一種5-(n,n-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的製備方法

2023-06-18 14:43:21

專利名稱：一種5-(n,n-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體領域，具體是涉及一種5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的制 備方法。
5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺為製造心血管藥物鹽酸拉貝洛爾(柳胺苄心定)的 重要中間體。
鹽酸拉貝洛爾是具有a、 e受體阻滯作用的降壓藥，是臨床應用中同時阻斷a、 e受體
的第一個具有代表性藥物，因具有起效快、降壓作用強、療效確切的特點而成為歐美國家廣 泛使用的抗高血壓藥物之一，該藥一經問世便在世界各國迅速推廣開來。該藥適用於各種高 血壓，尤其是對高血壓危象安全有效，也適用於伴有冠心病的高血壓及伴有心絞痛或心衰史 的高血壓，同時也是專家推薦為治療妊娠記血壓的首選藥物。鹽酸拉貝洛爾的合成工藝路線 較多，比較主要的有3種合成方法，1) 二苄胺法；2) 1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法， 其中，第l)種合成方法為
其第一步反應的產物就是5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺，隨著高血壓的藥物的需 求的不斷增加，鹽酸拉貝洛爾的市場需求也在不斷增加，因此，5- (N，N-二苄基氨基乙醯) 水楊醯胺的採購量也在逐年增加。
目前，5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的合成方法主要有
背景技術：
(1)、 5-溴乙醯水楊酸甲酯法5-溴乙醯水楊酸甲酯與二苄胺反應，再經氨解得產品。formula see original document page 5
該工藝為較早的合成方法，但是，該方法存在合成路線長、設備要求高、工藝周期長、 收率低、成本高等方面的缺點，如尚芸等在《新降壓藥柳胺苄心定的合成》(參見南京大
學學報，自然科學，1980， (1): 61-64) —文中報導的合成方法用5-溴乙醯水楊酸甲酯與 二苄胺反應製得5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊酸甲酯，再氨解得產品，兩步總收率只有 31%。另外該方法生產的產品中有兩個很難控制的雜質5-(N，N-二節基氨基乙醯)水楊酸和 5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊酸甲酯，而對這兩個雜質含量有嚴格的要求， 一般要求小於 0. 3%。
(2)、 5-溴乙醯水楊醯胺法5-溴乙醯水楊醯胺與二苄胺反應可得該產品。formula see original document page 5
該工藝為較新的合成方法，其具有合成路線短、設備要求不高、工藝周期短、收率高、 成本低等方面優點。但是，由於二苄胺鹼性強，容易與5-溴乙醯水楊醯胺的醯胺基團和酚羥 基發生副反應，嚴重影響了目標產品的質量和收率，如James E. Clifton等在《 Arylethanolamines Derived from Salicylamide with a- and P- Adrenoceptor Blocking Activities.Preparation of Labetalol， Its Enantiomers， and Related Salic ylamides》(參見Journal of Medicinal Chemistry, 1982， 25 (6) : 670-679。) 一文中 報導的收率只有53%。
顯然，以上工藝無法滿足鹽酸拉貝洛爾生產對5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺質量 和成本的高要求。
發明申請CN200810155046公開一種製備乙醯水楊醯胺的方法，特指使用三乙基銨-三氯化鋁(C2H5) 3NHCL-NALCL3 (N=2. 0 2. 5)離子液體為催化劑和溶劑，催化水楊醯胺醯基化製備乙 醯水楊醯胺的新方法，具體是在氮氣保護下當反應物水楊醯胺在離子液體中溫度升到32-46 。C時，加入乙醯氯反應合成，但是，其一該方法只是涉及5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯 胺中間體乙醯水楊醯胺的製備，其二，該方法與本發明申請中間體的製備方法完全不同。
因此，提供一種高收率、汙染小、雜質含量低的5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的 製備方法是十分需要的。

發明內容
為克服上述現有技術存在的問題，本發明的目的是提供一種5- (N，N-二苄基氨基乙醯) 水楊醯胺的製備方法，所述方法是以水楊醯胺和乙醯氯為起始原料，經醯化反應、溴化反應 和胺化反應製得目標產品5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺。
本發明的目的是通過以下技術方案得以實施的
一種5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的製備方法，包括
將二苄胺與5-溴乙醯水楊醯胺按摩爾比》2投料，以甲醇和水為溶劑，於投料溫度《40 °C、回流條件下進行反應，反應產物離心處理得粗品，粗品用醋酸乙酯精製製得5- (N，N-二 苄基氨基乙醯)水楊醯胺。
發明人研究發現，以甲醇和水作為溶劑，能有效解決由於二苄胺鹼性強，容易與5-溴乙 醯水楊醯胺的醯胺基團和酚羥基發生副反應，從而影響5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺 質量和收率的問題。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，包括下述步驟
(1) 5-乙醯水楊醯胺製備
A、 水楊醯胺與乙醯氯按摩爾比l: 1.2 1.5投料，以硝基苯與氯代烷烴混合物為溶劑， 在A1C13催化下反應，反應產物水解後做離心處理得到5-乙醯水楊醯胺粗品l;
