製備美沙拉嗪組合物的方法以及由該方法製備的美沙拉嗪組合物與流程
2023-06-06 17:45:31 1
本發明涉及製備美沙拉嗪(mesalamine)丸劑的方法，及其組合物。發明背景美沙拉嗪用於治療潰瘍性結腸炎(一種其中部分或全部的結腸[大腸]內壁處於溶脹或磨損的病症)。美沙拉嗪延遲釋放片劑和控釋膠囊可以用於治療影響結腸任何部分的潰瘍性結腸炎。常規的美沙拉嗪丸劑已經使用了很長一段時間，然而製造這些常規丸的方法不是有效地可重複的，並且需要許多機器用來執行不同的製造步驟，這造成了方法緩慢。而且，常規美沙拉嗪丸劑的外觀顯得非常單調無趣。此外，製備常規美沙拉嗪丸劑的塗層工藝不能提供用於高藥物含量的懸浮液。因此，需要一種更快的、簡單的、穩健的和可重複的製造美沙拉嗪丸劑的方法。此外，還需要一種製造美沙拉嗪組合物的方法，該方法在分層工藝中使用高藥物含量的懸浮液，並且得到的丸劑具有美學外觀。發明概要為了實現上述的和其它的目的和需要，本發明提供了一種製備美沙拉嗪組合物的方法及其美沙拉嗪組合物，其提供了更快、更簡單、穩健的、自動化的和可重複的製備美沙拉嗪組合物的方法。另外，本發明提供了一種製備美沙拉嗪組合物的方法，其中製備美沙拉嗪組合物的所有步驟均可以在一個單一機器上執行，從而使用較少數目的設備進行該製備方法。在一個方面，本發明提供了一種製備美沙拉嗪組合物的方法。該方法包括：製備含有美沙拉嗪的第一藥物塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在糖球上施加第一藥物塗層懸浮液，塗布第一藥物塗層形成第一藥物塗層丸劑；製備密封塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在第一藥物塗層丸劑上施加密封塗層懸浮液，塗布密封塗層以形成密封塗層丸劑；製備含有美沙拉嗪的第二藥物塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在密封塗層丸劑上施加第二藥物塗層懸浮液，塗布第二藥物塗層以形成第二藥物塗層丸劑；製備緩釋塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在第二藥物塗層丸劑上施加緩釋塗層懸浮液，塗布緩釋塗層以形成緩釋丸劑；製備彩色塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在緩釋丸劑上施加彩色塗層懸浮液，塗布彩色塗層以形成彩色塗層丸劑；和潤滑彩色塗層丸劑以形成美沙拉嗪丸劑。在另一個方面，本發明提供的美沙拉嗪組合物包括：約55-約65重量％的美沙拉嗪；約7-約9重量％的糖球；約17-約19重量％的粘合劑；約0.50-約0.80重量％的表面活性劑；約1-約1.5重量％的消泡劑；約4-約5重量％的釋放控制劑；約2-約3重量％的成孔劑；約0.5-約1重量％的增塑劑；約1.5-約3重量％的潤滑劑；和約2.5-約3重量％的著色劑。附圖的簡要說明參照下面的詳細說明和權利要求，並結合附圖，可以更好地理解本發明的特徵和優點，其中：圖1舉例說明了一種根據本發明的示例性實施方案製備美沙拉嗪組合物的工藝流程圖。圖2舉例說明了圖1方法的製備第一藥物塗層懸浮液的詳細內容。圖3舉例說明了圖1方法的製備第一藥物塗層丸劑的詳細內容圖4舉例說明了圖1方法的製備密封塗層懸浮液的詳細內容。圖5舉例說明了圖1方法的製備密封塗層丸劑的詳細內容。圖6舉例說明了圖1方法的製備第二藥物塗層懸浮液的詳細內容。圖7舉例說明了圖1方法的製備第二藥物塗層丸劑的詳細內容。圖8舉例說明了圖1方法的製備緩釋塗層懸浮液的詳細內容。圖9舉例說明了圖1方法的製備緩釋丸劑的詳細內容。圖10舉例說明了圖1方法的製備彩色塗層懸浮液的詳細內容。圖11舉例說明了圖1方法的製備彩色塗層丸劑的詳細內容。圖12舉例說明了圖1方法的製備美沙拉嗪丸劑的詳細內容。發明詳述本文詳細描述的示例性實施方案是出於舉例說明的目的，這些實施方案在結構和設計上具有許多變型。但是，應當強調的是，本發明不限於所展示和描述的製備美沙拉嗪組合物的方法及其美沙拉嗪組合物。可以理解的是，各種省略和等同物取代都可以視情況而被建議或變得有利，但這些都是出於涵蓋應用或實施的目的，而不會脫離本發明的權利要求的主旨或範圍。此外，應該理解，本文採用的措辭和術語是出於說明的目的，而不應被視為限制性的。本文使用的術語「包括」、「包含」或「具有」及其變體是指包括在其後列出的項目及其等效物以及其它項目。此外，本文中的術語「一個」(a和an)不表示對數量的限制，而是表示存在至少一個所述項目。本發明提供了一種製備美沙拉嗪組合物的方法(下文中稱為方法)及其美沙拉嗪組合物。該方法包括在一個單一的自動化流化床塗布機上執行塗布藥物塗層、密封塗層、緩釋塗層和彩色塗層的所有步驟。具體地，製備美沙拉嗪組合物的所有步驟可在一個單一機器上執行，從而使用較少數目的設備進行該製備方法。因此，本發明提供了一種更快、更簡單、穩健的、自動化的和可重複的製備美沙拉嗪組合物的方法。該方法還提供了在流化床塗布機上的用於美沙拉嗪組合物的藥物塗布。通過該方法形成的美沙拉嗪組合物丸劑的形狀是球形的，並具有良好的均勻性。而且，該方法使用了彩色塗層，為美沙拉嗪組合物提供美學價值並提升該方法形成的美沙拉嗪組合物的外觀。此外，該方法提供用於製備具有以下的美沙拉嗪組合物：中間速率的控制密封塗層，以實現更好的釋放控制目的，和緩釋塗層，以提高患者的順應性和減少劑量間隔。如本文中所使用的，美沙拉嗪也稱為美沙拉秦(mesalazine)或5-氨基水楊酸，是一種用於治療炎性腸病，如潰瘍性結腸炎和輕度至中度克羅恩病的抗炎藥。美沙拉嗪是一種腸道特異性的氨基水楊酸藥物，它在腸道中局部作用，並且在該處發揮其主要作用，因此具有很少的全身性副作用。在本發明中使用的美沙拉嗪是從Sun製藥獲得的。而且，如本文所用的，美沙拉嗪丸劑是通過將由下述方法形成的經加工的美沙拉嗪壓縮產生的小顆粒。本發明的方法包括以下步驟：塗布第一藥物塗層；塗布密封塗層；塗布第二藥物塗層；塗布緩釋塗層；塗布彩色塗層；潤滑和填料。本發明的美沙拉嗪組合物包括：美沙拉嗪、糖球、粘合劑、表面活性劑、消泡劑、釋放控制劑、成孔劑、增塑劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施方案中，美沙拉嗪組合物包括：約55-約65重量％的美沙拉嗪；約7-約9重量％的糖球；約17-約19重量％的粘合劑；約0.50-約0.80重量％的表面活性劑；約1-約1.5重量％的消泡劑；約4-約5重量％的釋放控制劑；約2-約3重量％的成孔劑；約0.5-約1重量％的增塑劑；約1.5-約3重量％的潤滑劑；和約2.5-約3重量％的著色劑。如本文所用的，糖球的尺寸為約300μm-約500μm。另外，如在本發明中使用的，糖球可以從Salus/Casteli獲得。在一個實施方案中，粘合劑是甲基纖維素E3(羥丙基甲基纖維素)。甲基纖維素E3是一種半合成的、惰性的、粘彈性的聚合物，用作眼用潤滑劑，以及用作賦形劑和口服藥物的受控遞送成分，發現於各種商業產品中。另外，作為食品添加劑，甲基纖維素E3是一種乳化劑、增稠劑和懸浮劑，是動物明膠的替代物。在本發明中使用的甲基纖維素E3的商標名為Colorcon(Dow)，粘度為3CPS，並且是從Colorcon獲得的。在一個實施方案中，表面活性劑是聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯80是一種衍生自山梨聚糖聚氧乙烯醚和油酸的非離子型表面活性劑和乳化劑，並且通常用於食品中。該化合物中的親水基團是聚醚，也稱為聚氧乙烯基團，該基團是環氧乙烷的聚合物。在聚山梨醇酯的命名法中，在聚山梨醇酯後面的數字標號表示親脂基團。如在本發明中使用的，聚山梨醇酯80可以從Merck獲得。如本文所用的，消泡劑是二甲矽油30％乳液。