8－羥基別二氫葛縷醇甲酸酯及其合成方法和用作驅避劑的製作方法

2023-06-19 00:07:36 1

專利名稱：8－羥基別二氫葛縷醇甲酸酯及其合成方法和用作驅避劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及驅避劑，特別是萜類驅避劑。
背景技術：
許多媒介昆蟲傳播疾病、引起皮膚病或騷擾嚴重，使用驅避劑是重要的防護手段。
近年來幾乎所有媒介昆蟲都有對殺蟲劑的抗性報導，而且絕大多數殺蟲劑都屬於神經性毒劑，相當一部分對人類和溫血動物以及其它非標生物和環境有害。因此形成了有害生物防制(Pest control)和有害生物綜合治理(Integratedpest management，IPM)的共識，世界各國都更加重視驅避劑這一非殺生性防護劑的研究和開發。
目前使用最廣泛的驅蚊劑是曾被認為很理想的避蚊胺(DETA)，但是近來發現它對重要的瘧疾媒介淡色按蚊效果很差、兒童過敏、長期或大量使用會出現神經系統症狀等(Qiu H C，et al.Journal of the American mosquito controlassociation，1998，14(1)12.)，所以各國都在尋找更好的驅避劑。由於目前沒有更合適的品種，所以只能繼續使用DETA。
不少植物能分泌具有驅避活性的萜類化合物(Moraes C M，et al.Nature，2001，410(6828)577)，而這些物質因來源於自然而容易被廣大消費者接受。在植物源的驅避劑中，萜類佔據了大部分，而且植物源萜類驅避劑一般都是單萜類的醇類、酯類、羥酯類和酮酯類及其衍生物，其中不少既是驅避劑又是香料。
萜類化合物不僅具有芳香性，其中不少還具有較好的驅避效果，因此在嗅覺上宜人，在消費心理上令人樂於接受。更重要的是低毒、刺激性小，對人體與環境無害，使用安全。這些優點是其他種類驅避劑難以同時兼備的，因此可以在萜類驅避劑中尋找DETA的替代品。
目前萜類驅避劑主要是直接利用植物提取物及其製劑開發，如Tyaig B K等(Phytomed，1998，5(4)324)研究了4種香茅屬植物揮髮油對蚊蟲的驅避效果，黃明達(CN 1046441，1990)開發的一種含有薄荷油等植物精油的蚊蟲驅避劑。從植物中提取分離、鑑定和化學合成的報導尚不多。
而直接提取分離得到的驅避劑往往活性不夠、成本太高或原料不易收集，限制了其應用。以後又開發了一些合成驅避劑，包括一些醇類的萜類驅避化合物(朱成璞，衛生殺蟲藥械應用指南，1988)、酯類的萜類驅避化合物(陳素文，松香松節油深度加工技術與利用，1997)、酮類的萜類驅避化合物(孫漢董，CN 1105658，1995)和醯胺類的萜類驅避化合物(李潔，中國媒介生物學及控制雜誌，1997，8(1)76)等。但這些驅避劑的缺點是有的驅避效果不夠，有的成本高。因此，有必要開發安全、高效、成本較低的驅避劑。