B、 將粗品l用氨水溶解後做抽濾處理，所得濾液用鹽酸調至口11=3±2，析出的結晶離心 處理後得5-乙醯水楊醯胺粗品2;
C、 將5-乙醯水楊醯胺粗品2用乙醇精製製得5-乙醯水楊醯胺；
(2) 5-溴乙醯水楊醯胺製備
D、 5-乙醯水楊醯胺與溴素按摩爾比l: 1.0 1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和低級脂肪 醇的混合物為溶劑，在溫度低於6(TC下反應，反應產物做離心處理得到5-溴乙醯水楊醯胺，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺製備
6E、將二苄胺與5-溴乙醯水楊醯胺按摩爾比》2投料，以甲醇和水為溶劑，於投料溫度《 4CTC、回流條件下進行反應，反應產物離心處理得5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺粗品 ，粗品用醋酸乙酯精製製得5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺。
上述A步驟中採用硝基苯與氯代烷烴混合物作為醯化反應的溶劑，其原因在於硝基苯 能夠把反應的中間產物溶解，但如果溶劑全部採用硝基苯，反應產物水解後做離心處理時， 離心物料會因含有硝基苯而難以做離心處理，並且硝基苯會把催化劑三氯化鋁夾帶到反應產 物中，從而影響產品質量。
上述B步驟中，因三氯化鋁原料中難免存有機械雜質，必須將反應物料溶解後抽濾去除 。利用5-乙醯水楊醯胺的酚羥基具有酸性，可採用鹼將其溶解，可以用片鹼(片狀的NaOH) ，但是採用片鹼溶解5-乙醯水楊醯胺的話，其後做酸析處理的時候，會導致反應過快，會有 無機鹽包裹到物料中，從而影響產品含量。而採用氨水溶解5-乙醯水楊醯胺的話，酸析處理 的時候，反應速度慢，產品含量會比較高；此外，採用氨水溶解5-乙醯水楊醯胺後再進行酸 析處理，能夠有效去除水解時包裹在物料中的三氯化鋁。5-乙醯水楊醯胺中的三氯化鋁含量 越少越好，這是因為，三氯化鋁會在5-乙醯水楊醯胺溴化時對3號位催化溴化，引起3， 5-二 溴物即3 ， 5-二溴乙醯水楊醯胺這個雜質的生成。
上述D步驟中，採用的溶劑含有三乙胺，能夠把溴化反應產生的溴化氫中和掉，抑制二 溴物和多溴化物的產生，另外，三乙胺能夠溶解二溴物和多溴化物，減少目標產品中二溴物 和多溴化物的含量，提高產品純度。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述A步驟中水楊醯胺與乙醯氯按摩爾 比l: 1.2 1.3投料，投料採用慢慢滴加的方式。投料採取慢慢滴加的方式，可以有效緩解 物料過量和反應過快會導致副反應發生的情況。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述A步驟中AlCl3催化下反應的溫度《 4CTC;水解的溫度《7(TC。反應溫度採用程序升溫，能有效控制副反應的發生，提高產品收
衝< 。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述A步驟中氯代烴烷為二氯甲烷、二 氯乙烷或四氯乙烷。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述B步驟中鹽酸來自A步驟水楊醯胺與 乙醯氯反應產物之一的鹽酸回收物。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述B步驟中抽濾處理前加入活性炭。 5-乙醯水楊醯胺在使用過程中會產生氧化變色，為此可在抽濾機械雜質前加入活性炭進行脫色處理。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述C步驟中5-乙醯水楊醯胺粗品2用乙 醇精製後還包括真空烘乾，真空度要》0. 9kgf/cm2。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述D步驟中5-乙醯水楊醯胺與溴素按 摩爾比l: 1.3 1.5投料，溴素採用慢慢滴加的方式。慢慢滴加溴素，能夠抑制二溴物和多 溴化物的產生。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述D步驟中溶劑含三乙胺。 作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述D步驟中含d-4的低級醇選自甲醇、
乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。
作為更優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述D步驟中含d-4的低級脂肪醇為正丁醇。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述D步驟中離心處理得到的母液蒸餾 後套用。所述的母液因含溴元素(溴化氫、溴代烴烷)，能對溴化反應起到催化作用，而加 入其它催化劑，如三氯化鋁、氫溴酸會對5-乙醯水楊醯胺3號位產生催化溴化作用，引起3， 5-二溴物(3， 5-二溴乙醯水楊醯胺)的生成；而不用催化劑的話，溴化反應過程中，溴素 滴加過半後反應會突然引發、反應溫度會飛溫，二溴物和多溴化物多，導致目標產品質量不 合格。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述D步驟中離心處理後還包括真空烘 幹，真空度要》0.9kgf/cm2。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述E步驟中溶劑用甲醇和水，甲醇為 極性溶劑，有利於反應的進行。另外，水能溶解二苄胺鹽，提高產品的純度。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述反應步驟中二苄胺採用慢慢滴加方 式投料。5-溴乙醯水楊醯胺(5-BrASA)與二苄胺發生取代反應時，會有副反應發生，即二 苄胺與5-BrASA的水楊醯胺的羰基或水楊醯胺的酚羥基發生副反應，控制反應溫度《4(TC和 採取慢慢滴加二苄胺的投料方式能控制副反應產物產生。