二甲矽油是一種口服消泡劑，用於減少由過量氣體(主要是吞咽的空氣，少量是胃或腸內的氫和甲烷)導致的腹脹、不適或疼痛。如在本發明中使用的，二甲矽油30％乳液可以從Rio-care獲得。在一個實施方案中，釋放控制劑是乙基纖維素N20(乙基纖維素N20)。乙基纖維素N20是一種惰性的、高純粉末的、無熱值的和幾乎無色、無臭、無味的聚合物。它們衍生自天然存在的聚合物——纖維素，並具有纖維素的聚合「骨架」。乙基纖維素N20有效用於受控釋放塗層、微膠囊、造粒和遮掩味道。如在本發明中使用的，乙基纖維素N20可以從Colorcon獲得。在一個實施方案中，成孔劑是聚維酮K-30。聚維酮K-30通常也被稱為(PVPK-30)。聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)在製藥工業中作為分散和懸浮藥物的合成聚合物載體使用。它具有多種用途，包括用作片劑、膠囊的粘合劑，用作眼用溶液的成膜劑，在調味液和咀嚼片中作為助劑，以及作為經皮系統的粘結劑。PVPK-30具有的分子式為(C6H9NO)n，外觀是白色至淺米色的粉末。由於在水和油溶劑中都可以溶解，PVPK-30製劑廣泛用在製藥工業中。如在本發明中使用的，聚維酮K-30可以從BASF獲得。在一個實施方案中，增塑劑是癸二酸二丁酯(DBS)。癸二酸二丁酯是有機化學物質，是癸二酸的二丁酯。癸二酸二丁酯的主要用途是在塑料生產中作為增塑劑，所述塑料即乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇縮丁醛、聚氯乙烯、聚苯乙烯，以及許多合成橡膠(尤其是丁腈橡膠和氯丁橡膠)和其它塑料。癸二酸二丁酯可用在食品包裝工業使用的塑料、醫療設備所用的塑料中，以及用在藥物應用中，例如作為片劑、小珠和顆粒的膜塗層的增塑劑。癸二酸二丁酯為一系列的塑料材料提供極好的相容性，在低溫下的優異性能，和良好的抗油性。如在本發明中使用的，癸二酸二丁酯從Vertellus獲得。在一個實施方案中，潤滑劑是純滑石。潤滑劑防止成分結塊到一起，並防止成分粘附到片劑壓頭或膠囊充填機上。此外，在丸劑製劑中，潤滑劑降低丸劑的粘附。潤滑劑還保證了片劑形成和脫模在固體和模壁之間低摩擦的情況下發生。常見的礦物質如滑石或石英，以及脂肪如蔬菜脂(vegetablestearin)、硬脂酸鎂或硬脂酸，是在片劑或硬明膠膠囊中最常用的潤滑劑。潤滑劑少量加入到片劑和膠囊製劑中以改進某些加工特性。如在本發明中使用的，純滑石可以從Luzenac獲得。在一個實施方案中，著色劑是歐巴代(opadry)黃色(卡樂康(colorcon)黃色)。著色劑或染色劑主要用來為藥物劑型賦予獨特的外觀。如在本發明中使用的，歐巴代黃色可從Idealcure/Colorcon獲得。用於製備美沙拉嗪組合物的方法包括：製備含有美沙拉嗪的第一藥物塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在糖球上施加第一藥物塗層懸浮液，塗布第一藥物塗層形成第一藥物塗層丸劑；製備密封塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在第一藥物塗層丸劑上施加密封塗層懸浮液，塗布密封塗層以形成密封塗層丸劑；製備含有美沙拉嗪的第二藥物塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在密封塗層丸劑上施加第二藥物塗層懸浮液，塗布第二藥物塗層以形成第二藥物塗層丸劑；製備緩釋塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在第二藥物塗層丸劑上施加緩釋塗層懸浮液，塗布緩釋塗層以形成緩釋丸劑；製備彩色塗層懸浮液；在流化床塗布機上，通過在緩釋丸劑上施加彩色塗層懸浮液，塗布彩色塗層以形成彩色塗層丸劑；和潤滑彩色塗層丸劑以形成美沙拉嗪丸劑。具體地，這裡參考圖1-12描述了方法100。在圖1中，舉例說明了不同的工藝步驟，而在圖2-12中，舉例說明了圖1的步驟的詳細內容。具體而言，圖2和圖3舉例說明了圖1方法的第一藥物塗層的詳細內容；圖4和圖5舉例說明了圖1方法的密封塗層的詳細內容；圖6和圖7舉例說明了圖1方法的第二藥物塗層的詳細內容；圖8和圖9舉例說明了圖1方法的緩釋塗層的詳細內容；圖10和圖11舉例說明了圖1方法的彩色塗層的詳細內容；以及圖12舉例說明了圖1方法的潤滑的詳細內容。在下面的該方法的描述中，圖1-12的一幅或多幅的附圖標記是單獨和/或共同使用的。參照圖1，在步驟102，方法100通過製備含有美沙拉嗪的第一藥物塗層懸浮液而開始。參考圖2的202、204和206，第一藥物塗層懸浮液是通過將羥丙基甲基纖維素(甲基纖維素E3)、熱的純淨水、二甲矽油30％乳液、聚山梨醇酯80和美沙拉嗪混合形成的。具體在202中，甲基纖維素E3在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下溶於熱的純淨水(水溫約60℃)中，持續約30分鐘或直至形成澄清溶液。在204中，二甲矽油30％乳液和聚山梨醇酯80在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述甲基纖維素E3溶液中，持續約15分鐘，並冷卻至室溫，以形成混濁的懸浮液。在206中，美沙拉嗪活性藥物成分(API)在螺旋槳攪拌器/均化器上在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到在204中得到的上述懸浮液中，持續約60分鐘或直至形成淡奶油色懸浮液。在206中形成的這種淡奶油色懸浮液是第一藥物塗層懸浮液。現在再次參照圖1，在步驟104，方法100包括在流化床塗布機(例如Gansons流化床塗布機)上，通過在糖球上施加第一藥物塗層懸浮液，塗布第一藥物塗層形成第一藥物塗層丸劑。參考圖3的302、304和306，第一藥物塗層丸劑是通過將在圖2的206中形成的第一藥物塗層懸浮液施加在糖球上形成的。具體在302中，在圖2的206中形成的第一藥物塗層懸浮液在流化床塗布機上在預定參數下施加在尺寸約300μm-約500μm的糖球上，以形成第一藥物塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約500CFM的空氣流量，每分鐘約0.8克-約2克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約0.5kg/cm2-約1.5kg/cm2的大氣壓。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定的參數對於本領域技術人員是明顯的。在304中，在302中形成的第一藥物塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。經乾燥的第一藥物塗層丸劑的乾燥損失(LOD)可不超過2％。在306中，經乾燥的第一藥物塗層丸劑在約ASTM18-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的第一藥物塗層丸劑。現在再次參照圖1，在步驟106，方法100包括製備密封塗層懸浮液。參考圖4的402、404、406和408，密封塗層懸浮液是通過將乙基纖維素N20、異丙醇、聚維酮K30、純淨水、癸二酸二丁酯和純滑石混合而形成的。具體在402中，乙基纖維素N20在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下溶於異丙醇中，持續約30分鐘形成澄清至混濁的溶液。在404中，聚維酮K30在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到在402中形成的上述乙基纖維素N20溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。