而可能弓I起膽鹼能副 作用，包括腹部絞痛、噁心、嘔吐、腹瀉、食慾減退、體重減輕、肌病和抑鬱。已在大約三分之 一的治療患者中觀察到胃腸副作用。此外，諸如他克林的一些AchE抑制劑，也已發現導致 顯著的肝毒性，在約30%的患者中觀察到肝轉氨酶升高。AchE抑制劑的不良作用限制了其 臨床應用。也已發現，諸如檳榔鹼的已知ml毒蕈鹼激動劑為m2和m3亞型的弱激動劑，且在 治療認知損傷中不是非常有效，最可能是因為劑量限制性的副作用。需要一些在大腦中增加乙醯膽鹼信號或作用的化合物。特別是，需要對中樞和外 周神經系統中的各種毒蕈鹼受體亞型均有活性的毒蕈鹼激動劑。此外，需要具有更高選擇 性的毒蕈鹼激動劑，如ml-或m4-選擇性試劑，既作為藥理學工具，又作為治療藥物。發明概述此處公開了式I、II或XV的化合物
權利要求
具有式I結構的化合物或其可藥用鹽、酯、醯胺或前藥，其中A具有結構其中A中的虛線和實線表示的各鍵表示碳 碳單鍵；a、b、c和d均為碳；e、f、g和h均為碳；X為氮；X』為C；L不存在；n均為1；Y為氮；W為氮；R1為氫；R2、R3、R4均為氫；R6、R7、R9均為氫；R5選自滷素、任意取代的C1 6烷基、任意取代的C1 6烷氧基、任意取代的C2 6烯基、任意取代的C2 6炔基、任意取代的C1 6 烷氧烷基、任意取代的C1 6烷硫基、全滷代烷基、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、雜烷基、NO2和NHCOR10；R8選自滷素、任意取代的C1 6烷基、任意取代的C1 6烷氧基、任意取代的C2 6烯基、任意取代的C2 6炔基、任意取代的C1 6 烷氧烷基、任意取代的C1 6烷硫基、全滷代烷基、CN、COR10、CONHR10、NHCONHR10、SO2NHR10、SO2R10、OSO2R10、雜烷基、NO2和NHCOR10；Z選自NR11、氧、硫和CH2；R10選自氫、任意取代的C1 6烷基、任意取代的C3 8環烷基、任意取代的C2 6烯基、任意取代的C2 6炔基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基和全滷代烷基；和R11選自氫、任意取代的C1 6烷基、任意取代的C3 8環烷基、任意取代的C2 6烯基、任意取代的C2 6炔基以及任意取代的芳基烷基；以及式I的虛線和實線所表示的各鍵表示碳 碳雙鍵。FSA00000208029200011.tif,FSA00000208029200012.tif
2.如權利要求1所述的化合物，其中R5選自滷素、任意取代的CV6烷基、任意取代的C2_6 烯基、任意取代的C2_6炔基、全滷代烷基和CN。
3.如權利要求1所述的化合物，其中R5選自滷素和任意取代的Cp6烷基。
4.如權利要求3所述的化合物，其中所述的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 仲丁基和叔丁基。
5.如權利要求3所述的化合物，其中所述的滷素選自氟、氯及溴。
6.如權利要求1所述的化合物，其中R5為氯。
7.如權利要求1所述的化合物，其中R8選自滷素、任意取代的CV6烷基、任意取代的C2_6 烯基、任意取代的c2_6炔基、全滷代烷基及CN。
8.如權利要求1所述的化合物，其中R8選自滷素、任意取代的Cp6烷基、全滷代烷基及CN。
9.如權利要求8所述的化合物，其中所述的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 仲丁基和叔丁基。
10.如權利要求8所述的化合物，其中所述的滷素選自氟、氯及溴。
11.如權利要求8所述的化合物，其中所述的全滷代烷基為全氟代烷基。
12.如權利要求11所述的化合物，其中所述的全氟代烷基為三氟甲基。
13.如權利要求1所述的化合物，其中R8選自甲基、氯、三氟甲基及CN。
14.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是7-氯-4-甲基-11-(哌 嗪-1-基)_ 二苯並[b，f][l，4]氧氮雜蕈或其可藥用鹽。
15.合成式V化合物的方法，
16.具有至少220種二苯並[b，e] [1,4] 二氮雜蕈[a, d]環庚烯化合物的組合庫，所述 化合物能夠通過式VII的化合物與式VIII的化合物及式X的化合物反應形成，
17.藥物組合物，包括生理學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合物；以及權 利要求1的化合物。
18.藥物組合物，包括權利要求1的化合物及神經精神藥物。
19.如權利要求18所述的組合物，其中所述的神經精神藥物選自選擇性5-羥色胺再吸 收抑制劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、多巴胺激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、抗精神病藥物、 5-羥色胺2A拮抗劑及反相5-羥色胺2A激動劑。
