環狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑的製作方法
2023-12-09 01:55:36
環狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及環狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑。一種結構通式的化合物，其中X和Y各自為N或C，X和Y中的至少之一為N；Z為單鍵，或者任選取代的連接基團R1為氫或取代基；R2為氨基或取代基；R1為氫時N*為氨基或R1為取代基時N*為=NH；或N*為基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地為H或烷基；或N*為任選取代的哌嗪環；和A為任選取代的雜環或碳環環體系，其可以通過R2連接至疊氮/重氮環，以形成稠合多環環；表明所述結構通式化合物適用於對鈉通道阻滯劑和抗葉酸劑敏感的哺乳動物的疾病的治療，特別是病症如癲癇、多發性硬化、青光眼和葡萄膜炎(uevitis)、腦外傷和腦缺血、中風、頭部外傷、脊髓損傷、手術創傷、神經退行性疾病、運動神經元病、阿爾茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神經痛、偏頭痛、雙相情感障礙、情緒、焦慮和認知障礙、精神分裂症和三叉神經自主神經性頭痛治療；適用於哺乳動物癌症的治療；適用於瘧疾的治療。
【專利說明】環狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑
[0001]本申請是中國專利申請200980102399.1的分案申請，中國專利申請200980102399.1的申請日為2009年1月16日，發明名稱為「環狀疊氮和重氮鈉通道阻滯劑」。
【技術領域】
[0002]本發明涉及具有鈉通道阻滯性能的三嗪化合物及其環狀重氮同型物，並且涉及用於製備相關病症治療藥物的化合物的用途。
【背景技術】
[0003]美國專利4，649，139公開式(A)的化合物:
[0004]
【權利要求】
1.一種通式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物在用於製備治療癲癇、多發性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦外傷和腦缺血、中風、頭部外傷、脊髓損傷、手術創傷、神經退行性疾病、運動神經元病、阿爾茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神經痛、偏頭痛、雙相情感障礙、情緒障礙、焦慮障礙和認知障礙、精神分裂症和三叉神經自主神經性頭痛的藥物中的用途:
2.根據權利要求1所述的化合物的用途，其中所述苯基或含硫雜環基由滷素、烷基或烷氧基取代。
3.根據權利要求2所述的化合物的用途，其中所述苯基或含硫雜環基由1、2或3個氯原子或溴原子取代。
4.根據權利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物選自:.3，5-二氨基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-095]；.3，5- 二氨基-6- (2-溴苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-068]；.3，5- 二氨基-6- (3-溴苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-069]；.3，5- 二氨基-6- (3，5-雙三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-092]；.3, 5- 二氛基-6- (2, 6- 二氣苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-104]；.3，5- 二氨基-6- (3，4- 二甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-115]；.3，5- 二氨基-6- (2-溴苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-068]；.3，5- 二氨基-6- (3-溴苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-069]；.3，5- 二氨基-6- (2-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-056]；..3，5- 二氨基 _6-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]_1，2，4-三嗪[CEN-108]；.3，5- 二氨基 _6-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]_1，2，4-三嗪[CEN-137]；.3，5-二氨基-6-[2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]_1，2，4-三嗪[CEN-140]；.3,5- 二氛基 _6_[2_ 二氣甲氧基苯基]-1，2, 4- 二嚷[CEN-142]；.3.,5- 二氛基-6- (3-氣 _5_ 二氣甲基苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-172]；.3，5-二氨基-6-[3，5(雙-三氟甲基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-175]；.3，5- 二氨基-6- (2-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-176]；.3，5- 二氨基-6-[2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-179]；.3，5- 二氨基-6- (2，4，6-三異丙基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-180]；.3，5-二氨基-6-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-181]；.3，5- 二氨基-6- (4-正丁基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-183]；.3，5- 二氨基-6- (3，5-雙-叔丁基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-187]；.3，5- 二氨基-6- (3，5- 二甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-192]；.3，5_ 二氛基 _6_[3，5_ 雙(2，2，2_ 二氣乙氧基)苯基]-1,2，4-二嚷[CEN-193]；.3，5_ 二氛基 _6_ (3_ 氣 _2_ 氣 _5_ 