在406中，純淨水在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到在404中形成的上述溶液中，持續約10分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。在408中，癸二酸二丁酯和純滑石在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到在406中形成的上述溶液中，持續約30分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。在408中形成的該懸浮液是密封塗層懸浮液。現在再次參照圖1，在步驟108，方法100包括在流化床塗布機上，通過在第一藥物塗層丸劑上施加密封塗層懸浮液，塗布密封塗層以形成密封塗層丸劑。參照圖5的502、504和506，密封塗層丸劑是通過將在圖4的408中形成的密封塗層懸浮液施加在圖3的306中形成的第一藥物塗層丸劑上而形成的。具體在502中，在圖4的408中形成的密封塗層懸浮液在流化床塗布機上以預定參數施加在圖3的306中形成的第一藥物塗層丸劑上，以形成密封塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的密封塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。在504中，在502中形成的密封塗層丸劑在流化床塗布機中在預定的參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。經乾燥的第一藥物塗層丸劑的乾燥損失(LOD)可不超過2％。在506中，經乾燥的密封塗層丸劑在約ASTM18-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的密封塗層丸劑。現在再次參照圖1，在步驟110，方法100包括製備含有美沙拉嗪的第二藥物塗層懸浮液。參考圖6的602、604、606，第二藥物塗層懸浮液是通過將甲基纖維素E3、熱純淨水、二甲矽油30％乳液、聚山梨醇酯80和美沙拉嗪混合而形成的。具體在602中，甲基纖維素E3在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下溶於熱純淨水(約60℃)中，持續約30分鐘或直至形成澄清的溶液。在604中，二甲矽油30％乳液和聚山梨醇酯80在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述甲基纖維素E3溶液中，持續約15分鐘，並冷卻至室溫，以形成混濁的懸浮液。在606中，美沙拉嗪在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到在604中得到的上述懸浮液中，持續約60分鐘或直至形成淡奶油色懸浮液。在606中形成的這種淡奶油色懸浮液是第二藥物塗層懸浮液。現在再次參照圖1，在步驟112，方法100包括在流化床塗布機上，通過在密封塗層丸劑上施加第二藥物塗層懸浮液，塗布第二藥物塗層形成第二藥物塗層丸劑。參考圖7的702、704和706，第二藥物塗層丸劑是通過將在圖6的606中形成的第二藥物塗層懸浮液施加在圖5的506中形成的密封塗層丸劑上而形成的。具體在702中，在圖6的606中形成的第二藥物塗層懸浮液在流化床塗布機上以預定參數施加在圖5的506中形成的密封塗層丸劑上，以形成第二藥物塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約1.0克-約5克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。在704中，在702中形成的第二藥物塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約60℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。經乾燥的第二藥物塗層丸劑的乾燥損失(LOD)可不超過2％。在706中，經乾燥的第一藥物塗層丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的第二藥物塗層丸劑。現在再次參照圖1，在步驟114，方法100包括製備緩釋塗層懸浮液。參考圖8的802、804、806和808，緩釋塗層懸浮液是通過將乙基纖維素N20、異丙醇、聚維酮K30、純淨水、癸二酸二丁酯和純滑石混合而形成的。具體在802中，乙基纖維素N20在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下溶於異丙醇中，持續約30分鐘或直至形成混濁的溶液。在804中，聚維酮K30在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到在802中形成的上述乙基纖維素N20溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。在806中，純淨水在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到在804中形成的上述溶液中，持續約10分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。在808中，癸二酸二丁酯和純滑石在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到在806中形成的上述溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。在808中形成的該混濁懸浮液是緩釋塗層懸浮液。現在再次參照圖1，在步驟116，方法100包括在流化床塗布機上，通過在第二藥物塗層丸劑上施加緩釋塗層懸浮液，塗布緩釋塗層以形成緩釋丸劑。參照圖9的902、904和906，緩釋丸劑是通過將在圖8的808中形成的緩釋塗層懸浮液施加在圖7的706中形成的第二藥物塗層丸劑上形成的。具體在902中，在圖8的808中形成的緩釋塗層懸浮液在流化床塗布機上以預定參數施加在圖7的706中形成的第二藥物塗層丸劑上，以形成緩釋丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的密封塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。在904中，在902中形成的緩釋丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。經乾燥的緩釋丸劑的乾燥損失(LOD)可不超過2％。在906中，經乾燥的緩釋丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的緩釋丸劑。現在再次參照圖1，在步驟118，方法100包括製備彩色塗層懸浮液。參照圖10的1002，彩色塗層懸浮液是通過在純淨水中混合卡樂康歐巴代黃色形成的。具體在1002中，卡樂康歐巴代黃色在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下懸浮在純淨水中，持續約30分鐘或直至形成黃色混濁的懸浮液。在606中形成的黃色混濁懸浮液是彩色塗層懸浮液。現在再次參照圖1，在步驟120，方法100包括在流化床塗布機上，通過在緩釋丸劑上施加彩色塗層懸浮液，塗布彩色塗層以形成彩色塗層丸劑。參照圖11的1102、1104和1106，彩色塗層丸劑是通過將在圖10的1002中形成的彩色塗層懸浮液施加在在圖9的906中形成的緩釋丸劑上形成的。