回收和循環使用l-(+)-酒石酸的方法
2023-06-05 02:49:01
專利名稱：回收和循環使用l-(+)-酒石酸的方法
技術領域：
本發明提供一種由含L-(+)-酒石酸鹽的廢物流中回收基本上為對映體純的 L_(+)_酒石酸的方法。該方法包括將氯吡格雷合成過程中得到的含L- (+)-酒石酸廢液酸化至pH值為約 6. 5至7. 5，加入沉降劑，得到結晶L- (+)-酒石酸鹽，在水溶液中將得到的L- (+)-酒石酸鹽 與酸反應，經過過濾、濃縮、精製得到對映體純的L-(+)-酒石酸固體。本發明也提供一種在氯吡格雷合成過程中循環使用回收的L_(+)_酒石酸的方法。
背景技術：
氯吡格雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，是法國賽諾菲聖德拉堡製藥公司研究開發的 新一代血小板聚集抑制劑，主要用於治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合症、預防冠脈內 支架植入術後支架內再狹窄和血栓性併發症等。與其它抗血小板藥物相比，氯吡格雷具有 療效強、費用低、副作用小等優點。氯吡格雷與阿司匹林聯用正逐漸成為心腦血管病中抗血 栓治療的標準。該產品於1998年3月率先在美國上市，隨後進入歐洲、北美、澳洲、新加坡 等多國市場，並於2001年8月在中國上市。僅僅對映體純的(+)_氯吡格雷顯示出血小板凝聚的乙酯作用活性，而(-)_氯 吡格雷是無活性的。而且，在兩個對映體中，無活性的(-)_氯吡格雷異構體的耐受性是 (+)_氯吡格雷的四十分之一。因此，服用(+)_氯吡格雷明顯是有利的。在現有路線中通 過使用L- (+)-酒石酸拆分鄰氯苯甘氨酸甲酯，得到S- (+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，在經過縮合 環合得到(+)_氯吡格雷的工藝具有成本低，收率高的優勢。而在此過程中生成的大量含 L-(+)_酒石酸的廢液不經回收直接排放至環境將導致環境的汙染和成本的浪費。因此本發明的一個目的是提供一種由氯吡格雷合成過程中回收L_(+)_酒石酸的 方法。同時提供一種在氯吡格雷合成過程中循環使用回收的L-(+)_酒石酸的方法。
發明內容
在氯吡格雷合成步驟中，使用S-鄰氯苯甘氨酸與對甲苯磺酸噻吩-2-乙酯進行縮 合反應，在這個過程的後處理中產生大量的廢液，通常這一過程中的產生的廢液含有鹼金 屬碳酸鹽、鹼金屬L-(+)_酒石酸鹽、鹼金屬對甲苯磺酸鹽，而這些廢液通常被棄掉，造成大 量的環境汙染和成本浪費。參見流程
圖1。
3 流程圖1顯然，在上述流程圖中，產生含有光學活性的廢液流，從廢液中回收L_(+)_酒石 酸可以循環利用到上面的拆分過程中，從而降低成本。 根據本發明的方法，將產生於上述氯吡格雷中間體合成過程中的水相廢液用礦物 酸酸化到PH約為6. O到8. O之間，優選6. 5到7. 5，更優選7. O。加入氯化鈣作為沉降劑， 形成L-(+)_酒石酸鈣沉澱，乾燥後以水稀釋，加入等當量的濃硫酸酸化，過濾除去硫酸鈣 固體，水層濃縮以得到L- (+)-酒石酸晶體粗品，將得到的L- (+)-酒石酸粗品以甲醇精製， 得到光學純度良好的L-(+)_酒石酸，重複循環利用到拆分過程。本發明方法中用於酸化水相廢液的酸包括礦物酸如鹽酸、硝酸等，優選鹽酸，不能 使用可以使鈣離子沉澱的酸。本發明方法中用於酸化L_(+)_酒石酸鈣的酸為礦物酸，優選硫酸。本發明方法中精製L_(+)_酒石酸適用的溶劑包括甲醇、乙醇等醇類。一般而言，本發明方法中的反應溫度與反應速度有關，適合溫度在5到50°C之間， 優選溫度在20到40°C之間，更優選35°C左右。反應時間與反應溫度有關，在25°C左右反應 時間約為24hr，在35度左右反應時間約為12hr。為了方便進一步了解本發明的精神，所提供的一下實施例僅為具體細節的說明， 不局限於本發明權利要求書中的內容。HPLC表示高效液相色譜。