作為優選，根據本發明所述的製備方法，其中，上述E步驟中S- (N，N-二苄基氨基乙醯 )水楊醯胺粗品用醋酸乙酯精製後還包括真空烘乾，真空度要》0.9kgf/cm2。
經檢測，本發明製備的產品質量能達到下列標準
①5-乙醯水楊醯胺(5-ASA)
外觀白色到類白色粉末
8含量》99. 0% (HPLC) 單項雜質《0. 5% 總雜質《1.0% 熔點222 228°C (部分分解) 乾燥失重《0. 5% ②5-溴乙醯水楊醯胺(5-BrASA) 外觀白色至類白色粉末 熔點 200-210°C 主含量》95% (HPLC) 5-乙醯水楊醯胺《4. 0% 5， 5-二溴乙醯水楊醯胺《0. 5% 3， 5-二溴乙醯水楊醯胺《0. 1% 乾燥失重《0. 5%
5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺(5-DNSA) 外觀白色至淡黃色粉末 主含量》99.0% (HPLC)
5- (N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸 《0. 3% (HPLC) 5- (N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸甲酯《0. 3% (HPLC) 熔點 171 174。C 乾燥失重《0. 5%
與現有技術相比，本發明具有如下優點
本發明原料來源方便豐富、成本低，製備方法簡單易行、便於工業化規模的生產，汙染 小，產品收率高(一般在85%以上)，5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺具有純度高、雜 質含量低、產品成本低等特點，能很好地滿足鹽酸拉貝洛爾製備老工藝對該產品質量和成本 的要求。


圖1是本發明實施例中5-乙醯水楊醯胺製備工藝流程示意圖； 圖2是本發明實施例中5-溴乙醯水楊醯胺製備工藝流程示意圖； 圖3是本發明實施例中5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺製備工藝流程示意圖。
具體實施例方式
下面結合優選實施例，更具體地說明本發明的內容。應當理解，本發明的實施並不局限 於下面的實施例，對本發明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發明保護範圍。
在本發明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所有的設備和原料等均可從 市場購得或是本行業常用的。
實施例l
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水400公斤，投入5-BrASA產品258公斤，冷卻控溫小 於40。C，滴加二苄胺405公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時後，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二苄胺。將粗品投入精製釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流5小時後，冷卻到常溫，離心處理後於10(TC真空烘 幹得5-DNSA產品305公斤(收率85%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實施例獲得的5-DNSA產品 ，外觀為白色粉末，經檢測，其m.p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 62%、 5-(N，N-二 節基氨基乙醯)水楊酸為O. 05%、 5- (N， N-二節基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 02%。
實施例2
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水500公斤，投入5-BrASA產品258公斤，冷卻控溫小 於3(TC，滴加二苄胺440公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時後，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二苄胺。將粗品投入精製釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流3小時後，冷卻到常溫，離心處理後於10(TC真空烘 幹得5-DNSA產品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實施例獲得的5-DNSA產品 ，外觀為白色粉末，經檢測，其m.p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 56%、 5-(N，N-二 節基氨基乙醯)水楊酸為O. 07%、 5- (N， N-二節基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 02%。
實施例3
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水450公斤，投入5-BrASA產品258公斤，冷卻控溫小 於3(TC，滴加二苄胺420公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流3小時後，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二苄胺。將粗品投入精製釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流5小時後，冷卻到常溫，離心處理後於10(TC真空烘 幹得5-DNSA產品314公斤(收率88%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實施例獲得的5-DNSA產品 ，外觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 73%、 5-(N，N-二 節基氨基乙醯)水楊酸為O. 06%、 5-(N， N-二節基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 01%。
