手性3-取代異吲哚啉酮類化合物及其製備方法與應用與流程

2023-06-05 05:18:16

本發明屬於有機化學領域，涉及一種手性3-取代異吲哚啉酮類化合物及其製備方法。

背景技術：

手性3-取代異吲哚啉酮類化合物，其骨架存在於許多天然產物以及具有生物活性的化合物中。例如isoindolobenzazepine類生物鹼(s)-(+)-lennoxamine(e.valencia,tetrahedronlett.1984,25,599.)，抗焦慮藥(r)-pazinaclone(z.hussein,br.j.clin.pharmacol.1993,36,357；i.takahashi,synlett1996,353)，nhe1抑制劑化合物3(g.schubert,us20050124681,2005；j.c.carry,fr2840302a1,2003),多巴胺d4受體拮抗劑(s)-pd172938(t.r.belliotti,bioorg.med.chem.lett.1998,8,1499.)等。

但是，現有手性3-取代異吲哚啉酮類化合物的合成方法還非常少，常規的方法是利用手性輔助基團劑通過非對映選擇性的親核加成反應(例如，s.m.allin,tetrahedronlett.1997,38,3627；e.deniau,tetrahedron:asymmetry2005,16,875.)，氫化還原反應(例如，s.m.allin,tetrahedronlett.1999,40,143；e.deniau,tetrahedron:asymmetry2003,14,2253；a.a.bahajaj,tetrahedron2004,60,1247；m.d.chen,tetrahedron2004,60,1651；e.deniau,tetrahedron:asymmetry2008,19,2735.)，diels–alder反應(h.mcalonan,j.chem.soc.perkintrans.12002,69.)，heck反應(r.grigg,tetrahedronlett.1990,31,3075.)，以及自由基誘導的環化反應(l.shen,org.lett.2005,7,775.)等。而對於直接通過催化不對稱反應來製備手性3-取代異吲哚啉酮類化合物的方法主要是通過對3-烷氧基羰基亞甲基異吲哚啉酮的不對稱還原反應(m.nishimura,jp2010241770,2010)，在手性配體作用下金屬銠或銅催化的反應(b.ye,angew.chem.int.ed.2014,53,7896；v.bisai,angew.chem.int.ed.2014,53,10737.)以及在手性相轉移催化劑作用下以分子內的反應(s.lebrun,eur.j.org.chem.2015,1995.)得到。對於利用手性輔助基團的方法，其存在著手性輔助基團選擇困難，需要引入和切除輔助基團步驟，底物中其它官能團與輔助基團不兼容等缺點；對於直接催化不對稱的方法，其存在著底物難以合成，需要使用金屬，可能存在金屬殘留，操作 複雜，需要無水無氧條件等缺點。因此迫切需要發展新的高效的方法來合成手性3-取代異吲哚啉酮類化合物。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種手性3-取代異吲哚啉酮類化合物及其製備方法與應用。

本發明提供的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物或其藥學上可接受的鹽，其結構通式如式i所示，

所述式i結構通式中，*代表手性，為r或s；

r1選自下述基團中的任意一種：氫原子、氟、氯、溴、c1-c4直鏈或支鏈烷基和c1-c4烷氧基；具體的，r1可為甲基、甲氧基或氫原子；

r2選自下述基團中的任意一種：萘基、苯基、含有取代基的萘基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的萘基和含有取代基的苯基中，取代基均選自氟、氯、溴、直鏈或支鏈c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、三氟甲基和酯基中的至少一種；所述酯基具體可為甲酸甲酯基；具體的，r2可為對氯苯基、對溴苯基、苯基、對甲酸甲酯苯基、對氟苯基、間溴苯基、鄰甲氧基苯基或對三氟甲基苯基；

r3選自下述基團中的任意一種：c1-c6烷基、c3-c7環烷基、苯基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的苯基中，取代基選自氟、氯、溴、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基中的至少一種，具體的，r3可為叔丁基、苯基、正丁基、對甲氧基苯基、對溴苯基或

具體的，所述式i所示化合物可為如下式ia至式ix所示化合物中的任意一種：

本發明提供的製備上述式i所示手性3-取代異吲哚啉酮類化合物的方法，為方法一或方法二；

其中，所述方法一包括如下步驟：

在手性磷酸催化劑和分子篩存在的條件下，式ii所示化合物與式iii所示化合物發生ugi兩組分四中心反應，反應完畢得到所述式i所示化合物；

所述方法二包括如下步驟：

在手性磷酸催化劑和分子篩存在的條件下，式iv所示化合物、式v所示化合物以及式iii所示化合物發生ugi三組分四中心反應，反應完畢得到所述式i所示化合物；

所述式ii至式v中，r1至r3的定義與所述式i中的定義相同。

上述方法一和方法二的反應方程式依次如下：

該方法中，式ii結構通式所示化合物，可按照下述文獻報導的方法由式iv結構通式所示化合物與式v結構通式所示化合物大量製備：k.b.sloan,j.heterocyclicchem.1985,22,429。

該方法中，式iv結構通式所示化合物，可直接通過公開商業途徑購得或按照下述文獻報導的方法大量製備：z.d.chen,wo2012058254a1,2012。

所述手性磷酸催化劑為式vi或式vii所示化合物；

所述分子篩選自分子篩、分子篩、分子篩和13x分子篩中的任意一種。

所述方法一中，所述手性磷酸催化劑的用量為所述式ii所示化合物的摩爾用量的0.1％-200％，優選5-70％，具體為10％、15％、20％、30％、40％；

所述式iii所示化合物的用量為所述式ii所示化合物的摩爾用量的10-1000％，優選20-300％，更具體為120％；

所述方法二中，所述手性磷酸催化劑的用量為所述式iv所示化合物的摩爾用量的0.1％-200％，優選5-70％，具體為30％、40％、60％；

所述式iii所示化合物的用量為所述式iv所示化合物的摩爾用量的20-1000％，優選20-300％，更具體為120％；

所述式v所示化合物的用量為所述式iv所示化合物的摩爾用量的10-1000％，優選20-300％，更具體為100％。

所述方法一中，所述分子篩與所述式ii所示化合物的用量比為0.1毫摩爾：1mg-100mg，優選0.1毫摩爾：5-50mg；

所述方法二中，所述分子篩與所述式iv所示化合物的用量比為0.1毫摩爾：1mg-100mg，優選0.1毫摩爾：5-50mg。

所述方法一和方法二的四中心反應步驟中，溫度均為-40至110℃，優選-35℃至25℃，具體為0℃；

時間均為5分鐘-120小時，優選10分鐘-120小時，具體為72小時。

所述方法一和方法二的四中心反應均是在溶劑中進行的；

所述溶劑具體選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲基亞碸、n,n-二甲基甲醯胺、乙腈和水中的至少一種。

上述本發明提供的式i所示手性3-取代異吲哚啉酮類化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抑制腫瘤細胞產品中的應用，也屬於本發明的保護範圍。所述腫瘤細胞為結腸癌細胞，具體為結腸癌細胞hct-116。

本發明選用極易大量製備的原料和廉價易得手性催化劑，使原料發生ugi兩組分四中心反應或ugi三組分四中心反應，一步高效製備得到手性3-取代異吲哚啉酮類化合物，反應條件溫和，所得產物在空氣中穩定，產率非常高，產物的對映選擇性非常高，產物易分離純化，具有很好的應用前景。

