手性化合物l－高苯丙氨酸酯及其鹽的製備方法
2023-06-07 13:43:46 1
專利名稱：手性化合物l－高苯丙氨酸酯及其鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及下式的手性化合物L-高苯丙氨酸酯及其鹽(1)的製備方法 其中R表示未取代或任選由羥基或滷原子單至三取代的C1-C10烷基，或表示未取代或任選由滷原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基單至三取代的苯基或萘基。X表示Cl、Br、I或HSO4。
式(1)L-高苯丙氨酸酯及其鹽手性化合物，例如L-高苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽，是可以用來製備血管緊張素(ACE)抑制劑類藥物的重要原料。它是目前世界上約20種抗高血壓新藥的共同中間體，例如一方面可以直接用於製造如Benazepril·HCl，Lisinopril·HCl，Temocapril·HCl，Cliazapril·HCl等，另一方面可以通過製成雙胜肽化合物(NEPA)來製造多種抗高血壓藥物如Sprirapril.HCl，Delapril，Imidapril.HCl，Quinapril等。
L-高苯丙氨酸及其衍生物的製備方法在(專利)文獻中已有報導(參見，例如JP-A 63-145256，US5663171，US5066801，US4666906，US4439364及其中引述的文獻)。主要的方法有兩種(1).採用手性拆分試劑對外消旋高苯丙氨酸及其衍生物進行拆分，此方法雖然可以得到高光學純度(e.e％≥98.5)的產品，但由於此方法工藝複雜，成本高，不適合大規模的工業化生產；(2).以2-氧代-4-苯基丁酸酯為原料，在手性催化劑存在下進行不對稱加氫還原，此方法生產成本低，但高光學純度(e.e％)較低，最高只只能達到95％左右，產品無法藥物合成所需的e.e％≥98.0％的指標。
針對現有技術的不足，本發明者作了深入細緻的研究，結果發現，採用最廉價的原料-甘氨酸和苯乙烯為基本原料，利用手性催化劑，例如臺灣專利發明第101441號(楊登貴新膦基配體及其在不對稱合成上之用途)公開的手性催化劑，進行不對稱合成，可以得到高光學活性的L-高苯丙氨酸酯及其鹽，於是完成了本發明。
本發明的目的是提供一種合成高光學活性的L-高苯丙氨酸酯的方法。
具體地說，本發明方法包括如下反應步驟(a).將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)與亞硝酸鹽化合物低溫下進行肟化反應，生成N-羥基亞胺基氯代乙酸酯(Chloroximidoacetate Ester)(3)；(b).在有機鹼存在下，將(3)與苯乙烯進行環加成反應生成異噁唑啉(Isoxazoline)(4)；(c).在手性催化劑存在下，將(4)加壓氫化得到式(1)手性化合物。
所得的式(1)手性化合物通過常規的方法中和，例如，採用加氨水的方法，可以獲得相應的L-高苯丙氨酸酯。其反應路線如下
反應步驟(a)是將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)與亞硝酸鹽反應製備式(3)化合物。其中甘氨酸酯可以是其未取代的C1-C10烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、辛酯等，或被1-3個滷原子或羥基取代的C1-C10烷基酯如氯甲酯、氯乙酯、氯丙酯、氯丁酯、氯辛酯、羥基乙酯、羥基丙酯、羥基丁酯、甲氧基乙酯、甲氧基丙酯、甲氧基丁酯，優選甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，特別優選是乙酯；或是其未取代的苯基酯、萘基酯，或被1-3個滷原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或它們的混合體取代的苯基酯或萘基酯如氯代苯基酯、氯代萘基酯、甲基苯基酯、二甲基苯基酯、三甲基苯基酯、甲基萘基酯、甲氧基苯基酯、二甲氧基苯基酯或甲氧基萘基酯等。
甘氨酸酯的加成鹽是藥物化學合成上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、溴化氫鹽，碘化氫鹽等，優選鹽酸鹽。
起始原料甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)是有機合成化學中已知的原料或通過本身已知的有機合成方法可以獲得的。
步驟(a)所用亞硝酸鹽可以是亞硝酸鈉、亞硝酸鉀或亞硝酸鈣，優選亞硝酸鈉。用量一般為甘氨酸酯1-10倍，優選2-5倍。
反應溫度一般控制在-60至0℃。
反應步驟(b)是在適合的稀釋劑中，在有機叔胺存在下，將苯乙烯與化合物(3)進行環加成反應生成異噁唑啉(4)。
適合的有機叔胺可以是三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，優選三乙胺。有機叔胺的用量是化合物(3)的0.5-3倍，優選1-2倍。反應溫度一般控制在0-100℃，優選20-70℃。反應時間可在較寬的範圍變化一般2-30小時，優選5-20小時。
適合的稀釋劑是所有適合於此環加成反應的惰性有機溶劑。這些物質包括特別是脂肪族或脂環族的任選滷代的烴，諸如，例如石油醚、己烷、環己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；芳香族的任選滷代的烴類，如苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯代苯；醚類，如乙醚、二異丙醚、二惡烷、或乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚；酯類，如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。
步驟(c)採用手性催化劑(例如，臺灣專利發明第101441號中公開的手性催化劑)存在下進行不對稱加氫還原生成L-高苯丙氨酸酯及其鹽。
步驟(c)的反應壓力為100-3000帕。反應的溫度為0-100℃，反應時間為5-100小時。
所得的式(1)手性化合物通過常規的方法中和，例如，採用加氨水的方法，可以獲得相應的L-高苯丙氨酸酯。