具體在1102，在圖10的1002中形成的彩色塗層懸浮液在流化床塗布機上以預定參數施加在圖9的906中形成的緩釋丸劑上，以形成彩色塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。在1104中，在702中形成的彩色塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。雖然上面提到了特定的預定參數，但是基於顯而易見的變化調整預定參數對於本領域技術人員是明顯的。經乾燥的彩色塗層丸劑的乾燥損失(LOD)可不超過2％。在1106中，經乾燥的彩色塗層丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的彩色塗層丸劑。現在再次參照圖1，在步驟122，方法100包括潤滑彩色塗層丸劑以形成美沙拉嗪丸劑。參照圖12的1202，美沙拉嗪丸劑是通過潤滑彩色塗層丸劑形成。具體地在1202，在圖11的1106中形成的彩色塗層丸劑在塗層盤中以8rpm的慢速經滑石潤滑3分鐘，以形成美沙拉嗪丸劑。本方法可以進一步包括包裝在圖12的1202中形成的美沙拉嗪丸劑。在一個實施方案中，使用鋁-鋁紙包覆錠劑——等同於500毫克、1克和2克的組合物——進行包裝。在不以任何方式限制下面的權利要求的範圍、解釋或應用的前提下，本文公開的一種或多種示例性實施方案的優點包括密封塗層減小了緩釋塗層的用量，以及如上所述的美沙拉嗪丸劑還控制了釋放8小時後的釋放模式。另外，如上所述的美沙拉嗪丸劑降低了給藥頻率並具有更好的治療效果。另外，如上所述的美沙拉嗪丸劑具有更好的患者順應性。對本發明的製備美沙拉嗪組合物1的方法的說明由下面的非限制性實施例進一步闡釋。然而，本領域技術人員可以理解，具體的實施例意在舉例說明而非限制本發明的範圍。實施例1在實施例1中，描述了製備美沙拉嗪丸劑的方法。製備美沙拉嗪丸劑的方法由製備第一藥物塗層懸浮液開始。第一藥物塗層懸浮液是通過將88.76克(g)甲基纖維素E3(HPMC603)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下混合於1133g熱純淨水(約60℃)中製備的，持續約30分鐘或直至形成澄清的溶液。隨後，將6.3g二甲矽油30％乳劑(固體1.89克)和3.15g聚山梨醇酯80在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述甲基纖維素E3溶液中，持續約15分鐘並冷卻至室溫，以形成混濁的懸浮液。而且，將295.86g美沙拉嗪在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均質化的條件下加入到上述懸浮液中，持續約60分鐘或直至形成淡奶油色的懸浮液。形成的該淡奶油色懸浮液是第一藥物塗層懸浮液。隨後，第一藥物塗層塗布是將第一藥物塗層懸浮液在流化床塗布機上以預定參數施加在350g的尺寸約300μm-約500μm的糖球上，以形成第一藥物塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約500CFM的空氣流量，每分鐘約0.8克-約2克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約0.5kg/cm2-約1.5kg/cm2的大氣壓。而且，第一藥物塗層丸劑以預定參數在流化床塗布機上乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。之後，經乾燥的第一藥物塗層丸劑在約ASTM18-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的第一藥物塗層丸劑。第一藥物塗層丸劑的理論重量是739.66g，而第一藥物塗層丸劑的實際重量是718.95g，產出率是97.2％。在上述方法中形成的第一種藥物塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。第一藥物塗層丸劑的理論分析是400mg/g，而第一藥物丸劑的實際分析是400.71mg/g，產出率是100.18％。下面的表1A描述了製備第一藥物塗層懸浮液並塗布第一藥物塗層的不同成分。另外，下面的表1B顯示了第一藥物塗層丸劑的分析結果。表1A表1B外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析400mg/g實際分析400.71mg/g產出率％100.18接下來，密封塗層懸浮液通過以下形成：將13.5g乙基纖維素N20(乙基纖維素N20)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下溶於350.85g異丙醇中，持續約30分鐘形成澄清至混濁的溶液。隨後，將9.0g聚維酮K30在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述乙基纖維素N20溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。接下來，將115.84g純淨水在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約10分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。隨後，將2.48g癸二酸二丁酯和5.03g純滑石(滑石)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約30分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。形成的該懸浮液是密封塗層懸浮液。接下來，在流化床塗布機上以預定參數在600g的第一藥物塗層丸劑上施加密封塗層懸浮液，塗布密封塗層以形成密封塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的密封塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，形成的密封塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。隨後，經乾燥的密封塗層丸劑在約ASTM18-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的密封塗層丸劑。密封塗層丸劑的理論重量是630.0g，而第一藥物塗層丸劑的實際重量是624.0g，產出率是99.0％。在上述方法中形成的密封塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。密封塗層丸劑的理論分析是381mg/g，而密封塗層丸劑的實際分析是380.83mg/g，產出率是95.95％。下面的表1C描述了製備密封塗層懸浮液並塗布密封塗層的不同成分。另外，下面的表1D顯示了密封塗層丸劑的分析結果。表1C表1D外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析381mg/g實際分析380.83mg/g產出率％95.95接下來，通過以下製備第二藥物塗層懸浮液：將544.08g甲基纖維素E3(HPMC603)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下溶於6946.13g熱純淨水(約60℃)中，持續約30分鐘或直至形成澄清的溶液。