附圖說明

圖1為化合物ia-ix對細胞生長抑制試驗(mttassay)。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步闡述，但本發明並不限於以下實施例。所述方法如無特別說明均為常規方法。所述原材料如無特別說明均能從公開商業途徑獲得。下述實施例所用分子篩購自alfaaesar公司，產品編號為b21165。

本發明中所用式vi或式vii所示手性磷酸催化劑可按照如下方法製備而得：

其中，式vi所示化合物可按照如下方法製備而得：

1.1化合物2的製備：

將化合物1(5.000g)與pto2(1.000g)加入到醋酸(120ml)中，氫氣交換後，接上氫氣球，室溫下反應24h後，減壓蒸餾後直接矽膠柱層析，得化合物2，5.157g，收率99.4％。

1.2化合物3的製備：

將化合物2(2.944g)加入到二氯甲烷(55ml)中，降溫至-30℃，再向其中滴入液溴，滴畢後繼續在此溫度下反應6h，向其中加入飽和亞硫酸氫鈉，室溫下攪拌1h後，分出有機相，依次用飽和nahco3，飽和nacl洗有機相，無水na2so4乾燥，減壓蒸餾後直接矽膠柱層析，得化合物3，4.025g，收率88.6％。

1.3化合物4的製備：

將化合物3(0.678g)，對硝基苯硼酸(0.751g)，pd(oac)2(0.014g)，p(ad)2(bu)(0.027g)，加入到反應瓶中，氮氣保護，在注入15mldme和7.5mlk2co3(1mol/l),升溫至回流，反應24h，將反應液轉移至分液漏鬥中，加入10ml二氯甲烷，分別用飽和氯化銨，飽和氯化鈉洗，無水na2so4乾燥，減壓蒸餾後直接矽膠柱層析，得化合物4，0.782g，收率97.1％。

1.4式vi的製備：

將化合物4(0.308g)，加入到吡啶(3.5ml)中，冰水浴下緩慢滴入pocl3，滴畢後升溫至90℃下反應12h，然後將反應液降溫至0℃，在向其中緩慢滴入h2o，滴畢後升溫至90℃下反應12h，然後向其中加入10mldcm，轉移至分液漏鬥，依次用1mol/l的鹽酸，飽和氯化鈉洗滌，無水na2so4乾燥，減壓蒸餾後直接矽膠柱層析，得式vi所示化合物，0.299g，收率87.0％。

1hnmr(500mhz,dmso)δ8.26(d,j＝8.8hz,4h),7.96(d,j＝8.7hz,4h),7.30(s,2h),2.96–2.77(m,4h),2.74–2.62(m,2h),2.28–2.17(m,2h),1.85–1.71(m,6h),1.64–1.50(m,2h).

此外，式iva所示化合物可按照如下步驟製備而得：

該反應式如下：

將4-甲氧基-2-溴苯甲酸(2.50mmol)，加入到乾燥得四氫呋喃中，並降溫至-78℃，然後向其中緩慢滴入正丁基鋰(5.25mmol)。滴畢後，繼續在-78℃下反應0.5h，然後向其中加入乾燥的n,n-二甲基甲醯胺(2.1ml)，加畢後，繼續在-78℃下反應2h，然後加入飽和nh4cl淬滅反應，再用2m鹽酸調ph至酸 性，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和nacl洗滌，無水mgso4乾燥，真空旋去溶劑，所得物矽膠柱層析分離得式iva結構所示的化合物170mg,收率38％。

該化合物為固體：

熔點mp:138-139℃；

ir(kbr)ν3277,3080,2955,2922,1739,1607,1492,1289,1258,1164,1073,1019,773,690cm-1；

1hnmr(400mhz,dmso-d6,120℃)δ7.73(d,j＝7.0hz,1h),7.32(s,1h),7.29–7.17(m,1h),3.90(s,3h)；

13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.0,163.0,128.5,119.6,112.8,56.5；

ms(esi)m/z179.0[m-h]-；

anal.calcd.forc9h8o4:c,60.00；h,4.48.found:c,59.95；h,4.36.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iva所示化合物。

式ivb所示化合物可按照如下步驟製備而得：

該反應式如下：

按照式iva所示化合物的類似方法，即可得式ivb所示化合物113mg，收率27％。

該化合物為固體：

熔點mp:122-123℃；

ir(kbr)ν3277,3080,2955,2922,1739,1607,1492,1289,1258,1164,1073,1019,773,690cm-1；

1hnmr(400mhz,dmso-d6,120℃)δ7.73(d,j＝7.0hz,1h),7.32(s,1h),7.29–7.17(m,1h),3.90(s,3h)；

13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.0,163.0,128.5,119.6,112.8,56.5；

ms(esi)m/z179.0[m-h]-；

anal.calcd.forc9h8o4:c,60.00；h,4.48.found:c,59.95；h,4.36.

由上可知，上述化合物結構正確，為式ivb所示化合物。

式ivc所示化合物可按照如下步驟製備而得：

該反應式如下：

按照式iva所示化合物的類似方法，即可得式ivc所示化合物170mg，收率38％。

該化合物為固體：

熔點mp:138-139℃；

ir(kbr)ν3323,3075,2953,2918,1732,1708,1656,1595,1499,1285,1223,1066,899cm-1；

1hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.53(s,1h),7.29(s,2h),6.52(s,1h),5.57(s,1h),3.88(s,3h)；

13cnmr(125mhz,cd3cn)δ169.5,162.8,140.3,129.7,125.6,123.2,108.4,98.6,56.7；

ms(esi)m/z179.0[m-h]-；

anal.calcd.forc9h8o4:c,60.00；h,4.48.found:c,59.88；h,4.56.

由上可知，上述化合物結構正確，為式ivc所示化合物。

式iia所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

將式iva結構所示的化合物(10.0mmol)，式va結構所示的化合物(10.5mmol)加入到40ml二氯甲烷中，室溫下反應24h後，將溶劑旋蒸掉得固體，再用乙酸乙酯與石油醚對該固體進行重結晶，得式iia結構所示的化合物2.288g，收率79％。

該化合物為固體：

熔點mp:169-170℃；

ir(kbr)ν3338,3070,2954,2923,1743,1611,1601,1493,1320,1254,1088,1068,881,821cm-1；

1hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.78–7.72(m,1h),7.28–7.22(m,2h),7.19–7.12(m,2h),6.97–6.87(m,2h),6.77(d,j＝10.5hz,1h),5.76(d,j＝10.4hz,1h),3.90(s,3h)；

13cnmr(125mhz,cd3cn)δ169.7,165.9,149.2,144.8,130.1,127.3,125.1,120.7,118.6,116.9,108.9,87.3,56.9；

ms(esi)m/z290.1[m+h]+；

anal.calcd.forc15h12clno3:c,62.19；h,4.17；n,4.83.found:c,62.06；h,4.20；n,4.82.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iia所示化合物。

式iib所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iib所示的化合物，得2.054g，收率74％。

