含有環丁烷取代基的吡嗪類化合物及其組合物及用途
2023-06-18 20:04:51
含有環丁烷取代基的吡嗪類化合物及其組合物及用途
【專利摘要】本發明涉及一種含有環丁烷取代基的吡嗪類化合物及其作為藥物的用途、尤其是在製備預防和治療各種流感病毒的藥物中的應用。特別的，本發明涉及通式(I)所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，各變量如說明書所定義。本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥的鹽作為藥物的用途，尤其是作為用於預防和治療流感病毒的藥物的用途。
【專利說明】含有環丁烷取代基的吡嗪類化合物及其組合物及用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含有環丁烷取代基的吡嗪類化合物及其作為藥物的用途，本發明 化合物適用於製備抗病毒藥物的用途。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，並且 涉及使用所述化合物，單獨使用或與其他藥劑聯合使用，預防和治療各種病毒的應用，尤其 是預防和治療流感病毒的應用。
【背景技術】
[0002] 流行性感冒（influenza，簡稱流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一 種傳染性強、傳播速度快的疾病。其主要通過空氣中的飛沫、人與人之間的接觸或與被汙染 物品的接觸傳播。典型的臨床症狀是：急起高熱、全身疼痛、顯著乏力和輕度呼吸道症狀。 一般秋冬季節是其高發期，所引起的併發症和死亡現象非常嚴重。
[0003] 近年來對抗流感病毒藥物的研究取得了較大進展，不同的抗流感病毒藥物在防治 流感中的效果不同。M2離子通道蛋白抑制劑（如金剛脘胺和金剛乙胺）是最早上市的流感 臨床治療藥物，但存在著耐藥毒株比率的增高和對B型流感病毒的元效性的局限性。神經 氨酸酶抑制劑開發成功是目前探索抗流感病毒草藥物研究中的突破性進展，對甲、乙型流 感病毒均有抑制活性，比如，奧司他韋是預防和治療禽流感和發生人類流感流行時的首先 用藥，然而，近年來，世界各地的研究人員陸續發現了對奧司他韋產生了抗性的H1NUH5N1、 H3N2及B型流感病毒。其他抗流感病毒藥物根據文獻報導均有較好的對病毒的抑制作用和 抗病毒應用前景，但常需要進一步論證。
[0004] 由於現有藥物在臨床上的廣泛應用使得流感病毒發生變異，對這些藥物產生了不 同程度的耐藥性。因此新型的抗流感病毒藥物研發刻不容緩。
[0005] 本發明提供了一種抗病毒藥，其對各種病毒，尤其是流感病毒具有預防作用和治 療作用。
【發明內容】
[0006] 本發明涉及一種新型的環丁烷取代的吡嗪類化合物和其藥物組合物，及其在製備 預防和治療各種病毒，尤其是流感病毒藥物中的用途。
[0007] -方面，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物，或其立體異構體、 幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前 藥，
[0008]
【權利要求】
1. 一種化合物，具有如式（I)所示的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構 體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，
其中，R1為羥基、cv3羥基烷基、Ci_3烷基、Ci_3烷氧基、氨基或Ci_3烷氨基； R2 為-CN、-C( =NH)NH2、-C( = 0)NH2、-C( =S)NH2、-C( =NH)NHOH、-C( =MDNH-Ch烷基或-C( = 0)0-(^_3烷基； R3為氫或Q_3燒基； R4為氫、羥基、氨基、(V3烷氨基、Ch烷氧基、(V3烷基、F、Cl、Br或I;和R5為氫、羥基、(V3烷基或Ci_3羥基烷基。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中 R1為羥基、羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧 基、氨基、N-甲氨基、N-乙氨基或N,N-二甲氨基； R2 為-CN、-C( =NH)NH2、-C( = 0)NH2、-C( =S)NH2、-C( =NH)NHOH、-C( =NH)NHCH3、-C( =NH)NHCH2CH3、-C( = 0)OCH3 或-C( = 0)OCH2CH3 ;和 R3為氫、甲基或乙基； R4為氫、羥基、氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、 ?、(：1、&~或1;和 R5為氫、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基甲基、羥基乙基或2-羥基丙基。
3. 根據權利要求1-2任一項所述的化合物，具有以下其中之一的結構或其立體異構 體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或 前藥，
4. 一種藥物組合物，包含權利要求1-3任一所述的化合物，及其藥學上可接受的載體、 賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其任意的組合。
5. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其更進一步地包含抗流感病毒藥物，其中所述 的抗流感病毒藥物為帕拉米韋、扎那米韋、奧司他韋、那尼納米韋、法匹拉韋、金剛烷胺、金 剛乙胺、阿比多爾、利巴韋林、司他弗林、英加韋林（Ingavirin)、GR-217029或其組合。
6. -種權利要求1-3任一所述的化合物或權利要求4-5任一所述的藥物組合物在製備 預防、處理、治療或減輕患者流感病毒藥物中的用途。
【文檔編號】A61P31/16GK104402833SQ201410667916
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月20日 優先權日:2014年11月20日
【發明者】任青雲, 劉辛昌, 唐昌華, 張健存, 張英俊 申請人:廣東東陽光藥業有限公司