隨後，將35.7g二甲矽油30％乳液(固體10.7g)和18.0g聚山梨醇酯80(吐溫80)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述甲基纖維素E3溶液中，持續約15分鐘，並冷卻至室溫，以形成混濁的懸浮液。而且，將1813.61g美沙拉嗪在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述懸浮液中，持續約60分鐘或直至形成淡奶油色的懸浮液。形成的該淡奶油色懸浮液是第二藥物塗層懸浮液。隨後，在流化床塗布機上以預定參數在600g的密封塗層丸劑上施加第二藥物塗層懸浮液，塗布第二藥物塗層以形成第二藥物塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約1.0克-約5克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，第二藥物塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約60℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的第一藥物塗層丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的第二藥物塗層丸劑。第二藥物塗層丸劑的理論重量是2986.4g，而第二藥物塗層丸劑的實際重量是2891.7g，產出率是96.8％。在上述方法中形成的第二藥物塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。第二藥物塗層丸劑的理論分析是683.8mg/g，而第二藥物塗層丸劑的實際分析是653.54mg/g，產出率是95.57％。下面的表1E描述了製備第二藥物塗層懸浮液並塗布第二藥物塗層的不同成分。另外，下面的表1F顯示了第二藥物塗層丸劑的分析結果。表1E表1F外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析683.8mg/g實際分析653.54mg/g產出率％95.57接下來，緩釋塗層懸浮液通過以下形成：將23.4g乙基纖維素N20(乙基纖維素N20)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下溶於608.13g異丙醇中，持續約30分鐘或直至形成混濁的溶液。隨後，將15.63g聚維酮K30(PVPK-30)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述乙基纖維素N20溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。而且，將200.77g純淨水在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約10分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。接下來，將4.28g癸二酸二丁酯和8.69g純滑石在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。形成的該混濁懸浮液是緩釋塗層懸浮液。接下來，在流化床塗布機上以預定參數在650g的第二藥物塗層丸劑上施加緩釋塗層懸浮液，塗布緩釋塗層以形成緩釋丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的密封塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，緩釋丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的緩釋丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的緩釋丸劑。所施加的用來控制第二藥物塗層丸劑的釋放模式的聚合物的總量(％)是8％。緩釋丸劑的理論重量是702.0g，而緩釋丸劑的實際重量是695.85gg，產出率是99.12％。在上述方法中形成的緩釋丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。緩釋丸劑的平均分析(實際)是599.0mg/g。下面的表1G描述了製備緩釋塗層懸浮液並塗布緩釋塗層的不同成分。另外，下面的表1H顯示了緩釋丸劑的分析結果。表1G表1H接下來，彩色塗層懸浮液通過以下形成：30g卡樂康歐巴代黃色在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下懸浮在270g純淨水中，持續約30分鐘或直至形成黃色混濁的懸浮液。形成的該黃色混濁懸浮液是彩色塗層懸浮液。隨後，在流化床塗布機上以預定參數在600g的緩釋丸劑上施加彩色塗層懸浮液，塗布彩色塗層以形成彩色塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的第一藥物塗層的懸浮液噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，形成的彩色塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的彩色塗層丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的彩色塗層丸劑。彩色塗層丸劑的理論重量是630g，而彩色塗層丸劑的實際重量是619.0g，產出率是98.25％。上述方法中的彩色塗層丸劑的外觀是黃色至微黃色的球形丸劑。彩色塗層丸劑的平均分析(實際)是556.8mg/g。下面的表1I描述了製備彩色塗層懸浮液並塗布彩色塗層的不同成分。另外，下面的表1J顯示了彩色塗層丸劑的分析結果。表1I表1J隨後，，用約0.5％的滑石在塗層盤中以8rpm的慢速潤滑上述形成的彩色塗層丸劑3分鐘，以形成美沙拉嗪丸劑。實施例2在實施例2中，描述了另一製備美沙拉嗪丸劑的方法的實施例。製備美沙拉嗪丸劑的方法由製備第一藥物塗層懸浮液開始。第一藥物塗層懸浮液是通過以下製備：將126.8克(g)甲基纖維素E3(HPMC603)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下混合於1618.8g熱純淨水(約60℃)中，持續約30分鐘或直至形成澄清的溶液。隨後，將9.0g二甲矽油30％乳劑(固體2.7克)和4.5g聚山梨醇酯80在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述甲基纖維素E3溶液中，持續約15分鐘並冷卻至室溫，以形成混濁的懸浮液。而且，將422.66g美沙拉嗪在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述懸浮液中，持續約60分鐘或直至形成淡奶油色的懸浮液。形成的該淡奶油色懸浮液是第一藥物塗層懸浮液。隨後，第一藥物塗層懸浮液在流化床塗布機上以預定參數施加在500g的尺寸約300μm-約500μm的糖球上，塗布第一藥物塗層以形成第一藥物塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約500CFM的空氣流量，每分鐘約0.8克-約2克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約0.5kg/cm2-約1.5kg/cm2的大氣壓。而且，第一藥物塗層丸劑以預定參數在流化床塗布機上乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。