實施例4常壓下，胺化釜中投甲醇1000公斤，水400公斤，投入5-BrASA產品258公斤，冷卻控溫 小於3(TC，滴加二苄胺440公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時後，冷卻到常溫 離心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二苄胺。將粗品投入精製釜，再 投入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流4小時後，冷卻到常溫，離心處理後於10(TC真空 烘乾得5-DNSA產品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實施例獲得的5-DNSA產 品，外觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 64%、 5-(N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸為O. 08%、 5- (N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 03%。
實施例5
(1) 、 5-乙醯水楊醯胺(5-ASA)製備
醯化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投二氯乙烷1000公斤，硝基苯200公斤，冷 凍控溫小於1(TC，投三氯化鋁500公斤，再慢慢投入水楊醯胺250公斤，慢慢滴加乙醯氯145 公斤(3小時，控溫小於1(TC)。然後於2(TC保溫6小時。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 IOO公斤，將上面反應得到的物料慢慢放入水解釜進行水解，控溫小於6(TC，接著於6(TC保 溫2小時，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機相可蒸餾回收二氯乙烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精製釜，放1000公斤水，升溫到4(TC，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時，抽濾。濾液用醯化反應中回收的鹽酸約250公斤酸析至濾液 pH=3，然後離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精製釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時後冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘乾得5-ASA產品 304公斤(收率93%)，真空度要大於0.9kgf/cm2。本實施例獲得的5-ASA產品，外觀為白色 粉末，經檢測，其m.p.為222 225。C， HPLC含量為99. 23%。進入下一步，
(2) 、 5-溴乙醯水楊醯胺(5-BrASA)製備
常壓下，向溴化釜投母液400公斤，三乙胺150公斤，異丙醇200公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產品230公斤。冷卻控溫小於5(TC，慢慢分散滴加210公斤溴素與300公斤異丙醇的 混合液體，於5(TC保溫10小時，然後冷卻至常溫，離心處理後於10(TC真空烘乾得5-BrASA產 品290公斤(收率88%)，離心得到的母液蒸餾後可套用。本實施例獲得的5-BrASA產品，外 觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為205 208。C， HPLC含量5-BrASA為95. 21%、 5， 5-二溴乙醯 水楊醯胺為O. 35%、 3，5-二溴乙醯水楊醯胺為0.04%， 5-乙醯水楊醯胺為4.4%。進入下一步，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺(5-DNSA)製備
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水400公斤，投入5-BrASA產品258公斤，冷卻控溫小 於4(TC，滴加二苄胺394公斤與甲醇400公斤的混合液體，6(TC回流2小時後，冷卻到常溫離心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二苄胺。將粗品投入精製釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流5小時後，冷卻到常溫，離心處理後於10(TC真空烘 幹得5-DNSA產品310公斤(收率87%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實施例獲得的5-DNSA產品 ，外觀為白色粉末，經檢測，其m.p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 62%、 5-(N，N-二 節基氨基乙醯)水楊酸為O. 05%、 5- (N， N-二節基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 02%。 實施例6
(1) 、 5-乙醯水楊醯胺(5-ASA)製備