收集是用常規方法進行(參見，製備實施例)。
本發明方法具有原料易得、製備成本低、光學純度高等優點，適合於工業化生產。
以下實施例旨在幫助理解和說明本發明，而非限制本發明的範圍。實施例1步驟(a)N-羥基亞胺基氯代乙酸乙酯(3)的製備反應式 在1000ml三口瓶中，加入70g(0.50mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽(2)和300ml水。攪拌溶解後，室溫下加入12N鹽酸200ml，降溫至-5℃，慢慢滴加135ml亞硝酸鈉飽和溶液。加閉後向溶液中再加入200ml 12N鹽酸，慢慢滴加135ml亞硝酸鈉飽和溶液。將反應液冷至-40℃，析出固體。
得到的固體用500ml乙酸乙酯溶解後，分別用200ml水及100ml飽和食鹽水洗滌，有機層用無水硫酸鎂乾燥。濃縮後得到64g標題化合物，為白色固體，收率84％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)9.24(S，1H，OH)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz，CH2Me)，1.37(t，3H，J＝7.40Hz，CCMe)實施例2步驟(b)異噁唑啉(4)反應式 在1000ml三口瓶中，加入30.3g(0.2mol)N-羥基亞胺基氯代乙酸乙酯(3)，20.8g(0.22mol)苯乙烯和140ml乙酸乙脂，在強烈攪拌下，慢慢滴加17.6g(0.24mol)三乙胺的500ml乙酸乙酯溶液，此次過程約9小時。過濾除去白色固體，濾液分別用200ml水，200ml飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鎂乾燥，濃縮後得到淺黃色液體。粗產物用矽膠柱進行純化，得到40g標題產物，為無色油狀液體，收率92％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)7.42-7.20(m，5H，Ph)，5.81(dd，1H，J1＝10.24Hz，J2＝9.00Hz，CHph)，4.36(q，2H，J＝7.4Hz，CH2CMe)，3.65(dd1H J1＝17.80Hz，J2＝11.60Hz，CH-C＝N)，3.22(dd，1H，J1＝8.70Hz，J2＝8.80Hz，CH-C＝N)，1.38(t，3H，J＝7.20Hz，CCMe).實施例3步驟(c)L-高苯氨酸乙酯鹽酸鹽(1)反應式 在1000ml高壓釜中，加入50.0g異噁唑林(4)及200ml乙酸乙酯，加入含0.1g手性催化劑(例如，臺灣專利發明第101441號實施例3中的手性催化劑)的200ml乙醇溶液，室溫下通入H2，釜內壓力維持在1000帕左右。約44小時後，反應完畢，過濾回收手性催化劑。
將濾液濃縮除去乙醇和大部分乙酸乙酯，殘留物用200ml甲苯溶解，在冰水冷卻下，用飽和K2CO3中和至中性。分層後，有機物用100ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。溶液通入乾燥鹽酸氣體至飽和，冷至-20℃析出白色固體，得到40.1g標題化合物，收率72％。
1H-NMR(300MHz，DMSO，δppm)7.44-7.05(m，5H，Ph)，4.19(q，2H，J＝6.9Hz，CH2Me)，3.60-3.40(m，1H，CHN)，2.75(t，2H，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.40-1.80(m，2H，CH2CPh)，1.26(t，3H，J＝6.80Hz，CMe).化學純度(HPLC)99.75％光學純度(HPLC，e.e％)98.82％[α]D25＝41.76°(C＝1，1N HCl)M.P(℃)158-161.
本領域技術人員採用與上述實施例1-3描述相同的方法，選用相應的甘氨酸酯原料，可以類似地製備出例如下表1中列出的其它的式(1)手性化合物。
表1式(1)手性化合物的實例
權利要求
1.一種製備式(1)手性化合物的方法 其中R表示未取代或任選由羥基或滷原子單至三取代的C1-C10烷基，或表示未取代或任選由滷原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基單至三取代的苯基或萘基；X表示Cl、Br、I或HSO4；該方法包括如下反應步驟(a).將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)與亞硝酸鹽化合物低溫下進行肟化反應，生成N-羥基亞胺基氯代乙酸酯(3)；(b).在有機鹼存在下，將(3)與苯乙烯進行環加成反應生成異噁唑啉(4)；(c).在手性催化劑存在下，將(4)加壓氫化得到式(1)手性化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中，R是甲基、乙基、丙基、丁基。
3.根據權利要求2的方法，其中，R是乙基。
4.根據權利要求1至3之任一的方法，其中，步驟(a)中亞硝酸鹽是亞硝酸鈉、亞硝酸鉀或亞硝酸鈣。
5.根據權利要求1至4之任一的方法，其中所述的反應溫度為-60至0℃。
6.根據權利要求1至5之任一的方法，其中，步驟(b)中環加成反應是在有機叔胺存在下進行的。
7.根據權利要求書1至6之任一的方法，有機叔胺為三乙胺。
8.根據權利要求書1至7之任一的方法，步驟(c)反應中採用的壓力為100-3000帕。
9.手性L-高苯丙氨酸酯(1)在製備血管緊張素(ACE)抑制劑類藥物的應用。
全文摘要
本發明描述了一種製備手性化合物L－高苯丙氨酸酯(1)及其鹽的方法。該方法包括如下反應步驟:(a).將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)在低溫下與亞硝酸鹽反應生成N－羥基亞胺基氯代乙酸酯(3);(b).將(3)與苯乙烯進行環加成反應生成化合物(4);(c).將化合物(4)在手性催化劑存在下氫化還原得到式(1)手性化合物。
文檔編號C07C269/06GK1361098SQ0013694
公開日2002年7月31日 申請日期2000年12月29日 優先權日2000年12月29日
發明者楊登貴, 閻慶金, 尹應武, 李冬升 申請人:海門慧聚英力醫藥化學有限公司