之後，經乾燥的第一藥物塗層丸劑在約ASTM18-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的第一藥物塗層丸劑。第一藥物塗層丸劑的理論重量是1056.66g，而第一藥物塗層丸劑的實際重量是1033.4g，產出率是97.8％。在上述方法中形成的第一種藥物塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。第一藥物塗層丸劑的理論分析是400mg/g，而第一藥物丸劑的實際分析是395.9mg/g，產出率是98.97％。下面的表2A描述了製備第一藥物塗層懸浮液並塗布第一藥物塗層的不同成分。另外，下面的表2B顯示了第一藥物塗層丸劑的分析結果。表2A表2B外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析400mg/g實際分析395.9mg/g產出率％98.97接下來，密封塗層懸浮液通過以下形成：將14.62g乙基纖維素N20(乙基纖維素N20)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下溶於380.12g異丙醇中，持續約30分鐘形成澄清至混濁的溶液。隨後，將9.75g聚維酮K30在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述乙基纖維素N20溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。接下來，將125.5g純淨水在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約10分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。隨後，將2.68g癸二酸二丁酯和5.46g純滑石(滑石)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約30分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。形成的該懸浮液是密封塗層懸浮液。接下來，在流化床塗布機上以預定參數在650g的第一藥物塗層丸劑上施加密封塗層懸浮液，塗布密封塗層以形成密封塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的密封塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，形成的密封塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。隨後，經乾燥的密封塗層丸劑在約ASTM18-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的密封塗層丸劑。密封塗層丸劑的理論重量是682.5g，而第一藥物塗層丸劑的實際重量是676.4g，產出率是99.0％。在上述方法中形成的密封塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。密封塗層丸劑的理論分析是381mg/g，而密封塗層丸劑的實際分析是395.9mg/g，產出率是98.97％。下面的表2C描述了製備密封塗層懸浮液並塗布密封塗層的不同成分。另外，下面的表2D顯示了密封塗層丸劑的分析結果。表2C表2D外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析381mg/g實際分析395.9mg/g產出率％98.97接下來，第二藥物塗層懸浮液通過以下製備：將453.4g甲基纖維素E3(HPMC603)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下溶於5788.47g熱純淨水(約60℃)中，持續約30分鐘或直至形成澄清的溶液。隨後，將29.7g二甲矽油30％乳液(固體8.91g)和15.0g聚山梨醇酯80(吐溫80)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述甲基纖維素E3溶液中，持續約15分鐘，並冷卻至室溫，以形成混濁的懸浮液。而且，將1511.35g美沙拉嗪在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述懸浮液中，持續約60分鐘或直至形成淡奶油色的懸浮液。形成的該淡奶油色懸浮液是第二藥物塗層懸浮液。隨後，在流化床塗布機上以預定參數在500g的密封塗層丸劑上施加第二藥物塗層懸浮液，塗布第二藥物塗層以形成第二藥物塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約1.0克-約5克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，第二藥物塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約60℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的第一藥物塗層丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的第二藥物塗層丸劑。第二藥物塗層丸劑的理論重量是2488.66g，而第二藥物塗層丸劑的實際重量是2418.9g，產出率是97.2％。在上述方法中形成的第二藥物塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。第二藥物塗層丸劑的理論分析是683.8mg/g，而第二藥物塗層丸劑的實際分析是688.6mg/g，產出率是100.7％。下面的表2E描述了製備第二藥物塗層懸浮液並塗布第二藥物塗層的不同成分。另外，下面的表2F顯示了第二藥物塗層丸劑的分析結果。表2E表2F外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析683.8mg/g實際分析688.6mg/g產出率％100.7接下來，緩釋塗層懸浮液通過以下形成：將9.46g乙基纖維素N20(乙基纖維素N20)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下溶於245.63g異丙醇中，持續約30分鐘或直至形成混濁的溶液。隨後，將6.31g聚維酮K30(PVPK-30)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述乙基纖維素N20溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。而且，將81.09g純淨水在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約10分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。接下來，將1.75g癸二酸二丁酯和3.50g純滑石在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。形成的該混濁懸浮液是緩釋塗層懸浮液。接下來，在流化床塗布機上以預定參數在350g的第二藥物塗層丸劑上施加緩釋塗層懸浮液，塗布緩釋塗層以形成緩釋丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的密封塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，緩釋丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的緩釋丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的緩釋丸劑。