一種斷血流提取物口服凍乾片及其製備方法
2023-06-07 08:17:11
專利名稱：：一種斷血流提取物口服凍乾片及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及中藥製劑
技術領域：
，提供一種中藥斷血流提取物凍幹口崩片及其製備方法。技術背景目前臨床上用作涼血止血的藥很多，作為治療這方面最有效、臨床用藥最安全的斷血流提取物片的主治功能為涼血止血，更適合用於功能性子宮出血，月經過多，產後出血，子宮肌瘤出血，尿血，便血，吐血，鼻衄，原發性血小板減少性紫癜等；另對遺傳性毛細管擴張，過敏性紫癜、單純性紫癜、血小板病及血友病等也都具有很好的療效；據報導，中藥斷血流提取物片在藥理作用上不僅體現在止血，收縮血管、子宮，還有抑菌和抗炎抗輻射的作用；對於宮外孕患者，斷血流製劑不僅止血效果令人滿意，而且可以促迸血液吸收，使腹部劇痛和包塊消失。但是作為一種傳統的普通壓製片，其自身存在難以克服的缺陷，如片劑崩解速度慢，吸收慢。為了找到一種在臨床上服用方便，人們先後開發了斷血流提取物顆粒、斷血流提取物口服液、斷血流提取物分散片及斷血流提取物泡騰片等諸多劑型，但是每種現有的劑型都有其不可避免的缺點，如斷血流提取物顆粒及口服液都存在沒有矯味導致口感很差；中國專利200510026086.6和200510026085.].所提供的斷血流提取物泡騰片和分散片，雖然其崩解及吸收都比普通片有所提高，但是還不夠快，這兩種片劑跟普通片劑還有一個共同的缺點就是都屬於輔料壓製片，由於工藝中使用了大量溶解性較差的輔料，崩解後在口腔中殘留大量沒有溶化的輔料，導致口腔中存在嚴重的砂礫感。他們還通過大量的使用甜味劑來改善其口感，這給患者在服用時大量的攝入不必要的糖類物質。現有的這些劑型尤其對嬰幼兒、兒童、老人、臥床不起和嚴重傷殘病人服用都很不方便。目前，國外已經有化學藥品凍幹口腔崩解片上市，但從國內外的相關文獻報導可知，國外採用冷凍乾燥法製備的化學藥品口腔崩解片，存在機械強度差、易碎或易掉粉，普通包裝不能滿足其要求，如用普通鋁塑料包裝，取藥品時藥片容易破碎，需使用特殊的可剝離型鋁塑包裝，國內無廠家生產這種可剝離型鋁塑包裝材料。在中藥領域，採用冷凍乾燥法製備其口腔崩解片還是空白，我們檢索了國內外相關的文獻，無採用冷凍乾燥法製備中藥血塞通口腔崩解片的相關文獻報導，此技術屬於一項全新的
技術領域：
。FDA上市產品中，製劑工藝基本採取了兩種方法冷凍乾燥法和直接壓片法。冷凍乾燥法與普通的凍幹方法，如與凍乾粉針不同，主要是將主藥和輔料定量分裝到一定的模具中，凍幹去水，製得高孔隙率的蜂窩狀的固體製劑。口腔崩解片是在口腔中完全崩解的口服劑型，這就要求掩蓋住藥物在口腔中產生的不良味覺，但是大多數藥物都有令人不舒服的異味，尤其是中藥一般都有令人難以接受的苦味，在藥物製劑領域中，主要是通過以下兩種方法來達到藥物遮味的效果，第一種主要是通過添加甜味劑或香精來得到好的口感(即矯味)；而對於藥物苦味較重的藥物，單加甜味劑或香精根本無法完全掩蓋藥物的苦味，國內外主要是通過對藥物進行包衣或包合來達到好的效果(即掩味)，如e—環糊精包合、固體分散技術、薄膜顆粒包衣或在組合物中加入矯味劑等方法，且最終產品還必須經過驗證，如X—衍射、差示熱分析(DSC)等，過程複雜，且掩味的效果都不是最好。
發明內容本發明的目的是向廣大患者和醫務工作者提供一種能夠在口中快速溶解，(即在2ml的37'C水中3秒內即可溶化)，輔料用量少，機械強度好，口感好，用普通鋁塑料即可包裝，生物利用度高，並且服用方便的斷血流提取物口服凍乾片以及它的製備方法。此種新穎片劑對嬰幼兒、兒童、老人、臥床不起和嚴重傷殘病人尤為適宜。為了讓患者更容易接受藥物，我們使用包衣劑(即易成膜包衣材料)自動成膜包衣來達到掩蓋斷血流提取物的苦味。本發明將易成膜包衣材料與其它輔料跟銀杏葉提取物同時溶解於水中，然後在凍幹過程中易成膜包衣材料做到對藥物進行分子內包衣。片劑在口腔中崩解時就避免了服藥者的味蕾無法接觸到主藥本身，從而服藥者感受不到藥物的苦味，達到了掩蓋不良味道的作用，經口感測試，我們製得的成品是一種無任何異味且無甜味的口服凍乾片，為了使患者更好的接受和服用，我們在處方中適當的加入少量的甜味劑增加起口感的甜度。通過進行口感測試，得到口感極佳且甜度持久的測試結果。與斷血流提取物其它劑型相比較，我們製得的片劑不僅在服藥初始階段口味清甜可口，而且回味依然甜美佳味。由於中藥本身特有的物性及口服凍乾片內部為蜂窩狀的疏鬆結構特點，因此凍幹口腔崩解片比其它劑型更容易吸潮，為了防止藥物吸潮，本發明就利用上述易成膜包衣材料可以自動成膜的特點，在樣品的外表自動成膜包衣，這樣光滑的外表面就很好阻止水分的外入。這項技術不需要另外增加任何的包衣設備，是國內外均首選的一項技術方法，此技術方法簡單實用，不僅適合於各種大、中、小型的製藥企業，還適用於設施簡單的實驗室，在任何時候，任何地方均可以進行操作，而且包衣和製備同時進行，大大提高了工作效率。目前國內外所用的包衣防潮技術工藝均較為複雜與繁瑣，如流化床包衣需要用到流化床這一大型包衣設備，這樣大型的設備不是每個單位都有條件使用的；微囊化包衣的缺點是藥物微囊化過程中損失較大，而且包衣後還要對藥物進行包封率的測定。並且之前的包衣技術跟其它技術步驟要分步進行，這樣給生產工藝帶來極大的麻煩。通過將我們發明的成品與未加入易成膜包衣材料製得成品同時進行高溼及長期試驗，試驗數據表明，我們製得的成品其防潮效果比沒有加入易成膜包衣材料的防潮效果要好很多。