醯化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯100公斤，冷 凍控溫小於2(TC，投三氯化鋁550公斤，再慢慢投入水楊醯胺250公斤，慢慢滴加乙醯氯175 公斤(5小時，控溫小於3(TC)。然後於3(TC保溫4小時。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 150公斤，將上面反應得到的物料慢慢放入水解釜進行水解，控溫小於5(TC，接著於5(TC保 溫1小時，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機相蒸餾回收四氯乙烷和硝基苯。 粗品l投入ltt精製釜，放1000公斤水，升溫到5(TC，慢慢滴加150公斤氨水使物料溶解，加入 5公斤活性碳，攪拌半小時，抽濾。濾液用醯化反應中回收的鹽酸約200公斤酸析至濾液 pH=3，然後離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精製釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時後冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘乾得5-ASA產品 310公斤(收率95%)，真空度要大於0.9kgf/cm2。本實施例獲得的5-ASA產品，外觀為白色 粉末，經檢測，其m.p.為223 227。C， HPLC含量為99. 45%。進入下一步，
(2) 、 5-溴乙醯水楊醯胺(5-BrASA)製備
常壓下，向溴化釜投母液300公斤，三乙胺200公斤，正丁醇200公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產品230公斤。冷卻控溫小於4(TC，慢慢分散滴加270公斤溴素與300公斤醋酸乙酯 的混合液體，於4(TC保溫10小時，然後冷卻至常溫，離心處理後於10(TC真空烘乾得 5-BrASA產品302公斤(收率91%)，離心得到的母液蒸餾後可套用。本實施例獲得的5-BrASA 產品，外觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為202 207。C， HPLC含量5-BrASA為95. 68%、 5， 5-二溴乙醯水楊醯胺為0.43%、 3，5-二溴乙醯水楊醯胺為0.05%， 5-乙醯水楊醯胺為3.82%。引 入下一步，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺(5-DNSA)製備
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水500公斤，投入5-BrASA產品258公斤，冷卻控溫小 於3(TC，滴加二苄胺440公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時後，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二苄胺。將粗品投入精製釜，再投
12入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流3小時後，冷卻到常溫，離心處理後於10(TC真空烘 幹得5-DNSA產品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實施例獲得的5-DNSA產品 ，外觀為白色粉末，經檢測，其m.p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 56%、 5-(N，N-二 節基氨基乙醯)水楊酸為O. 07%、 5- (N， N-二節基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 02%。 實施例7
(1) 、 5-乙醯水楊醯胺(5-ASA)製備
醯化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投二氯甲烷1000公斤，硝基苯600公斤，冷 凍控溫小於3(TC，投三氯化鋁600公斤，再慢慢投入水楊醯胺250公斤，慢慢滴加乙醯氯215 公斤(2小時，控溫小於30。C)。然後於40。C保溫3小時。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 IIO公斤，將上面反應得到的物料慢慢放入水解釜進行水解，控溫小於4(TC，接著於4(TC保 溫1小時，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機相可蒸餾回收二氯甲烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精製釜，放1000公斤水，升溫到2(TC，慢慢滴加100公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時，抽濾。濾液用醯化反應中回收的鹽酸約150公斤酸析至濾液 pH=3，然後離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精製釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時後冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘乾得5-ASA產品 315公斤(收率96%)，真空度要大於0.9kgf/cm2。本實施例獲得的5-ASA產品，外觀為白色 粉末，經檢測，其m.p.為223 226。C， HPLC含量為99. 65%。進入下一步，
(2) 、 5-溴乙醯水楊醯胺(5-BrASA)製備
常壓下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，乙醇250公斤，醋酸乙酯500公斤， 5-ASA產品230公斤。冷凍控溫小於3(TC ，慢慢分散滴加310公斤溴素與300公斤母液的混合液 體，於3(TC保溫10小時，然後冷卻至常溫，離心處理後於10(TC真空烘乾得5-BrASA產品296 公斤(收率89%)，離心得到的母液蒸餾後可套用。本實施例獲得的5-BrASA產品，外觀為白 色粉末，經檢測，其m.p.為201 209。C， HPLC含量5-BrASA為95. 92%、 5， 5-二溴乙醯水楊醯 胺為0.48%、 3，5-二溴乙醯水楊醯胺為0.08%， 5-乙醯水楊醯胺為3.24%。進入下一步，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺(5-DNSA)製備