所施加的用來控制第二藥物塗層丸劑的釋放模式的聚合物的總量(％)是6％。緩釋丸劑的理論重量是371.00g，而緩釋丸劑的實際重量是369.00gg，產出率是99.4％。在上述方法中形成的緩釋丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。緩釋丸劑的平均分析(實際)是644.48mg/g。下面的表2G描述了製備緩釋塗層懸浮液並塗布緩釋塗層的不同成分。另外，下面的表2H顯示了緩釋丸劑的分析結果。表2G表2H接下來，彩色塗層懸浮液通過以下形成：16.25g卡樂康歐巴代黃色在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下懸浮在146.25g純淨水中，持續約30分鐘或直至形成黃色混濁的懸浮液。形成的該黃色混濁懸浮液是彩色塗層懸浮液。隨後，在流化床塗布機上以預定參數在325g緩釋丸劑上施加彩色塗層懸浮液，塗布彩色塗層以形成彩色塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，形成的彩色塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的彩色塗層丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的彩色塗層丸劑。彩色塗層丸劑的理論重量是341.25g，而彩色塗層丸劑的實際重量是337.57g，產出率是98.92％上述方法中的彩色塗層丸劑的外觀是黃色至微黃色的球形丸劑。彩色塗層丸劑的平均分析(實際)是616.5mg/g。下面的表2I描述了製備彩色塗層懸浮液並塗布彩色塗層的不同成分。另外，下面的表2J顯示了彩色塗層丸劑的分析結果。表2I表2J隨後，用約0.5％的滑石在塗層盤中以8rpm的慢速潤滑上述形成的彩色塗層丸劑3分鐘，以形成美沙拉嗪丸劑。實施例3在實施例3中，描述了另一製備美沙拉嗪丸劑的方法的實施例。製備美沙拉嗪丸劑的方法由製備第一藥物塗層懸浮液開始。第一藥物塗層懸浮液是通過以下製備：將126.8克(g)甲基纖維素E3(HPMC603)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下混合於1618.8g熱純淨水(約60℃)中製備的，持續約30分鐘或直至形成澄清的溶液。隨後，將9.0g二甲矽油30％乳劑(固體2.7克)和4.5g聚山梨醇酯80在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述甲基纖維素E3溶液中，持續約15分鐘並冷卻至室溫，以形成混濁的懸浮液。而且，將422.66g美沙拉嗪在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述懸浮液中，持續約60分鐘或直至形成淡奶油色的懸浮液。形成的該淡奶油色懸浮液是第一藥物塗層懸浮液。隨後，第一藥物塗層懸浮液在流化床塗布機上以預定參數施加在500g的尺寸約300μm-約500μm的糖球上，塗布第一藥物塗層以形成第一藥物塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約500CFM的空氣流量，每分鐘約0.8克-約2克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約0.5kg/cm2-約1.5kg/cm2的大氣壓。而且，第一藥物塗層丸劑以預定參數在流化床塗布機上乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。之後，經乾燥的第一藥物塗層丸劑在約ASTM18-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的第一藥物塗層丸劑。第一藥物塗層丸劑的理論重量是1056.66g，而第一藥物塗層丸劑的實際重量是1036.6g，產出率是98.1％。在上述方法中形成的第一種藥物塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。第一藥物塗層丸劑的理論分析是400mg/g，而第一藥物丸劑的實際分析是384.0mg/g，產出率是96％。下面的表3A描述了製備第一藥物塗層懸浮液並塗布第一藥物塗層的不同成分。另外，下面的表3B顯示了第一藥物塗層丸劑的分析結果。表3A表3B外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析400mg/g實際分析384.0mg/g產出率％96.0接下來，密封塗層懸浮液通過以下形成：將14.62g乙基纖維素N20(乙基纖維素N20)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下溶於380.12g異丙醇中，持續約30分鐘形成澄清至混濁的溶液。隨後，將9.75g聚維酮K30在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述乙基纖維素N20溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。接下來，將125.5g純淨水在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約10分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。隨後，將2.68g癸二酸二丁酯和5.46g純滑石(滑石)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約30分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。形成的該懸浮液是密封塗層懸浮液。接下來，在流化床塗布機上以預定參數在650g的第一藥物塗層丸劑上施加密封塗層懸浮液，塗布密封塗層以形成密封塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的密封塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，形成的密封塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。隨後，經乾燥的密封塗層丸劑在約ASTM18-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的密封塗層丸劑。密封塗層丸劑的理論重量是682.5g，而第一藥物塗層丸劑的實際重量是677.0g，產出率是99.2％。在上述方法中形成的密封塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。密封塗層丸劑的理論分析是381mg/g，而密封塗層丸劑的實際分析是384.0mg/g，產出率是96.0％。下面的表3C描述了製備密封塗層懸浮液並塗布密封塗層的不同成分。另外，下面的表3D顯示了密封塗層丸劑的分析結果。表3C表3D外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析381mg/g實際分析384.0mg/g％96.0接下來，第二藥物塗層懸浮液通過以下製備：將589.42g甲基纖維素E3(HPMC603)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下溶於7525.0g熱純淨水(約60℃)中，持續約30分鐘或直至形成澄清的溶液。