中藥口服製劑，輔料的用量一般較大，一般是主藥的l一5倍，斷血流的其他劑型，輔料都在四倍以上，斷血流口服凍乾片輔料用量在5%—40%,這是一個很大的突破，方便了服用。本發明提供的斷血流提取物口服凍乾片的製備方案是，其處方按重量百分比配置而成斷血流提取物40%70%、填充劑5%40%、粘合劑1%30%、包衣劑0.1%~5%、甜味劑0.5%10%、助溶劑0.5%~15%。進一步地，其處方按重量百分比配置而成斷血流提取物50%65%、填充劑10%30%、粘合劑5%20%、包衣劑0.5%3%、甜味劑1%5%、助溶劑1%10%。更進一步地，其處方按以下重量比配置而成斷血流提取物225份(藥材提取物=20:1)、甘露醇90份、明膠17.5份、羥丙基甲基纖維素5份、阿斯巴甜10份、碳酸氫鈉32.5份，加水1000份。本發明提供的中藥斷血流提取物口腔崩解片的製備方法如下第一步按量稱取助溶劑，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在70'C85'C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取填充劑、粘合劑和甜味劑，加水適量，在50'C70'C溫度下攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將冷卻後的第三步溶液洗淨合併至第二步溶液中，再按量稱取包衣材料，加入混合溶液中，補充水至全量，充分攪拌使混合均勻，備用。第五步將上述均勻混合溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成試製品°凍幹工藝-30'C—60'C溫度下預凍35h,在真空低溫條件下-5。C+5'C溫度下升華10h15h，升溫至20'C3(TC下二次乾燥3h5h，真空度為15pa。第六步將試製品壓膜，包裝。試驗一本實驗的處方中沒有加入易成膜包衣材料，具體製備如下斷血流提取物225g、甘露醇90.0g、阿斯巴甜10g、明膠15.0g、碳酸氫鈉32.5g。試驗按具體實例一的試驗步驟。實驗結果水分3.18%。崩解時限2ml的37'C水中8秒完全溶化。口感口感較好、回味有異味，無砂礫感。機械強度機械強度好，能完整從普通鋁塑包裝取出。具體實施實施例一見表l:給出了本發明口腔崩解片的單位組成和百分比組成tableseeoriginaldocumentpage7第一步按量稱取碳酸氫鈉，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在70'C85'C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取甘露醇、明膠和阿斯巴甜，加水適量，在50'C70'C溫度下攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將冷卻後的第三步溶液洗淨合併至第二步溶液中，再按量量取已配製好的羥丙基甲基纖維素溶液，加入混合溶液中，補充水至全量，充分攪拌使混合均勻，備用o第五步將上述均勻混合後的溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成試製品。凍幹工藝預凍溫度為-60'C，預凍時間為5h;製品第一次升溫速率5'C/h升溫至O-C;製品第二次升溫速率8'C/h升溫至25'C,真空度為15pa。第六步將試製品壓膜，包裝。實驗結果水分2.72%。崩解時限2ml的37'C水中2秒完全溶化。口感口感較好、回味甜，無砂礫感。機械強度機械強度較好，能完整從普通鋁塑包裝取出。實施例二見表2:給出了本發明口腔崩解片的單位組成和百分比組成tableseeoriginaldocumentpage8二、製備方法第一步按量稱取碳酸氫鈉，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在70。C85'C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取甘露醇、阿拉伯膠和三氯蔗糖，加水適量，在50。C70。C溫度下攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將冷卻後的第三步溶液洗淨合併至第二步溶液中，再按量稱取丙烯酸樹脂(IV號)，研磨後加入混合溶液中做成水分散的乳濁液，補充水至全量，充分攪拌使混合均勻，備用。第五步將上述均勻混合後的溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成試製品。凍幹工藝預凍溫度為-60'C,預凍時間為5h;製品第一次升溫速率5'C/h升溫至O'C;製品第二次升溫速率8'C/h升溫至25。C,真空度為15pa。第六步將試製品壓膜，包裝。實驗結果水分2.55%。崩解時限2ml的37'C水中2秒內溶解。口感口感較好、回味清甜，無砂礫感。機械強度機械強度較好，能完整從普通鋁塑包裝取出。實施例三見表3:給出了本發明口腔崩解片的單位組成和百分比組成tableseeoriginaldocumentpage9二、製備方法第一步按量稱取碳酸氫鈉，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在70'C85。C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取乳糖、明膠和三氯蔗糖，加水適量，在50。