發明內容
本發明的目的在於提供一種可用作驅蚊劑的化合物8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯。
本發明的目的還在於提供一種以松節油的主要組分α-蒎烯為原料，經過環氧化、水合、酯化三步反應合成8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯的合成方法。
本發明的目的還在於提供簡單易行和生產過程本身環保的合成工藝。在8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯合成工藝中，採用了低濃度(17-22wt％)的過氧乙酸進行環氧蒎烷的製備，在甲酯化時於常溫下進行。
為了實現上述目的，本發明提供的技術方案如下化合物8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯的合成。
反應方程式如下1)α-蒎烯被過氧乙酸環氧化得到2，3-環氧蒎烷，採用低濃度的過氧乙酸，尤其可以採用市售濃度為17-22wt％的過氧乙酸。
α-蒎烯、碳酸鹽、過氧乙酸、醋酸鈉的摩爾配比為100∶200-300∶100-200∶2-10，反應溫度為0-5℃，反應時間為6-10小時。
2)2，3-環氧蒎烷與稀酸水溶液作用得到8-羥基別二氫葛縷醇，稀酸可以使用0.01wt％硫酸水溶液或者0.02wt％草酸水溶液。
使用稀硫酸水溶液時2，3-環氧蒎烷、0.01wt％稀硫酸水溶液的質量比為100∶200-300，使用稀草酸水溶液時，2，3-環氧蒎烷、0.02wt％稀草酸水溶液的質量配比為100∶200-350。
反應溫度為20-30℃，反應時間為4-8小時。
3)8-羥基別二氫葛縷醇酯化後可以得到8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯，反應在甲酸乙酯溶液中於常溫下進行。
8-羥基別二氫葛縷醇、甲酸的摩爾配比為100∶800-1000。反應溫度為25-35℃，反應時間為8-10小時。
化合物8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯可用作驅避劑。特別是對吸血攻擊力最強的白紋伊蚊具有良好的驅避效果。
具體實施例實施例18-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯的合成在三頸瓶中按摩爾配比依次加入100份α-蒎烯、240份固體碳酸鈉及適量的甲苯，在3小時內向三頸瓶中慢慢滴加溶有6份醋酸鈉的17-22wt％的過氧乙酸150份，控制好攪拌速度，用冰水浴使反應溫度保持在0-5℃。滴加完後繼續攪拌5小時後停止反應，處理後得到2，3-環氧蒎烷，GC分析含原料6.7％，含2，3-環氧蒎烷68.5％。
在圓底燒瓶中按質量配比加入100份2，3-環氧蒎烷、260份0.01wt％的硫酸水溶液，在水浴下攪拌，使反應溫度不超過30℃。6小時後停止反應，在布氏漏鬥中先用飽和食鹽水，再用苯抽濾洗滌，得到8-羥基別二氫葛縷醇的白色結晶，GC含量為93％，收率為74％。
在錐形瓶中按摩爾配比加入100份8-羥基別二氫葛縷醇、950份甲酸，加入適量的甲酸乙酯，在水浴中攪拌，使溫度不超過32℃，9小時後停止反應，用甲酸乙酯多次萃取，合併有機相後用飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗至pH值為7，乾燥，回收溶劑後，得微黃色液體，GC分析含8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯89％。
實施例2在三頸瓶中按摩爾配比依次加入100份α-蒎烯、280份固體碳酸鉀及適量的甲苯，在3小時內向三頸瓶中慢慢滴加溶有7份醋酸鈉的17-22wt％的過氧乙酸160份，控制好攪拌速度，用冰水浴使反應溫度保持在0-5℃。滴加完後繼續攪拌4.5小時後停止反應，處理後得到2，3-環氧蒎烷，GC分析含原料6.0％，含2，3-環氧蒎烷69.1％。
在圓底燒瓶中按質量配比加入100份2，3-環氧蒎烷、260份0.01wt％的草酸水溶液，在水浴下攪拌，使反應溫度不超過30℃。7小時後停止反應，在布氏漏鬥中先用飽和食鹽水，再用苯抽濾洗滌，得到8-羥基別二氫葛縷醇的白色結晶，GC含量為92％，收率為75％。
在錐形瓶中按摩爾配比加入100份8-羥基別二氫葛縷醇、1000份甲酸，加入適量的甲酸乙酯，在水浴中攪拌，使溫度不超過34℃，8小時後停止反應，用甲酸乙酯多次萃取，合併有機相後用飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗至pH值為7，乾燥，回收溶劑後，得微黃色液體，GC分析含8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯90.4％。
8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯(驅蚊劑R1)的結構數據如下
1H NMR，δ8.13(s，1H，CHO)，5.76(m，1H，＝C-H)，5.41(s，1H，6-CH)，2.21(m，1H，3-CH)，2.08(d，1H，6-CH)，2.04(s，1H，5-CH)，1.84-1.71(m，3H，4-CH，3-CH，OH)，1.70(s，3H，7-CH3)，1.51(m，1H，5-CH)，1.20，1.18(2s，6H，9-CH3，10-CH3)。
13C NMR，δ161.02(C＝O)，130.32(1-C)，128.63(2-C)，71.92(8-C)，70.71(6-C)，39.32(4-C)，29.95(5-C)，27.55(11-C)，26.77(3-C)，26.51(9-C)，20.52(7-C)。
MS m/e(％)29(7)，31(7)，39(9)，41(6)，43(38)，55(10)，59(73)，67(8)，69(8)，77(23)，79(85)，91(28)，93(43)，94(48)，95(19)，108(19)，109(57)，119(100)，120(11)，134(19)，135(10)，136(16)，137(52)，152(8)，167(1)，180(22)，181(3)。
IR(液膜，cm-1)3438，2972，2922，1720，1445，1374，1166.7，1030.1，915.1，810(28)。
使用標準的實驗室方法，表明8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯屬於微毒的驅避劑。
選用20隻清潔級大白鼠，雌雄各半，實驗前按照性別分成2組，按5000mg/的劑量，稱取受試物並用食用油配成所需的濃度，動物隔夜禁食後按1mL/100g體重一次灌胃，觀察14d內動物中毒表現、死亡數。14d內無動物死亡，實驗結果如表1。
表18-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯的急性經口毒性試驗結果