該化合物為固體：

熔點mp:177-178℃；

ir(kbr)ν3344,3078,2955,2922,1737,1605,1494,1245,1088,866,818cm-1；

1hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.89(dd,j＝8.2,4.9hz,1h),7.48–7.37(m,2h),7.29–7.20(m,2h),6.96–6.89(m,2h),6.85(d,j＝10.7hz,1h),5.81(d,j＝10.5hz,1h)；

13cnmr(125mhz,cd3cn)δ168.9,167.4(d,j＝201.3hz),149.2(d,j＝8.4hz),144.5,130.1,128.4(d,j＝8.1hz),125.4,125.1(d,j＝1.3hz),119.5(d,j＝19.3hz),117.0,112.1(d,j＝20.0hz),87.5(d,j＝2.1hz)；

ms(esi)m/z278.0[m+h]+；

anal.calcd.forc14h9clfno2:c,60.56；h,3.27；n,5.04.found:c,60.53；h,3.09；n,4.99.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iib所示化合物。

式iic所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iic所示的化合物，得1.882g，收率65％。

該化合物為固體：

熔點mp:172-173℃；

ir(kbr)ν3335,2954,2923,1747,1599,1497,1319,12801255,1063,820cm-1；

1hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.60–7.51(m,1h),7.38–7.29(m,2h),7.28–7.21(m,2h),6.96–6.87(m,2h),6.85–6.77(m,1h),5.76(d,j＝10.4hz,1h),3.89(s,3h)；

13cnmr(125mhz,cd3cn)δ169.9,162.8,144.8,138.4,130.3,130.0,125.7,125.2,123.0,116.9,108.5,88.2,56.6；

ms(esi)m/z290.1[m+h]+；

anal.calcd.forc15h12clno3:c,62.19；h,4.17；n,4.83.found:c,62.25；h,4.12；n,4.93.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iic所示化合物。

式iid所示化合物可按照如下方法製備而得：該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iid所示的化合物，得2.072g，收率92％。

該化合物為固體：

熔點mp:117-172℃；

ir(kbr)ν3344,3055,2958,2921,1748,1604,1512,1499,1286,1259,1213,1069,869cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.87(d,j＝7.6hz,1h),7.80(t,j＝7.5hz,1h),7.70–7.65(m,2h),7.27(t,j＝7.9hz,2h),6.99–6.92(m,3h),6.90(t,j＝7.4hz,1h),5.69(d,j＝10.5hz,1h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.2,146.6,145.9,135.3,131.6,130.4,128.9,125.8,124.8,121.1,115.6,88.7；

ms(esi)m/z226.1[m+h]+；

anal.calcd.forc14h11no2:c,74.65；h,4.92；n,6.22.found:c,74.62；h,4.87；n,6.18.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iid所示化合物。

式iie所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iie所示的化合物，得1.703g，收率56％。

該化合物為固體：

熔點mp:173-175℃；

ir(kbr)ν3347,2958,2928,1749,1594,1522,1492,1283,1255,1214,1095,1079,873,818,745cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.86(d,j＝7.5hz,1h),7.83–7.76(m,1h),7.69-7.65(m,2h),7.43–7.34(m,2h),6.90–6.87(m,3h),5.81(d,j＝10.4hz,1h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.1,146.3,145.3,135.3,133.0,131.6,128.7,125.8,124.8,117.4,112.5,88.2；

ms(esi)m/z304.0[m+h]+；

anal.calcd.forc14h10brno2:c,55.29；h,3.31；n,4.61.found:c,55.22；h,3.34；n,4.70.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iie所示化合物。

式iif所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iif所示的化合物，得2.562g，收率90％。

該化合物為固體：

熔點mp:202-203℃；

ir(kbr)ν3339,3057,2953,2924,1759,1710,1608,1527,1286,1266,1214,1179,1093,1068,885,771cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.93–7.88(m,3h),7.83-7.80(m,1h),7.74–7.65(m,2h),7.01–6.96(m,3h),6.18(d,j＝9.9hz,1h),3.83(s,3h)；

13cnmr(125mhz,cd3cn)δ170.0,167.5,150.2,146.2,135.4,132.2,131.7,128.6,125.9,124.9,122.5,114.7,87.2,52.3；

ms(esi)m/z284.1[m+h]+；

anal.calcd.forc16h13no4:c,67.84；h,4.63；n,4.94.found:c,67.82；h,4.58；n,4.95.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iif所示化合物。

式iig所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iig所示的化合物，得1.677g，收率69％。

該化合物為固體：

熔點mp:177-179℃；

ir(kbr)ν3342,3054,2959,2923,1745,1510,1466,1215,1092,1075,872,825,783,745cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.83–7.75(m,1h),7.72–7.60(m,2h),7.08–6.98(m,2h),6.97-6.91(m,2h),6.87(d,j＝10.9hz,1h),5.65(d,j＝10.6hz,1h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.2,158.2(d,j＝234.2hz),146.5,142.3(d,j＝1.8hz),135.3,131.6,128.8,125.8,124.8,117.1(d,j＝7.6hz),116.7(d,j＝22.6hz),89.2；

ms(esi)m/z244.1[m+h]+；

anal.calcd.forc14h10fno2:c,69.13；h,4.14；n,5.76.found:c,69.13；h,4.22；n,5.78.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iig所示化合物。

式iih所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iih所示的化合物，得2.181g，收率72％。

該化合物為固體：

熔點mp:176-178℃；

ir(kbr)ν3347,3065,2963,2927,1751,1598,1519,1481,1466,1286,1213,1072,863,769,745,683cm-1；

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.86(t,j＝7.3hz,1h),7.77–7.68(m,2h),7.55(d,j＝10.5hz,1h),7.24–7.10(m,3h),7.03–6.92(m,2h)；

13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.0,147.1,145.5,134.5,131.1,130.7,127.3,124.8,124.1,122.4,121.9,116.7,113.5,87.2；

ms(esi)m/z304.0[m+h]+；

anal.calcd.forc14h10brno2:c,55.29；h,3.31；n,4.61.found:c,55.22；h,3.01；n,4.55.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iih所示化合物。

式iii所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iii所示的化合物，得1.481g，收率57％。

該化合物為固體：

熔點mp:178-179℃；

ir(kbr)3350,2956,2922,1748,1600,1520,1494,1466,1285,1214,1090,870,820,745,708cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.86(d,j＝7.5hz,1h),7.80(t,j＝7.4hz,1h),7.72–7.62(m,2h),7.26(d,j＝8.8hz,2h),6.93(d,j＝8.7hz,2h),6.88(d,j＝10.7hz,1h),5.80(d,j＝10.3hz,1h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.1,146.3,144.8,135.3,131.6,130.1,128.7,125.8,125.3,124.8,117.0,88.3；

ms(esi)m/z260.0[m+h]+；

anal.calcd.forc14h10clno2:c,64.75；h,3.88；n,5.39.found:c,64.72；h,3.85；n,5.40.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iii所示化合物。

式iij所示化合物可按照如下方法製備而得：該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iij所示的化合物，得2.063g，收率81％。