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水450公斤，投入5-BrASA產品258公斤，冷卻控溫小 於3(TC，滴加二苄胺420公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流3小時後，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二苄胺。將粗品投入精製釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流5小時後，冷卻到常溫，離心處理後於10(TC真空烘 幹得5-DNSA產品314公斤(收率88%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實施例獲得的5-DNSA產品，外觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 73%、 5-(N，N-二 節基氨基乙醯)水楊酸為O. 06%、 5-(N， N-二節基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 01%。 實施例8
(1) 、 5-乙醯水楊醯胺(5-ASA)製備
醯化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯150公斤，冷 凍控溫小於3(TC，投三氯化鋁600公斤，再慢慢投入水楊醯胺250公斤，慢慢滴加乙醯氯186 公斤(l小時，控溫小於30。C)。然後於40。C保溫6小時。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 150公斤，將上面反應得到的物料慢慢放入水解釜進行水解，控溫小於7(TC，接著於7(TC保 溫1小時，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機相可蒸餾回收四氯乙烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精製釜，放1000公斤水，升溫到7(TC，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時，抽濾。濾液用醯化反應中回收的鹽酸約250公斤酸析至濾液 pH=3，然後離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精製釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時後冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘乾得5-ASA產品 308公斤(收率94.4%)，真空度要大於0.9kgf/cm2。本實施例獲得的5-ASA產品，外觀為白 色粉末，經檢測，其m.p.為224 226。C， HPLC含量為99. 73%。進入下一步，
(2) 、 5-溴乙醯水楊醯胺(5-BrASA)製備
常壓下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，異丁醇150公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產品230公斤。冷凍控溫小於25。C，慢慢分散滴加310公斤溴素與300公斤醋酸乙酯 的混合液體，於25'C保溫10小時，然後冷卻至常溫，離心處理後於10(TC真空烘乾得 5-BrASA產品296公斤(收率89%)，離心得到的母液蒸餾後可套用。本實施例獲得的5-BrASA 產品，外觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為201 209。C， HPLC含量5-BrASA為95. 94%、 5， 5-二溴乙醯水楊醯胺為0.46%、 3，5-二溴乙醯水楊醯胺為0.07%， 5-乙醯水楊醯胺為3. 18%。進 入下一步，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺(5-DNSA)製備
常壓下，胺化釜中投甲醇1000公斤，水400公斤，投入5-BrASA產品258公斤，冷卻控溫 小於3(TC，滴加二苄胺440公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時後，冷卻到常溫 離心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二苄胺。將粗品投入精製釜，再 投入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流4小時後，冷卻到常溫，離心處理後於10(TC真空 烘乾得5-DNSA產品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實施例獲得的5-DNSA產 品，外觀為白色粉末，經檢測，其m. p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 64%、 5-(N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸為O. 08%、 5- (N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 03%。 比較例l
在500毫升三口燒瓶中加入丁酮350毫升，5-溴乙醯水楊酸甲酯27. 5克和二苄胺39. 4克， 攪拌下8(TC回流3小時。冷卻後，濾除二苄胺溴化氫鹽。濾液在冷卻小於25'C通入乾燥的氯 化氫，有固體產品析出，放置10小時後抽濾，濾液減壓濃縮後，剩餘物用乙醇漂洗後抽濾。 兩次抽濾的固體合併後用100毫升乙醇重結晶，抽濾，真空乾燥得產品5-(N，N-二苄基氨基乙 醯)水楊酸甲酯鹽酸鹽18克，外觀為白色粉末，其m.p.為171 175 °C。
在300毫升耐壓玻璃瓶中加入5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊酸甲酯鹽酸鹽10克，甲醇 150毫升，在常溫下通氨氣l小時，再在冰鹽浴中通氨氣l小時，放置1周，減壓濃縮後20毫升 乙醇重結晶，抽濾，真空乾燥得產品5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺5.5克，外觀為白色 粉末，其m.p.為171 173 。C。 HPLC含量5-DNSA為98. 21%、 5-(N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸 為O. 3%、 5-(N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸甲酯為l. 45%。