實驗結果表明，8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯的經口毒性屬於微毒。
8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯對白紋伊蚊的驅避試驗，在人的雙手背面5cm×5cm面積上，一隻手按1.5μl/cm2塗抹藥劑，另一隻手為空白對照。在不同時間將手伸入不少於300隻雌蚊的40×30×30cm蚊籠內，暴露塗藥皮膚4cm×4cm的面積，嚴密遮蔽其餘部分，觀察2min。每次只要有一隻叮刺即判驅避劑失效。記錄有效保護時間，結果如表2。
表28-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯對白紋伊蚊的驅避效果

注「-」表示沒有蚊蟲叮刺，「+」表示只要有一隻叮刺即判驅避劑失效。
8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯在使用濃度為20％時，對人體有效保護時間為≥4.5小時，達到GB/T 17322.10-1998評價標準的B級標準(≥4小時)，說明該化合物對吸血攻擊力最強的白紋伊蚊具有良好的驅避效果。
權利要求
1.化合物8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯，結構式為
2.如權利要求1的化合物的合成方法如下採用低濃度的過氧乙酸將α-蒎烯環氧化得到2，3-環氧蒎烷，2，3-環氧蒎烷與稀酸水溶液作用得到8-羥基別二氫葛縷醇，8-羥基別二氫葛縷醇在甲酸的甲酸乙酯溶液中酯化得到8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯。
3.如權利要求2的化合物的合成方法如下，其中環氧化反應採用濃度為17-22wt％的過氧乙酸，α-蒎烯、碳酸鹽、過氧乙酸、醋酸鈉的摩爾配比為100∶200-300∶100-200∶2-10，反應溫度為0-5℃，反應時間為6-10h。
4.如權利要求2的方法，其中8-羥基別二氫葛縷醇的合成是由2，3-環氧蒎烷與稀酸水溶液作用得到，使用稀硫酸水溶液時，2，3-環氧蒎烷、0.01wt％稀硫酸水溶液的質量比為100∶200-300，使用稀草酸水溶液時，2，3-環氧蒎烷、0.02wt％稀草酸水溶液的質量配比為100∶200-350，反應溫度為20-30℃，反應時間為4-8h。
5.如權利要求2的方法，其中8-羥基別二氫葛縷醇甲酸酯是由8-羥基別二氫葛縷醇與甲酸酯化而來，反應在甲酸乙酯溶液中於常溫下進行，8-羥基別二氫葛縷醇、甲酸的摩爾配比為100∶800-1000。反應溫度為25-35℃，反應時間為8-10h。
6.如權利要求1的化合物用作驅避劑。
全文摘要
本發明涉及8－羥基別二氫葛縷醇甲酸酯及其合成方法和用作驅避劑，其合成方法為採用低濃度的過氧乙酸將α－蒎烯環氧化得到2，3－環氧蒎烷，2，3－環氧蒎烷與稀酸水溶液作用得到8－羥基別二氫葛縷醇，8－羥基別二氫葛縷醇在甲酸的甲酸乙酯溶液中酯化得到8－羥基別二氫葛縷醇甲酸酯。本發明可用作驅避劑，特別是對吸血攻擊力最強的白紋伊蚊具有良好的驅避效果。
文檔編號A01N37/02GK1730459SQ200510019290
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月12日 優先權日2005年8月12日
發明者王宗德, 陳金珠, 宋湛謙, 姜志寬, 韓招久, 陳超, 範國榮, 陳尚 申請人:江西農業大學