該化合物為固體：

熔點mp:157-158℃；

ir(kbr)ν3373,3073,2955,2928,1759,1603,1515,1459,1254,1230,1069,1027,874,746cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝7.6hz,1h),7.75(t,j＝7.3hz,1h),7.71–7.61(m,2h),7.19–7.11(m,1h),7.01–6.81(m,4h),5.25(s,1h),3.82(s,3h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.3,147.4,145.6,134.4,133.5,130.7,128.1,125.6,123.4,121.3,120.5,112.7,110.3,87.0,55.5；

ms(esi)m/z256.1[m+h]+,278.1[m+na]+；

anal.calcd.forc15h13no3:c,70.58；h,5.13；n,5.49.found:c,70.51；h,5.04；n,5.58.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iij所示化合物。

式iik所示化合物可按照如下方法製備而得：該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iik所示的化合物，得2.068g，收率81％。

該化合物為固體：

熔點mp:201-202℃；

ir(kbr)ν3346,3061,2957,2928,1759,1710,1608,1527,1285,1265,1214,1179,1093,1067,885,770cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.85(d,j＝7.5hz,1h),7.79(t,j＝7.5hz,1h),7.71–7.59(m,2h),6.97–6.78(m,5h),5.41(d,j＝10.7hz,1h),3.74(s,3h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.3,155.1,146.8,139.3,135.2,131.5,129.0,125.7,124.8,117.4,115.7,90.1,56.1；

ms(esi)m/z256.1[m+h]+,278.1[m+na]+；

anal.calcd.forc15h13no3:c,70.58；h,5.13；n,5.49.found:c,70.64；h,5.21；n,5.59.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iik所示化合物。

式iil所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iil所示的化合物，得2.053g，收率75％。

該化合物為固體：

熔點mp:194-196℃；

ir(kbr)ν3340,3053,2960,2923,1747,1633,1603,1526,1466,1284,1263,1211,1069,870,841,744cm-1；

1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.6hz,1h),7.85–7.59(m,6h),7.45(t,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.33(t,j＝7.4hz,1h),7.09(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),6.98(s,1h),4.85(bs,1h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.4,145.4,141.4,134.7,134.6,131.0,129.6,129.3,128.2,127.8,126.9,126.9,125.9,123.9,123.5,118.0,109.6,87.5；

ms(esi)m/z276.1[m+h]+；

anal.calcd.forc18h13no2:c,78.53；h,4.76；n,5.09.found:c,78.73；h,4.70；n,5.01.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iil所示化合物。

式iim所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iim所示的化合物，得2.053g，收率75％。

該化合物為固體：

熔點mp:160-162℃；

ir(kbr)ν3343,3051,2956,2923,1750,1584,1537,1466,1407,1278,1216,1096,1073mscm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.96(d,j＝8.1hz,1h),7.93–7.76(m,4h),7.73–7.65(m,1h),7.56–7.39(m,4h),7.26(d,j＝7.2hz,1h),7.06(d,j＝10.8hz,1h),6.09(d,j＝10.7hz,1h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.3,147.0,141.3,135.3,135.3,131.6,129.3,128.9,127.3,127.1,126.3,125.7,125.5,125.2,122.1,121.8,110.1,89.2；

ms(esi)m/z276.1[m+h]+；

anal.calcd.forc18h13no2:c,78.53；h,4.76；n,5.09.found:c,78.67；h,4.87；n,5.19.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iim所示化合物。

式iin所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照與製備式iia所示化合物的類似方法，即可製得式iin所示的化合物，得2.111g，收率72％。

該化合物為固體：

熔點mp:214-215℃；

ir(kbr)ν3344,3066,2954,2921,1737,1624,1540,1339,1320,1157,1100,1070,867,828,738,700cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.88(d,j＝7.6hz,1h),7.85–7.77(m,1h),7.74–7.64(m,2h),7.57(d,j＝8.5hz,2h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),6.95(d,j＝10.2hz,1h),6.15(d,j＝10.0hz,1h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.0,149.3,146.2,135.4,131.7,128.6,127.6(q,j＝4.0hz),126.0(q,j＝268.0hz),125.9,124.8,121.9(q,j＝32.0hz),115.1,87.3；

ms(esi)m/z294.1[m+h]+；

anal.calcd.forc15h10f3no2:c,61.44；h,3.44；n,4.78.found:c,61.33；h,3.46；n,4.83.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iin所示化合物

式iio所示化合物可按照如下方法製備而得：

該反應式如下：

按照製備式iva所示化合物的類似方法製備式ive，但不分離純化，直接投入下一步中。接著按照按照與製備式iia所示化合物的類似方法，由未純化得式ive來製備式iio所示的化合物。得0.749g,兩步收率61％。

該化合物為固體：

熔點mp:183-184℃；

ir(kbr)ν3341,3068,2954,2923,1747,1600,1522,1494,1486,1310,1249,1093,855,819cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.69(dd,j＝8.2,4.5hz,1h),7.61–7.49(m,2h),7.31–7.21(m,2h),6.97–6.90(m,2h),6.88(d,j＝10.7hz,1h),5.82(d,j＝10.5hz,1h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ169.0(d,j＝3.5hz),165.0(d,j＝246.7hz),144.6,142.1(d,j＝2.0hz),131.1(d,j＝9.1hz),130.1,127.0(d,j＝8.9hz),125.4,122.9(d,j＝24.0hz),117.1,112.2(d,j＝24.0hz),88.5；

ms(esi)m/z278.0[m+h]+；

anal.calcd.forc14h9clfno2:c,60.56；h,3.27；n,5.04.found:c,60.57；h,3.27；n,5.02.

由上可知，上述化合物結構正確，為式iio所示化合物。

實施例1，製備式ia結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

將式iia結構所示的化合物(0.20mmol)，式iiia結構所示的異腈(0.24mmol),式vi所示手性磷酸催化劑(0.02mmol,10mol％)，分子篩粉末(10mg)加入到2ml1,2-二氯乙烷中，保持反應體系溫度為0℃，薄層色譜分析顯示原料iia經過反應時間72h消耗完全停止反應，直接使用200-300目矽膠柱層析，分離得到式ia結構所示的化合物73.2mg，收率98％。利用高效液相色譜對ia結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速為0.5ml/min，檢測波長254nm，結果顯示ia結構所示的化合物的對映選擇性為96％。

該產物為固體；

熔點mp：245-246℃；

ir(kbr)ν3310,3069,2966,2930,1701,1666,1609,1545,1495,1366,1282,1240,1095,837cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(m,3h),7.38(d,j＝8.9hz,2h),7.21(d,j＝1.5hz,1h),7.04(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),5.52(s,1h),5.37(s,1h),3.90(s,3h),1.14(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.0,166.5,164.3,142.9,137.0,130.2,129.5,125.9,123.0,120.8,117.3,106.5,65.8,56.1,51.9,28.4；

ms(esi)m/z373.1[m+h]+；

anal.calcd.forc20h21cln2o3:c,64.43；h,5.68；n,7.51.found:c,64.49；h,5.77；n,7.60.