比較例2
在500毫升三口燒瓶中加入醋酸乙酯300毫升，5-溴乙醯水楊醯胺51. 6克和二苄胺79克， 攪拌下8(TC回流1小時。冷卻後抽濾，固體用500毫升苯升溫溶解，濾除二苄胺溴化氫鹽。濾 液減壓濃縮後150毫升醋酸乙酯精製，抽濾，真空乾燥得產品5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊 醯胺38克，外觀為白色粉末，其m. p.為171 175 °C 。 HPLC含量5-DNSA為98. 86%、 5-溴乙醯 水楊醯胺O. 56%， 5- (N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸為O. 3%、 5- (N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸 甲酯為O. 05%。
比較例3
在500毫升三口燒瓶中加入四氫呋喃200毫升，5-溴乙醯水楊醯胺51. 6克，冷卻小於4(TC ，滴加二苄胺79克，2小時滴加完畢，攪拌下65'C回流2小時。冷卻到4(TC抽濾濾除二苄胺溴 化氫鹽，濾液減壓濃縮後300毫升8(TC熱水加入，攪拌l小時後抽濾，固體用150毫升醋酸乙 酯精製，抽濾，真空乾燥得產品5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺60克，外觀為白色粉末， 其m.p.為171 173 。C。 HPLC含量5-DNSA為99. 26%、 5-溴乙醯水楊醯胺O. 3%， 5-(N，N-二苄基 氨基乙醯)水楊酸為O. 25%、 5- (N， N-二苄基氨基乙醯)水楊酸甲酯為O. 05%。
1權利要求
1.一種5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括將二苄胺與5-溴乙醯水楊醯胺按摩爾比≥2投料，以甲醇和水為溶劑，於投料溫度≤40℃、回流條件下進行反應，反應產物離心處理得粗品，粗品用醋酸乙酯精製製得5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺。
2.如權利要求1所述的5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的製備方 法，其特徵在於，所述製備方法包括下述步驟(1) 5-乙醯水楊醯胺製備A、 水楊醯胺與乙醯氯按摩爾比l: 1.0 1.5投料，以硝基苯和氯代烷烴混合物為溶劑 ，在A1C13催化下反應，反應產物水解後做離心處理得到粗品l;B、 將粗品l用氨水溶解後做抽濾處理，所得濾液用鹽酸調至口11=3±2，析出的結晶離心 處理後得粗品2;C、 將粗品2用乙醇精製製得5-乙醯水楊醯胺，(2) 5-溴乙醯水楊醯胺製備D、 5-乙醯水楊醯胺與溴素按摩爾比l: 1.0 1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含Cl-4的 低級脂肪醇的混合物為溶劑，在溫度低於6(TC下反應，反應產物做離心處理得到5-溴乙醯水 楊醯胺，(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺製備E、 將二苄胺與5-溴乙醯水楊醯胺按摩爾比》2投料，以甲醇水溶液為溶劑，於投料溫 度《4(TC、回流條件下進行反應，反應產物離心處理得粗品，粗品用醋酸乙酯精製製得5-( N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺。
3.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述A步驟中水楊醯 胺與乙醯氯按摩爾比l: 1.2 1.3投料，投料採用慢慢滴加的方式。
4.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述A步驟中A1C13催化下反應的溫度《40。C;水解的溫度《70。C。
5.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述B步驟中鹽酸來 自A步驟水楊醯胺與乙醯氯反應產物之一的鹽酸回收物。
6.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述B步驟中抽濾處 理前加入活性炭。
7.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述D步驟中5-乙醯 水楊醯胺與溴素按摩爾比l: 1.3 1.5投料，溴素採用慢慢滴加的方式。
8.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述D步驟中含Cl-4的 低級脂肪醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。
9.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述D步驟中離心處 理得到的母液蒸餾後套用。
10.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述二苄胺採用 慢慢滴加方式投料。
全文摘要
本發明屬於醫藥中間體領域，具體公開一種5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺的製備方法，其是以二苄胺與5-溴乙醯水楊醯胺按摩爾比≥2投料，以甲醇和水為溶劑，於投料溫度≤40℃、回流條件下進行反應，反應產物離心處理得粗品，粗品用醋酸乙酯精製製得5-(N，N-二苄基氨基乙醯)水楊醯胺。本發明具有製備方法簡單、易於工業化生產，產品收率高、純度高等特點。
文檔編號C07C237/00GK101560171SQ20091030242
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月19日 優先權日2009年5月19日
發明者鍾朝康 申請人:建德市紫山灣精細化工有限公司