二氣甲基苯基)_1，2，4_ 二嚷[CEN-197]；.3，5- 二氨基-6-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三嗪[CEN-198]； .3, 5- 二氛基-6- (2-氣 _3_ 二氣甲基苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-199]；.3, 5- 二氛基-6- (5-氣 _2_ 二氣甲基苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-200]；.3，5- 二氨基-6- (2，3，4-三氟苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-206]；.3, 5- 二氛基-6- (2-氣 _4，5- 二氣苯基)-1, 2, 4- 二嚷[CEN-207]；.3，5-二氨基-6-(2，3，4，5-四氟苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-208]；.3,5- 二氛基-6- (2, 3- 二氣-6- 二氣甲基苯基)-1, 2, 4- 二嗪[CEN209]；.3，5- 二氨基-6- (2，3，4，5，6-五氟苯基)_1，2，4-三嗪[CEN-212]；.3，5- 二氨基-6- (2，3，6-三氯苯基)-1，2，4-三嗪[CEN-214]；.5 (3)-氛基-6- (2, 3, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2- (2, 2- 二氣乙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-085]；.5 (3)-氛基-6- (2, 3- 二氣苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2- (2, 2, 2- 二氣乙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-067]；.5 (3)-氨基-6- (2, 3- 二氯苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2- (2-異丙氧基)乙基-1,2，4-三嗪[CEN-091]；.5 (3)-氨基-6-苯基-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪甲磺酸鹽[CEN-051]；.5 (3)-氛基-6- (2, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氧-3 (5)-亞氛基 _2_ 甲基-1，2, 4- 二嗪[CEN-053]；.5 (3)-氛基-6- (3, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氧-3 (5)-亞氛基 _2_ 甲基-1，2, 4- 二嗪[CEN-059]；.5 (3)-氨基-6- (2- 二氟甲氧基苯基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1,2，4-三嗪[CEN-146]；.5 (3)-氨基-6- (2-氯-3- 二氟甲基苯基)-2, 3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1,2，4-三嗪[CEN-177]；.5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5- 二氟甲基苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-202]；.5 (3)-氛基 _6_ (2-氣 _4，5_ 二氣 _5_ 苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-甲基-1,2，4-三嗪[CEN-204]；.5 (3)-氛基 _6_ 苯基 _2，3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1，2, 4- 二嚷[CEN-052]；.5 (3)-氛基-6- (2, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1，2, 4- 二嗪[CEN-054]；5 (3)-氛基-6_ (2, 3, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氧-3 (5)-亞氛基 _2_ 乙基-1，2, 4- 二嗪[CEN-055]；5 (3)-氛基-6- (3, 5- 二氣苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1，2, 4- 二嗪[CEN-060]；5 (3)-氨基-6- (2-萘基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基 ~2~ 乙基-1, 2, 4- 二嗪[CEN-075]；5 (3)-氛基 _6_ (3，4，5_ 二甲氧基苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1,2，4-三嗪[CEN-119]；5 (3)-氛基_6_ (2-氣_3_ 二氣甲基苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1,2，4-三嗪[CEN-178]；5 (3)-氨基-6- (3，5-雙-叔丁基苯基)-2, 3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-189]；5 (3)-氛基-6- (3-氣_2_氣_5_ 二氣甲基苯基)-2, 3 (2, 5) - 二氧-3 (5)-亞氛基_2_乙基-1，2，4-三嗪[CEN-203]；5 (3)-氛基 _6_ (2-氣 _4，5_ 二氣 _5_ 苯基)-2, 3 (2，5) - 二氧-3 (5)-亞氛基-2-乙基-1,2，4-三嗪[CEN-205]；5(3)-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，3(2，5)- 二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-1,2，4-三嗪[CEN-101]；5(3)-氨基-6_[3，5-(雙-二氟甲基)苯基]-2，3(2，5)- 二氫-3(5)-亞氨基_2_甲基-1，2，4-三嗪[CEN-099]；5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5- 二氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-(2，2，3，3-四氟丙基)-1，2，4_ 三嗪[CEN-210];和5 (3)-氨基-6- (3-氯-2-氟-5- 二氟甲基苯基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-(2, 2，3，3，3-五氟丙基)_1，2，4-三嗪[CEN-211]。