[α]d25＝-148(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ia所示化合物。

實施例2，製備式ia結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

將式iva所示化合物(0.10mmol)，式va所示化合物(0.10mmol)加入到1ml的1,2-二氯乙烷中，室溫下反應過夜，再將上述溶液降溫至0℃，再加入分子篩粉末(5mg)，式iiia所示的異腈(0.12mmol)以及vi所示的手性磷酸催化劑(0.03mmol,30mol％)，繼續在0℃下反應，薄層色譜分析顯示原料iva經過反應時間72h消耗完全後停止反應，直接使用200-300目矽膠柱層析，分離得到式ia結構所示的化合物34.2mg，收率92％。利用高效液相色譜對ia結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ia結構所示的化合物的對映選擇性為86％。

化合物結構分析鑑定數據同實施例1。

實施例3，製備式ib結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.04mmol,20mol％)，製備式ib所示的化合物，得69.3mg，收率96％。用高效液相色譜對ib結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ib結構所示的化合物的對映選擇性為92％。

該化合物為固體：

熔點mp:251-252℃；

ir(kbr)ν3284,3075,2960,2924,1717,1705,1607,1556,1497,1486,1366,1238,1091,844,828cm-1；

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),7.95–7.82(m,1h),7.77(d,j＝8.1hz,2h),7.59–7.46(m,3h),7.43(t,j＝8.6hz,1h),5.87(s,1h),1.23(s,9h)；

13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ166.2,164.9(d,j＝248.6hz),164.8,143.7(d,j＝10.5hz),137.4,128.8,128.2,128.0,126.1(d,j＝10.0hz),121.1,116.9(d,j＝23.4hz),109.3(d,j＝24.8hz),63.8,51.0,28.1；

ms(esi)m/z361.1[m+h]+；

anal.calcd.forc19h18clfn2o2:c,63.25；h,5.03；n,7.76.found:c,63.17；h,5.01；n,7.64；

[α]d25＝-156(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ib所示化合物。

實施例4，製備式ib結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例2的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.06mmol,60mol％)，製備式ib所示的化合物，得37.1mg，收率89％。用高效液相色譜柱對ib結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ib結構所示的化合物的對映選擇性為88％

化合物結構分析鑑定數據同實施例3。

實施例5，製備式ic結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式ic所示的化合物，得74.0mg，收率99％。用高效液相色譜對ic結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ic結構所示的化合物的對映選擇性為89％。

該化合物為固體：

熔點mp:209-210℃；

ir(kbr)ν3320,3070,2966,2929,1705,1667,1494,1367,1282,1065,1026,827cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78–7.73(m,2h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.44–7.37(m,2h),7.31(d,j＝2.3hz,1h),7.19(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.41(s,1h),5.39(s,1h),3.87(s,3h),1.13(s,9h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.2,166.7,161.1,136.8,132.7,132.1,130.6,129.6,123.7,121.8,121.1,107.0,65.7,55.9,51.8,28.4；

ms(esi)m/z373.1[m+h]+；

anal.calcd.forc20h21cln2o3:c,64.43；h,5.68；n,7.51.found:c,64.46；h,5.65；n,7.30；

[α]d25＝-177(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ic所示化合物。

實施例6，製備式ic結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例2的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.04mmol,40mol％)，製備式ic所示的化合物，得33.8mg，收率91％。用高效液相色譜對ic結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ic結構所示的化合物的對映選擇性為80％

化合物結構分析鑑定數據同實施例5。

實施例7，製備式id結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式id所示的化合物，得61.0mg，收率99％。用高效液相色譜對id結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為9:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示id結構所示的化合物的對映選擇性為87％。

該化合物為固體：

熔點mp:194-195℃；

ir(kbr)ν3306,3068,2961,2925,1705,1667,1601,1549,1501,1467,754,728cm-1；

1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝7.4hz,1h),7.79(d,j＝8.1hz,3h),7.65(t,j＝7.4hz,1h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),7.46(t,j＝7.9hz,2h),7.23–7.21(m,1h),5.53(s,1h),5.38(s,1h),1.10(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.1,166.7,140.6,138.1,133.2,131.0,129.6,129.4,125.5,124.4,122.8,120.4,66.0,51.8,28.4；

ms(esi)m/z309.2[m+h]+；

anal.calcd.forc19h20n2o2:c,74.00；h,6.54；n,9.08.found:c,73.91；h,6.48；n,8.93；

[α]d25＝-180(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式id所示化合物。

實施例8，製備式ie結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式ie所示的化合物，得76.2mg，收率98％。用高效液相色譜對ie結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ie結構所示的化合物的對映選擇性為93％。

該化合物為固體：

熔點mp:235-236℃；

ir(kbr)ν3306,3078,2960,2925,1708,1666,1546,1494,1467,1366,1339,1221,729cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.6hz,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.73–7.67(m,2h),7.66–7.61(m,1h),7.57–7.46(m,3h),5.57(s,1h),5.44(s,1h),1.14(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.2,166.4,140.4,137.3,133.5,132.5,130.7,129.6,124.4,122.7,121.3,118.3,66.0,51.9,28.4；

ms(esi)m/z387.1[m+h]+；

anal.calcd.forc19h19brn2o2:c,58.93；h,4.95；n,7.23.found:c,58.84；h,4.96；n,7.08；

[α]d25＝-164(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ie所示化合物。

實施例9，製備式if結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式if所示的化合物，得68.8mg，收率94％。用高效液相色譜對if結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示if結構所示的化合物的對映選擇性為91％。

該化合物為固體：

熔點mp:203-204℃；

ir(kbr)ν3326,2957,2925,1721,1713,1670,1605,1366,1282,769,729cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝8.9hz,2h),7.92(d,j＝8.9hz,2h),7.87(d,j＝7.6hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.66(t,j＝7.2hz,1h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),5.52(s,1h),5.48(s,1h),3.93(s,3h), 1.12(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,166.5,166.3,142.2,140.5,133.7,131.1,130.6,129.6,126.4,124.6,122.7,118.9,66.0,52.3,51.9,28.4；

ms(esi)m/z367.2[m+h]+；

anal.calcd.forc21h22n2o4:c,68.84；h,6.05；n,7.65.found:c,68.70；h,6.11；n,7.69；

[α]d25＝-151(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式if所示化合物。

實施例10，製備式if結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例2的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.04mmol,40mol％)，製備式if所示的化合物，得33.2mg，收率91％。用高效液相色譜對if結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示if結構所示的化合物的對映選擇性為88％

化合物結構分析鑑定數據同實施例9。

實施例11，製備式ig結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式ig所示的化合物，得64.0mg，收率98％。用高效液相色譜對ig結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ig結構所示的化合物的對映選擇性為89％。

該化合物為固體：

熔點mp:204-205℃；

ir(kbr)ν3292,3078,2961,2924,1713,1661,1552,1509,1367,1229,833,733,723cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝7.6hz,1h),7.79–7.70(m,3h),7.63(t,j＝7.2hz,1h),7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.18–7.07(m,2h),5.55(s,1h),5.46(s,1h),1.13(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.1,166.5,160.0(d,j＝244.2hz),140.5,134.2(d,j＝2.9hz),133.3,130.8,129.5,124.4,122.7,122.1(d,j＝8.0hz),116.3(d,j＝22.3hz),66.3,51.9,28.4；

ms(esi)m/z327.2[m+h]+；

anal.calcd.forc19h19fn2o2:c,69.92；h,5.87；n,8.58.found:c,69.95；h,5.81；n,8.54；

[α]d25＝-168(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ig所示化合物。

實施例12，製備式ih結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式ih所示的化合物，得64.0mg，收率98％。用高效液相色譜對ih結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ih結構所示的化合物的對映選擇性為91％。