具體實施例方式實施例一從含L-(+)_酒石酸的水相廢液中回收L_(+)_酒石酸鈣取含L_(+)_酒石酸的水相廢液20ml，約含L_(+)_酒石酸0. 02摩爾，以濃鹽酸酸 化至PH約為6. 5與7. 5之間，充分攪拌後加入過量的氯化鈣固體4g，劇烈攪拌2hr，過濾烘 幹得到白色固體4. 9g(含4個結晶水)。使用基本相同的步驟，以稀硝酸代替濃硫酸，得到4. Sg白色固體(含4個結晶 水)。實施例二
由回收的L_(+)_酒石酸鈣製備L_(+)_酒石酸固體將回收的L_(+)_酒石酸鈣固體4. 9g加入15ml水，攪拌至泥漿狀，冰水浴冷卻下 滴加濃硫酸1. 88g，滴畢升溫至35°C，攪拌12hr。過濾除去不溶物，將濾液濃縮至有晶體析 出，冷凍至0到5°C，過濾得到L- (+)-酒石酸固體，以甲醇精製得到L- (+)-酒石酸2. 4g (回 收80% )，根據HPLC測定，純度為99.7%,光學純度100%。實施例三將回收的L_(+)_酒石酸固體循環使用製備S_(+)_鄰氯苯甘氨酸甲酯L_(+)_酒 石酸鹽向IOOml三口燒瓶中加入回收的L_(+)_酒石酸(6. 6g，0. 044mol)和無水甲醇 (64ml)，室溫下攪拌至全部溶解。將鄰氯苯甘氨酸甲酯(8. 0g，0.04mOl)和丙酮(16ml) 的混合溶液滴加入反應器中，滴加的過程中有固體析出，耗時約一小時。滴加結束後， 在28-32°C下，反應15-20小時。反應後冷卻，繼續攪拌一小時。抽濾、濾餅乾燥得乾燥 固體(幻-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯1^-(+)-酒石酸鹽，收率86%，熔點164-166°C (文獻 163-167 °C )旋光[α ]D+86° (C = 1，CH3OH)(文獻[α ]D+88° (C = 1，CH3OH))。
權利要求
一種從氯吡格雷合成過程得到的含L (+) 酒石酸廢液中回收基本上為對映體純的L (+) 酒石酸的方法，該方法包括將所說的廢物流酸化到pH值約6.0到8.0，加入沉降劑，得到L (+) 酒石酸鹽晶體，在水溶液中將所說的L (+) 酒石酸鹽與至少等摩爾當量的硫酸反應，經過過濾、濃縮、結晶、精製得到對映體純的L (+) 酒石酸固體。
2.權利要求1的方法，其中沉降劑為氯化鈣或氯化鋇。
3.權利要求1的方法，其中酸化廢液流所用酸為礦物酸，礦物酸包括鹽酸和硝酸。
4.權利要求1的方法，其中L-(+)_酒石酸鹽為L-(+)_酒石酸鈣、L-(+)_酒石酸鋇。
5.權利要求1的方法，其中pH值優選為約6.5到7. 5。
6.權利要求1的方法，其中反應溫度為5到50°C，最佳反應溫度為35°C。
7.—種以L-(+)-酒石酸作為拆分實際連續拆分外消旋鄰氯苯甘氨酸的方法，包括下 列步驟a)在C1-C4烷基醇的存在下，外消旋鄰氯苯甘氨酸甲酯與L-(+)_酒石酸進行反應，得 到結晶S-鄰氯苯甘氨甲酯L-(+)_酒石酸鹽；b)S-鄰氯苯甘氨酸與對甲苯磺酸噻吩-2-乙酯經過縮合、環合反應後得到氯吡格雷硫 酸鹽和含L- (+)-酒石酸廢物流；c)將廢物流酸化至pH值約6.5到7. 5之間，加入沉降劑形成L-(+)_酒石酸鹽；d)在水溶液中，將所述的L-(+)-酒石酸鹽與至少等摩爾當量的硫酸反應，得到基本上 為對應體純的L-(+)-酒石酸；e)按照步驟A)至D)，將L-(+)-酒石酸循環利用進行反應。
8.按照權利要求7的方法，其中C1-C4烷基醇為甲醇。
9.按照權利要求1的方法，其中用於精製的L-(+)_酒石酸的溶劑為C1-C4烷基醇，優 選甲醇或乙醇。
10.按照權利要求1的方法，其中結晶溫度為0到5°C。
全文摘要
本發明提供了一種通過從氯吡格雷中間體合成過程中產生的含L-(+)-酒石酸水相廢液流中回收基本為對映異構體純的L-(+)-酒石酸的方法，總收率可達80％。可將回收的光學純的L-(+)-酒石酸循環使用到合成氯吡格雷中間體所需原料的拆分過程中，從而降低了生產成本，減少了環境汙染。
文檔編號C07D495/04GK101906032SQ20101022647
公開日2010年12月8日 申請日期2010年7月14日 優先權日2010年7月14日
發明者位青聰, 吳範宏, 宋輝, 王飛, 石剛, 趙敏 申請人:華東理工大學