20.如權利要求19所述的組合物，其中所述抗精神病藥物選自吩噻嗪類、苯基丁基胡 椒二酮鹼類、dibenzapine類、benzisoxidil類及鋰鹽。
21.如權利要求20所述的組合物，其中所述的吩噻嗪類選自氯丙嗪(Thorazine )、美 索噠嗪(Serentil )、丙氯拉嗪(Compazine )及硫利噠嗪(Mellaril )。
22.如權利要求20所述的組合物，其中所述的苯基丁基胡椒二酮鹼類選自氟哌啶醇 (Haldol )和匹莫齊特(Omp )。
23.如權利要求20所述的組合物，其中所述的dibenzapine類選自氯氮平 (Clozaril )、洛沙平(Loxitane )、奧氮平(Zyprexa )和喹硫平(Seroquel )。
24.如權利要求20所述的組合物，其中所述的benzisoxidil類選自利培酮 (Risperidal )和齊拉西酮(Geodon )。
25.如權利要求20所述的組合物，其中所述的鋰鹽為碳酸鋰。
26.如權利要求19所述的組合物，其中所述的抗精神病藥物選自氯氮平、甲哌氯丙嗪、 依曲方(奮乃靜_阿米替林複合劑)jeodon、氟哌丁苯、氟哌利多、羅西特、鹽酸甲硫噠嗪、 鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、Orap、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非那嗪、非那根、滅吐靈、維思通、美索 達嗪苯碘酸鹽、思瑞康、三氟拉嗪、氯丙硫蒽、Thorazine、奮乃靜和再普樂。
27.如權利要求19所述的組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑選自氟西 汀、氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、右旋西酞普蘭、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛 及其可藥用鹽或前藥。
28.如權利要求19所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自 thionisoxetine 禾口瑞波西汀。
29.如權利要求19所述的組合物，其中所述的多巴胺激動劑選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、 那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅平 尼咯、普拉克索及溴麥角環肽。
30.如權利要求19所述的組合物，其中所述的5-羥色胺2A拮抗劑為式XIV的化合物 或其相關類似物
31.用於治療神經精神疾病的權利要求1所述的化合物。
32.用於治療神經精神疾病的權利要求17所述的組合物。
33.用於治療神經精神疾病的權利要求18所述的組合物。
34.如權利要求31所述的化合物，其中所述的神經精神疾病選自精神分裂症和相關的 特發性精神病、焦慮症、睡眠障礙、食欲不振、情感病症、圖雷特症候群、藥物造成的精神病、 以及神經退行性疾病繼發的精神病。
35.如權利要求34所述的化合物，其中所述情感病症選自嚴重抑鬱症、狂躁抑鬱病和 具有精神病特徵的抑鬱症。
36.如權利要求34所述的化合物，其中所述神經退行性疾病選自阿爾茨海默病和亨延 頓病。
37.如權利要求32或33所述的組合物，其中所述的神經精神疾病選自精神分裂症和相 關的特發性精神病、焦慮症、睡眠障礙、食欲不振、情感病症、圖雷特症候群、藥物造成的精 神病、以及神經退行性疾病繼發的精神病。
38.如權利要求37所述的組合物，其中所述情感病症選自嚴重抑鬱症、狂躁抑鬱病和 具有精神病特徵的抑鬱症。
39.如權利要求37所述的組合物，其中所述神經退行性疾病選自阿爾茨海默病和亨延 頓病。
40.權利要求1所述化合物、或者權利要求32或33所述的組合物在製備治療與Ml受 體相關的神經精神疾病的藥物中的用途。
41.權利要求1所述化合物、或者權利要求32-39中任一項所述的組合物在製備治療精 神分裂症和相關的特發性精神病、焦慮症、睡眠障礙、食欲不振、情感病症、圖雷特症候群、 藥物造成的精神病、以及神經退行性疾病繼發的精神病中的用途。
42.如權利要求41所述的用途，其中所述情感病症選自嚴重抑鬱症、狂躁抑鬱病和具 有精神病特徵的抑鬱症。
43.如權利要求41所述的用途，其中所述神經退行性疾病選自阿爾茨海默病和亨延頓病。
全文摘要
氨基取代的二芳基[a,d]環庚烯類似物作為毒蕈鹼激動劑的用途及神經精神疾病的治療方法，本申請公開了氯氮平的類似物及其可藥用鹽、酯、醯胺，或其前藥；合成該類似物的方法；以及使用該類似物治療神經精神疾病的方法。在一些實施方案中，該類似物為氨基取代的二芳基[a，d]環庚烯。
文檔編號C07D403/04GK101962369SQ20101023891
公開日2011年2月2日 申請日期2004年12月21日 優先權日2003年12月22日
發明者喬爾根·奧哈爾森, 弗艾迪瑞克·艾克, 羅傑·奧爾森 申請人:阿卡蒂亞藥品公司