該化合物為固體：

熔點mp:251-253℃；

ir(kbr)ν3299,3070,2958,2923,1715,1662,1590,1552,1482,1364,1326,777,731cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(s,1h),7.91(d,j＝7.5hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.73–7.63(m,2h),7.57(t,j＝7.5hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.31(t,j＝8.0hz,1h),5.45(s,1h),5.38(s,1h),1.14(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.2,166.3,140.5,139.5,133.6,130.8,130.6,129.6,128.3,124.6,123.4,123.0,122.8,118.2,66.0,52.0,28.4；

ms(esi)m/z387.1[m+h]+；

anal.calcd.forc19h19brn2o2:c,58.93；h,4.95；n,7.23.found:c,58.82；h,4.77；n,7.12；

[α]d25＝-170(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ih所示化合物。

實施例13，製備式ih結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例2的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用 該催化劑(0.04mmol,40mol％)，製備式ih所示的化合物，得34.9mg，收率90％。用高效液相色譜對ih結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ih結構所示的化合物的對映選擇性為87％

化合物結構分析鑑定數據同實施例12。

實施例14，製備式ii結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式ii所示的化合物，得64.1mg，收率94％。用高效液相色譜對ii結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ii結構所示的化合物的對映選擇性為91％。

該化合物為固體：

熔點mp:235-236℃；

ir(kbr)ν3302,3075,2960,2925,1709,1663,1549,1496,1467,1456,1366,1340,1094,832,730cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.81–7.72(m,3h),7.65(t,j＝7.5hz,1h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),7.45–7.37(m,2h),5.46(s,1h),5.37(s,1h),1.13(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.1,166.4,140.4,136.8,133.4,130.7,130.6,129.5,124.4,122.7,121.1,66.1,51.9,28.4；

ms(esi)m/z343.1[m+h]+；

anal.calcd.forc19h19cln2o2:c,66.57；h,5.59；n,8.17.found:c,66.73；h,5.72；n,8.18；

[α]d25＝-186(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ii所示化合物。

實施例15，製備式ii結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例2的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.03mmol,30mol％)，製備式ii所示的化合物，得33.3mg，收率97％。用高效液相色譜對ii結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ii結構所示的化合物的對映選擇性為90％

化合物結構分析鑑定數據同實施例14。

實施例16，製備式ij結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式ij所示的化合物，得63.2mg，收率93％。用高效液相色譜對ij結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ij結構所示的化合物的對映選擇性為56％。

該化合物為固體：

熔點mp:200-201℃；

ir(kbr)ν3323,3070,2965,2926,1682,1534,1504,1466,1366,1260,1234,753,731cm-1；

1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.80(d,j＝7.5hz,1h),7.70–7.63(m,2h),7.62–7.53(m,1h),7.44–7.35(m,2h),7.20–7.11(m,1h),7.09–7.01(m,1h),6.69(s,1h),5.51(s,1h),3.84(s,3h),1.14(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cd3cn)δ169.0,167.5,156.1,143.5,133.4,132.1,130.3,130.2,129.9,126.8,124.5,123.5,121.9,113.3,67.5,56.5,52.1,28.6；

ms(esi)m/z339.2[m+h]+,361.2[m+na]+；

anal.calcd.forc20h22n2o3:c,70.99；h,6.55；n,8.28.found:c,70.77；h,6.64；n,8.26；

[α]d25＝-120(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ij所示化合物。

實施例17，製備式ik結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式ik所示的化合物，得64.9mg，收率96％。用高效液相色譜對ik結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ik結構所示的化合物的對映選擇性為62％。

該化合物為固體：

熔點mp:190-191℃；

ir(kbr)ν3316,3063,2960,2925,1698,1667,1545,1513,1467,1378,1366,1299,1249,1182,729cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝7.5hz,1h),7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.70–7.59(m,3h),7.54(t,j＝7.4hz,1h),6.98(d,j＝9.1hz,2h),5.46(s,1h),5.43(s,1h),3.84(s,3h),1.11(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.0,166.7,157.3,140.6,132.9,131.1,131.0,129.3,124.2,122.7,122.3,114.7,66.3,55.6,51.7,28.4；

ms(esi)m/z339.2[m+h]+,361.2[m+na]+；

anal.calcd.forc20h22n2o3:c,70.99；h,6.55；n,8.28.found:c,70.92；h,6.66；n,8.31；

[α]d25＝-117(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ik所示化合物。

實施例18，製備式il結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式il所示的化合物，得69.7mg，收率97％。用高效液相色譜對il結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示il結構所示的化合物的對映選擇性為86％。

該化合物為固體：

熔點mp:235-237℃；

ir(kbr)ν3320,3062,2960,2925,1705,1667,1601,1541,1510,1468,1379,1364,1330,1221,729cm-1；

1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝2.1hz,1h),8.03(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),7.91(d,j＝5.6hz,1h),7.90(d,j＝4.1hz,1h),7.87–7.79(m,3h),7.70–7.61(m,1h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),7.52–7.43(m,2h),5.64(s,1h),5.61(s,1h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.4,166.8,140.7,135.7,133.8,133.3,131.0,131.0,129.5,129.5,128.0,127.7,126.9,125.9,124.4,122.8,119.4,117.6,66.3,51.8,28.4；

ms(esi)m/z359.2[m+h]+；

anal.calcd.forc23h22n2o2:c,77.07；h,6.19；n,7.82.found:c,76.75；h,6.25；n,7.66；

[α]d25＝-185(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式il所示化合物。

實施例19，製備式il結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例2的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.03mmol,30mol％)，製備式il所示的化合物，得31.0mg，收率86％。用高效液相色譜對il結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示il結構所示的化合物的對映選擇性為80％

化合物結構分析鑑定數據同實施例18。

實施例20，製備式im結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式im所示的化合物，得52.8mg，收率74％。用高效液相色譜對im結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示im結構所示的化合物的對映選擇性為82％。

該化合物為固體：

熔點mp:241-242℃；

ir(kbr)ν3321,3057,2965,2922,1682,1545,1468,1405,1366,1252,1222,1292,797,773,729cm-1；

1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.03–7.93(m,2h),7.90(d,j＝8.2hz,1h),7.87–7.73(m,2h),7.68(t,j＝7.4hz,1h),7.60(t,j＝7.5hz,1h),7.57–7.42(m,4h),5.84(s,1h),5.60(s,1h),0.97(s,9h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.1,166.4,142.0,134.8,133.7,133.0,130.5,130.1,129.5,129.1,129.1,127.5,126.7,125.7,124.6,123.2,122.9,68.4,51.8,28.3；

ms(esi)m/z381.2[m+na]+；

anal.calcd.forc23h22n2o2:c,77.07；h,6.19；n,7.82.found:c,76.72；h,6.27；n,7.64；

[α]d25＝-200(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式im所示化合物。

實施例21，製備式in結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.03mmol,15mol％)，製備式in所示的化合物，得66.8mg，收率89％。用高效液相色譜對in結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示in結構所示的化合物的對映選擇性為94％。