隨後，將38.63g二甲矽油30％乳液(固體11.59g)和19.49g聚山梨醇酯80(吐溫80)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述甲基纖維素E3溶液中，持續約15分鐘，並冷卻至室溫，以形成混濁的懸浮液。而且，將1964.75g美沙拉嗪在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述懸浮液中，持續約60分鐘或直至形成淡奶油色的懸浮液。形成的該淡奶油色懸浮液是第二藥物塗層懸浮液。隨後，在流化床塗布機上以預定參數在650g的密封塗層丸劑上施加第二藥物塗層懸浮液，塗布第二藥物塗層以形成第二藥物塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約1.0克-約5克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，第二藥物塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約60℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的第一藥物塗層丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的第二藥物塗層丸劑。第二藥物塗層丸劑的理論重量是3235.25g，而第二藥物塗層丸劑的實際重量是3148.5g，產出率是97.3％。在上述方法中形成的第二藥物塗層丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。第二藥物塗層丸劑的理論分析是683.8mg/g，而第二藥物塗層丸劑的實際分析是670.1mg/g，產出率是98.0％。下面的表3E描述了製備第二藥物塗層懸浮液並塗布第二藥物塗層的不同成分。另外，下面的表3F顯示了第二藥物塗層丸劑的分析結果。表3E表3F外觀淺米色至深米色球形丸劑理論分析683.8mg/g實際分析670.1mg/g％98.0接下來，緩釋塗層懸浮液通過以下形成：將9.46g乙基纖維素N20(乙基纖維素N20)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下溶於245.63g異丙醇中，持續約30分鐘或直至形成混濁的溶液。隨後，將6.31g聚維酮K30(PVPK-30)在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述乙基纖維素N20溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。而且，將81.09g純淨水在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約10分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。接下來，將1.75g癸二酸二丁酯和3.50g純滑石在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至快速的攪拌/均化的條件下加入到上述溶液中，持續約15分鐘或直至形成澄清至混濁的懸浮液。形成的該混濁懸浮液是緩釋塗層懸浮液。接下來，在流化床塗布機上以預定參數在350g的第二藥物塗層丸劑上施加緩釋塗層懸浮液，塗布緩釋塗層以形成緩釋丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的密封塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，緩釋丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的緩釋丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的緩釋丸劑。所施加的用來控制第二藥物塗層丸劑的釋放模式的聚合物的總量(％)是6％。緩釋丸劑的理論重量是371.00g，而緩釋丸劑的實際重量是368.00gg，產出率是99.21％。在上述方法中形成的緩釋丸劑的外觀是淺米色至深米色球形丸劑。緩釋丸劑的平均分析(實際)是651.68mg/g。下面的表3G描述了製備緩釋塗層懸浮液並塗布緩釋塗層的不同成分。另外，下面的表3H顯示了緩釋丸劑的分析結果。表3G表3H接下來，彩色塗層懸浮液通過以下形成：16.25g卡樂康歐巴代黃色在螺旋槳攪拌器/均化器中在中速至高速的攪拌/均化的條件下懸浮在146.25g純淨水中，持續約30分鐘或直至形成黃色混濁的懸浮液。形成的該黃色混濁懸浮液是彩色塗層懸浮液。隨後，在流化床塗布機上以預定參數在325g的緩釋丸劑上施加彩色塗層懸浮液，塗布彩色塗層以形成彩色塗層丸劑。如本文所用的，預定參數包括約30℃-約50℃的入口溫度，約25℃-約35℃的產品溫度，約600CFM-約950CFM的空氣流量，每分鐘約0.5克-約2克的第一藥物塗層懸浮液的噴塗速率，和約1.0kg/cm2-約2.0kg/cm2的大氣壓。而且，形成的彩色塗層丸劑在流化床塗布機中在預定參數下乾燥30分鐘。如本文所用的，預定參數包括約40℃-約50℃的入口溫度，約30℃-約40℃的產品溫度。接下來，經乾燥的彩色塗層丸劑在約ASTM14-約ASTM30的振動篩中篩分/過篩，以形成經乾燥和過篩的彩色塗層丸劑。彩色塗層丸劑的理論重量是341.25g，而彩色塗層丸劑的實際重量是333.00g，產出率是97.82％上述方法中的彩色塗層丸劑的外觀是黃色至微黃色的球形丸劑。彩色塗層丸劑的平均分析(實際)是605.0mg/g。下面的表3I描述了製備彩色塗層懸浮液並塗布彩色塗層的不同成分。另外，下面的表3J顯示了彩色塗層丸劑的分析結果。表3I表3J隨後，用約0.5％的滑石在塗層盤中以8rpm的慢速潤滑上述形成的彩色塗層丸劑3分鐘，以形成美沙拉嗪丸劑。在上述實施例中形成的經最終潤滑的美沙拉嗪丸劑通過篩號ASTM14的百分比是不少於95％。而且，在上述實施例中形成的經最終潤滑的美沙拉嗪丸劑通過篩號ASTM30保留的百分比是不少於95％。而且，發現在上述實施例中形成的經最終潤滑的美沙拉嗪丸劑的粒徑分布是均勻粒徑的。因此，本發明的實施例提供了一種更快的、更簡單的、穩健的、自動化的和可重複的製備美沙拉嗪組合物的方法。在下面的表4中，描述了在上述實施例中形成的經最終潤滑的美沙拉嗪丸劑的顆粒尺寸分布。所有批料都是均勻粒徑分布的，發現這確保了方法的可重複性和穩健性。表4而且，發現在上述實施例中形成的經最終潤滑的美沙拉嗪丸劑的體積/振實密度是一致的。在下面的表5中，描述了在上述實施例中形成的經最終潤滑的美沙拉嗪丸劑的體積密度。按照表5中的觀察，所有批料的體積/振實密度是一致的。表4實施例實施例1實施例2實施例3體積密度0.850.820.85在上述實施例中描述的所有製造美沙拉嗪丸劑的方法都是在流化床塗布機上進行的，經觀察，所形成的美沙拉嗪丸劑的實際產出率是95％以上。以上對本發明公開的具體實施方案的描述是出於說明和描述的目的。它們不是意在以所公開的精確形式窮舉或限制本發明的公開內容，並且顯然根據上述教導許多修改和變化是可能的。選擇和描述實施方案是為了最好地解釋本發明的公開內容的原理及其實際應用，從而使本領域技術人員能夠最好地利用本發明和各種實施方案，並對多種實施方案進行各種修改，以適合於預期的特定用途。(應當理解，各種省略和等同物替換都是視情況而被建議或變得有利，但這些都是出於涵蓋應用或實施的目的，而不脫離本發明的權利要求的主旨或範圍)。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3