5.根據權利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物選自:3，5- 二氨基-6- (2-噻吩基)-1，2，4-三嗪[CEN-057]；3，5- 二氨基-6- (3-噻吩基)-1，2，4-三嗪[CEN-064]；3，5-二氨基-6-[3-(2，5-二氯噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-071]；3，5- 二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-079]；5 (3)-氨基-6- (2-噻吩基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-061]；5(3)-氨基-6-(2-噻吩基)-2，3(2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-062]；5 (3)-氨基-6- [3- (2, 5- 二氯噻吩基)]-2, 3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基 ~2~ 甲基-1，2，4-三嗪[CEN-080]；5(3)-氨基-6-(2-(3, 4，5-三氯)噻吩基}_2，3(2，5)- 二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-194]；5 (3)-氨基-6- {2- (3, 4，5- 二氯)噻吩基} -2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-195]；.3，5- 二氨基-6-[2-(4，5- 二溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-122]；.3，5- 二氨基-6-[2-(5-溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-124]；.3，5-二氨基-6-[2-(3-溴噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-125]；.3，5-二氨基-6-[2-(5-氯噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-138]；.3，5-二氨基-6-[2-(苯並[b]苯硫基)]-1,2，4-三嗪[CEN-113];和.3，5-二氨基-6-[2-(3-氯苯並[b]苯硫基)]-1,2，4-三嗪[CEN-114]。
6.根據權利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物為3，5-二氨基-6-(3，5-雙三氟甲基苯基)-1，2，4_三嗪[CEN-092]。
7.根據權利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物為3，5-二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-079]。
8.根據前述權利要求任一項所述的化合物用於製備治療癲癇、多發性硬化、運動神經元病或神經痛的藥物中的用途。
9.一種通式(I)的化合物，或其鹽或溶劑化物:
10.根據權利要求9所述的化合物，其中所述含硫雜環基由滷素、烷基或烷氧基取代。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中所述含硫雜環基任選由1、2或3個氯原子或溴原子取代。
12.根據權利要求9所述的化合物，其中所述化合物選自:.3，5- 二氨基-6- (2-噻吩基)-1，2，4-三嗪[CEN-057]；.3，5- 二氨基-6- (3-噻吩基)-1，2，4-三嗪[CEN-064]；.3，5-二氨基-6-[3-(2，5-二氯噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-071]；.3，5- 二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-079]；.5 (3)-氨基-6- (2-噻吩基)-2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-061]；.5 (3)-氨基-6-(2-噻吩基)_2，3 (2，5)- 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-062]；.5 (3)-氨基-6- [3- (2, 5- 二氯噻吩基)]-2, 3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基 ~2~ 甲基-1，2，4-三嗪[CEN-080]；5(3)-氨基-6-(2-(3, 4，5-三氯)噻吩基}_2，3(2，5)- 二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪[CEN-194]；.5(3)-氨基-6- {2- (3, 4，5- 二氯)噻吩基} -2，3 (2，5) - 二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三嗪[CEN-195]；.3，5- 二氨基-6-[2-(4，5- 二溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-122]；.3，5- 二氨基-6-[2-(5-溴噻吩基)]_1，2，4-三嗪[CEN-124]；.3，5-二氨基-6-[2-(3-溴噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-125]； .3，5-二氨基-6-[2-(5-氯噻吩基)]-1,2，4-三嗪[CEN-138]；.3，5-二氨基-6-[2-(苯並[b]苯硫基)]-1,2，4-三嗪[CEN-113];和.3，5-二氨基-6-[2-(3-氯苯並[b]苯硫基)]-1,2，4-三嗪[CEN-114]。
13.根據權利要求9所述的化合物，其中所述化合物為3，5-二氨基-6-[2-(3，4，5-三氯噻吩基)]-1，2，4-三嗪[CEN-079]。
14.一種藥物組合物，其用於治療癲癇、多發性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦外傷和腦缺血、中風、頭部外傷、脊髓損傷、手術創傷、神經退行性疾病、運動神經元病、阿爾茨海默病、帕金森疾病、慢性炎症痛、神經痛、偏頭痛、雙相情感障礙、情緒障礙、焦慮障礙和認知障礙、精神分裂症和三叉神經自主神經性頭痛，其包括根據權利要求9-13任一項所述的通式(I)的化合物和藥物上可接受載體。
【文檔編號】A61K31/53GK103705519SQ201310579107
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2009年1月16日 優先權日:2008年1月16日
【發明者】麥可·裡奇, 勞倫斯·哈比格, 迪特·裡德爾, 卡爾·弗蘭茨曼 申請人:格林威治大學