該化合物為固體：

熔點mp:242-243℃；

ir(kbr)ν3283,3078,2958,2924,1716,1663,1612,1553,1367,1327,1165,1116,1063,840,726cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.6hz,2h),7.88(d,j＝7.6hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.74–7.62(m,3h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),5.50(s,1h),5.47(s,1h),1.14(s,9h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.4,166.2,141.3,140.5,133.8,130.5,129.7,127.0(q,j＝33.0hz),126.7(q,j＝3.0hz),124.1(q,j＝269.0hz),124.7,122.8,119.3,66.0,52.0,28.4；

ms(esi)m/z377.1[m+h]+；

anal.calcd.forc20h19f3n2o2:c,63.82；h,5.09；n,7.44.found:c,63.74；h,5.15；n,7.47；

[α]d25＝-170(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式in所示化合物。

實施例22，製備式io結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式io所示的化合物，得68.5mg，收率95％。用高效液相色譜對io結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示io結構所示的化合物的對映選擇性為88％。

該化合物為固體：

熔點mp:230-231℃；

ir(kbr)ν3330,3082,2969,2927,1710,1667,1606,1549,1496,1367,1252,1091,829,744cm-1；

1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝7.5hz,1h),7.65(d,j＝8.8hz,2h),7.55–7.49(m,1h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.32–7.24(m,1h),5.82(s,1h),5.52(s,1h),1.23(s,9h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ166.5(d,j＝1.8hz),164.2,157.2(d,j＝201.1hz),136.2,134.7(d,j＝2.6hz),131.5(d,j＝5.2hz),131.0,129.3,126.0(d,j＝13.0hz),122.3,120.6(d,j＝2.9hz),119.8(d,j＝15.7hz),63.8(d,j＝1.5hz),52.2,28.4；

ms(esi)m/z361.1[m+h]+；

anal.calcd.forc19h18clfn2o2:c,63.25；h,5.03；n,7.76.found:c,63.19；h,5.09；n,7.85；

[α]d25＝-146(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式io所示化合物。

實施例23，製備式ip結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式ip所示的化合物，得64.9mg，收率97％。用高效液相色譜對ip結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ip結構所示的化合物的對映選擇性為88％。

該化合物為固體：

熔點mp:240-242℃；

ir(kbr)ν3271,3080,2928,2852,1705,1655,1553,1501,1366,752,726cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83–7.71(m,4h),7.65–7.57(m,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.41(t,j＝8.0hz,2h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),5.92(d,j＝8.1hz,1h),5.62(s,1h),3.73–3.58(m,1h),1.68–1.36(m,5h),1.32–1.09(m,2h),1.08–0.71(m,3h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.2,166.7,140.5,138.1,133.2,131.0,129.6,129.4,125.4,124.3,122.9,120.2,65.5,48.6,32.4,32.4,25.3,24.6,24.5；

ms(esi)m/z335.2[m+h]+；

anal.calcd.forc21h22n2o2:c,75.42；h,6.63；n,8.38.found:c,75.29；h,6.73；n,8.48；

[α]d25＝-152(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ip所示化合物。

實施例24，製備式iq結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.04mmol,20mol％)，製備式iq所示的化合物，得45.9mg，收率74％。用高效液相色譜對iq結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為4:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示iq結構所示的化合物的對映選擇性為89％。

該化合物為固體：

熔點mp:187-188℃；

ir(kbr)ν3256,3085,2956,2923,1705,1656,1503,1493,1466,1371,752cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95–7.74(m,4h),7.64(t,j＝7.5hz,1h),7.52(t,j＝7.4hz,1h),7.43(t,j＝7.9hz,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),5.84(s,1h),5.66(s,1h),3.33–2.88(m,2h),1.32–1.12(m,2h),1.02–0.87(m,2h),0.70(t,j＝7.3hz,3h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,167.6,140.4,138.1,133.1,131.0,129.5,129.4,125.3,124.2,122.9,120.1,65.6,39.3,31.2,19.6,13.6；

ms(esi)m/z309.2[m+h]+；

anal.calcd.forc19h20n2o2:c,74.00；h,6.54；n,9.08.found:c,74.12；h,6.68；n,9.18；

[α]d25＝-157(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式iq所示化合物。

實施例25，製備式ir結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.04mmol,20mol％)，製備式ir所示的化合物，得48.5mg，收率74％。用高效液相色譜對ir結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ir結構所示的化合物的對映選擇性為56％。

該化合物為固體：

熔點mp:243-244℃；

ir(kbr)ν3292,3061,2955,2924,1697,1678,1598,1544,1500,1443,1367,752cm-1；

1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.63(s,1h),7.87(d,j＝8.2hz,2h),7.83(d,j＝7.7hz,1h),7.61(t,j＝7.5hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.39(t,j＝7.9hz,2h),7.34(t,j＝7.5hz,1h),7.28–7.18(m,3h),7.07(t,j＝7.4hz,1h),5.75(s,1h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.8,166.3,140.0,138.1,137.4,133.3,131.1,129.7,129.7,129.1,125.7,125.0,124.3,122.9,120.4,120.2,66.6；

ms(esi)m/z329.1[m+h]+；

anal.calcd.forc21h16n2o2:c,76.81；h,4.91；n,8.53.found:c,76.96；h,5.00；n,8.51；

[α]d25＝-184(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ir所示化合物。

實施例26，製備式is結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.04mmol,20mol％)，製備式is所示的化合物，得53.7mg，收率75％。用高效液相色譜對is結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示is結構所示的化合物的對映選擇性為61％。

該化合物為固體：

熔點mp:238-239℃；

ir(kbr)ν3274,3062,2956,2927,1705,1668,1511,1371,1245,755cm-1；

1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.93–7.77(m,3h),7.68–7.57(m,2h),7.41(t,j＝7.7hz,3h),7.33(d,j＝8.8hz,2h),7.23(t,j＝7.3hz,1h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),5.73(s,1h),3.73(s,3h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.6,165.9,157.0,140.1,138.1,133.4,131.0,130.1,129.8,129.7,125.7,124.4,123.0,122.2,120.2,114.2,66.3,55.6；

ms(esi)m/z359.1[m+h]+；

anal.calcd.forc22h18n2o3:c,73.73；h,5.06；n,7.82.found:c,73.46；h,5.06；n,7.68；

[α]d25＝-175(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式is所示化合物。

實施例27，製備式it結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.06mmol,30mol％)，製備式it所示的化合物，得73.3mg，收率90％。用高效液相色譜對it結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示it結構所示的化合物的對映選擇性為78％。

該化合物為固體：

熔點mp:268-270℃；

ir(kbr)ν3270,2956,2923,1732,1682,1596,1532,1488,1465,1363,757,723cm-1；

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.94(s,1h),7.86(d,j＝7.3hz,1h),7.83–7.67(m,4h),7.62(t,j＝7.1hz,1h),7.58–7.38(m,4h),7.44(t,j＝7.5hz,2h),7.19(t,j＝7.0hz,1h),6.13(s,1h)；

13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ167.1,165.6,140.4,138.3,137.6,132.9,131.7,131.7,129.4,129.0,124.7,123.7,122.3,121.5,120.5,115.8,64.6；

ms(esi)m/z407.0[m+h]+；

anal.calcd.forc21h15brn2o2:c,61.93；h,3.71；n,6.88.found:c,62.00；h,3.70；n,6.89；

[α]d25＝-198(c＝0.25,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式it所示化合物。

實施例28，製備式iu結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1的所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.02mmol,10mol％)，製備式iu所示的化合物，得61.6mg，收率83％。用高效液相色譜對iu結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示iu結構所示的化合物的對映選擇性為90％。

該化合物為固體：

熔點mp:245-246℃；

ir(kbr)ν3266,3080,2927,2853,1706,1655,1553,1496,1467,1365,1093,830,730cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81–7.69(m,4h),7.63(t,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.5hz,1h),7.36(d,j＝8.9hz,2h),5.91(d,j＝8.1hz,1h),5.55(s,1h),3.88–3.44(m,1h),1.66–1.44(m,5h),1.31–1.12(m,2h),1.09–0.75(m,3h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.3,166.4,140.3,136.8,133.4,130.7,130.6,129.6,129.5,124.4,122.8,121.0,65.6,48.8,32.6,32.5,25.3,24.7,24.7；

ms(esi)m/z369.1[m+h]+；

anal.calcd.forc21h21cln2o2:c,68.38；h,5.74；n,7.59.found:c,68.27；h,5.67；n,7.53；

[α]d25＝-158(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式iu所示化合物。

實施例29，製備式iv結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.06mmol,30mol％)，製備式iv所示的化合物，得60.6mg，收率88％。用高效液相色譜對iv結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示iv結構所示的化合物的對映選擇性為82％。

該化合物為固體：

熔點mp:207-208℃；

ir(kbr)ν3265,3086,2956,2926,1708,1655,1567,1496,1467,1366,1093,828cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79–7.71(m,3h),7.63(t,j＝7.4hz,2h),7.46(t,j＝7.5hz,1h),7.38–7.29(m,2h),6.29(s,1h),5.58(s,1h),3.34–2.93(m,2h),1.36–1.17(m,2h),1.09–0.90(m,2h),0.74(t,j＝7.3hz,3h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,167.3,140.3,136.8,133.4,130.7,130.6,129.6,129.5,124.3,122.9,121.0,65.6,39.5,31.2,19.7,13.6；

ms(esi)m/z343.1[m+h]+；

anal.calcd.forc19h19cln2o2:c,66.57；h,5.59；n,8.17.found:c,66.66；h,5.58；n,8.02；

[α]d25＝-154(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式iv所示化合物。

實施例30，製備式iw結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.04mmol,20mol％)，製備式iw所示的化合物，得66.8mg，收率85％。用高效液相色譜對iw結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示iw結構所示的化合物的對映選擇性為66％。

該化合物為固體：

熔點mp:245-247℃；

ir(kbr)ν3258,3051,2958,2927,1709,1666,1541,1511,1495,1467,1369,1297,1245,1094,831 cm-1；

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),7.91–7.79(m,3h),7.79–7.67(m,2h),7.62(t,j＝7.2hz,1h),7.52(d,j＝8.9hz,2h),7.45(d,j＝8.9hz,2h),6.88(d,j＝8.9hz,2h),6.09(s,1h),3.70(s,3h)；

13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.2,164.6,155.9,140.6,137.3,133.0,131.4,131.3,129.3,129.0,128.5,123.7,122.3,121.9,121.2,114.0,64.5,55.2；

ms(esi)m/z393.1[m+h]+；

anal.calcd.forc22h17cln2o3:c,67.26；h,4.36；n,7.13.found:c,67.22；h,4.28；n,6.90；

[α]d25＝-210(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式iw所示化合物。

實施例31，製備式ix結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例1所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.08mmol,40mol％)，製備式ix所示的化合物，得73.0mg，收率94％。用高效液相色譜對ix結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ix結構所示的化合物的對映選擇性為82％。

該化合物為固體：

熔點mp:189-190℃；

ir(kbr)ν3310,3062,2949,2926,1743,1706,1670,1536,1496,1468,1368,1282,1153,1094,827,731cm-1；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81–7.76(m,2h),7.76–7.69(m,2h),7.63(t,j＝7.2hz,1h),7.48(t,j＝7.4hz,1h),7.42–7.35(m,2h),6.74(s,1h),5.50(s,1h),3.65(s,3h),1.39(s,3h),1.36(s,3h)；

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.3,168.3,166.7,139.9,136.7,133.2,130.8,130.7,129.7,129.5,124.4,122.8,121.5,65.8,56.9,52.7,24.5,24.3；

ms(esi)m/z387.1[m+h]+；

anal.calcd.forc20h19cln2o4:c,62.10；h,4.95；n,7.24.found:c,61.95；h,4.84；n,7.15；

[α]d25＝-135(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物結構正確，為式ix所示化合物。

實施例32，製備式ix結構式所示的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物

該反應式如下：

按照實施例2所述的類似方法，反應72h，只是vi所示的手性磷酸催化劑用量不同，本反應使用該催化劑(0.06mmol,60mol％)，製備式ix所示的化合物，得34.8mg，收率90％。用高效液相色譜對ix結構所示化合物進行測試，色譜柱為adh柱，流動相為由體積比為2:1的正己烷和異丙醇組成的混合液，流速：0.5ml/min，檢測溫度25℃，檢測波長254nm，結果顯示ix結構所示的化合物的對映選擇性為78％

化合物結構分析鑑定數據同實施例49。

實施例33，抗腫瘤活性實驗

本發明製備的手性3-取代異吲哚啉酮類化合物針對結腸癌細胞hct-116，該細胞來自atcc，其抗腫瘤實驗如下：

利用mtt法測定式i結構通式所示化合物對細胞活性的影響。mtt法又稱mtt比色法，是一種檢測細胞存活和生長的方法。其檢測原理為活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性mtt還原為水不溶性的藍紫色結晶甲瓚(formazan)並沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞碸(dmso)能溶解細胞中的甲瓚，用酶聯免疫檢測儀在490nm波長處測定其光吸收值，可間接反映活細胞數量。操作過程如下：用含10％胎小牛血清的培養液配成單個細胞懸液，以每孔1000-10000個細胞接種到96孔板，在37度細胞培養箱中培養24小時之後，加入待測藥物，以二甲基亞碸(dmso)作為對照，繼續在37度細胞培養箱中培養48小時；每孔加mtt溶液(5mg/ml用pbs配製，ph＝7.4)20ul(200ul培養基)，繼續孵育4h，終止培養，小心吸取孔內培養上清液，每孔加150uldmso，脫色搖床振蕩10min，使結晶物充分溶解；選擇490nm(570nm)波長，在酶聯免疫監測儀上測定各孔光吸收值，記錄結果；進一步將實驗結果進行處理：計算各實驗組與con的比值，以此比值為縱坐標，以不同藥物或藥物濃度為橫坐標做條形圖或折線圖。

mtt法考察本發明製備提供的式i所示手性3-取代異吲哚啉酮類化合物針對結腸癌細胞hct-116的抗腫瘤活性實驗的結果，如圖1所示，實驗結果表明，在濃度為100μmol時，式i結構通式所示化合物中if、il、it，具有較明顯的抑制細胞的生長作用。