C70'C溫度下攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將冷卻後的第三步溶液洗淨合併至第二步溶液中，再按量稱取聚丙烯酸樹脂(IV號)，研磨後加入混合溶液中做成本分散的乳濁液，補充水至全量，充分攪拌使混合均勻，備用。第五步將上述均勻混合後的溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成試製品。凍幹工藝預凍溫度為-60'C，預凍時間為5h;製品第一次升溫速率5'C/h升溫至O'C;製品第二次升溫速率8'C/h升溫至25'C,真空度為15pa。第六步將試製品壓膜，包裝。實驗結果水分2.43%。崩解時限2ml的37'C水中5秒內溶解。口感口感很好、回味清甜，無砂礫感。機械強度機械強度較好，能完整從普通鋁塑包裝取出。實施例四見表4:給出了本發明口腔崩解片的單位組成和百分比組成tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11二、製備方法第一步按量稱取碳酸鈉，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在7(TC85'C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取葡萄糖、明膠、聚乙烯吡咯烷酮和三氯蔗糖，加水適量，在50'C70'C溫度下攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將冷卻後的第三步溶液洗淨合併至第二步溶液中，補充水至全量，充分攪拌使混合均勻，備用。.第五步將上述均勻混合後的溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成試製品。凍幹工藝預凍溫度為-60'C，預凍時間為5h;製品第一次升溫速率5'C/h升溫至O'C;製品第二次升溫速率8'C/h升溫至25'C，真空度為15pa。第六步將試製品壓膜，包裝。實驗結果水分2.73%。崩解時限2ml的37'C水中5秒內溶解。口感口感很好、回味清甜，無砂礫感。機械強度機械強度強，能完整從普通鋁塑包裝中取出。實施例五見表5:給出了本發明口腔崩解片的單位組成和百分比組成tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12、製備方法第一步按量稱取碳酸鈉，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在70'C85'C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取木糖醇、明膠、糖精鈉和聚乙烯吡咯烷酮，加水適量，在50。C70'C溫度下攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將冷卻後的第三步溶液洗淨合併至第二步溶液中，補充水至全量，充分攪拌使混合均勻，備用。第五步將上述均勻混合後的溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成試製品。凍幹工藝預凍溫度為-60'C,預凍時間為5h;製品第一次升溫速率5°C/h升溫至O'C;製品第二次升溫速率8'C/h升溫至25'C，真空度為15pa。第六步將試製品壓膜，包裝。實驗結果水分3.04%。崩解時限2ml的37'C水中10秒內溶解。口感口感好且有木糖醇味、回味甜，無砂礫感機械強度機械強度強，能完整從普通鋁塑包裝中取出。實施例六見表6:給出了本發明口腔崩解片的單位組成和百分比組成tableseeoriginaldocumentpage12助溶劑胺基酸25.8g7.2總計357.3g100加水1000ml共製成1000片二、製備方法第一步按量稱取胺基酸，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在7(TC85。C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取聚乙烯醇，加入適量水，在IOO'C的溫度下，攪拌使其溶解成無色澄明液體，冷卻至溫度低於65'C，再按量稱取山梨醇、甜葉菊加入上述溶液中，攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將冷卻後的第三步溶液洗淨合併至第二步溶液中，稱取以預先配製好的黃原膠溶液，注於上述合併好的溶液中，補充水至全量，充分攪拌使混合均勻，備用。第五步將上述均勻混合後的溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成試製品。凍幹工藝預凍溫度為-60'C，預凍時間為5h;製品第一次升溫速率5'C/h升溫至(TC;製品第二次升溫速率8'C/h升溫至25'C,真空度為15pa。第六步將試製品壓膜，包裝。實驗結果水分2.26%。崩解時限2ml的37'C水中7秒內溶解。口感口感好、回味甜，無砂礫感。機械強度機械強度強，能完整從普通鋁塑包裝中取出。實施例七見表7:給出了本發明口腔崩解片的單位組成和百分比組成用途成份單位組成百分比(％)主藥斷血流提取物225.0g63.3填充劑右旋糖苷60.0g16.9甜味劑AK糖15.0g4.2tableseeoriginaldocumentpage14二、製備方法第一步按量稱取胺基酸，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在8(TC85'C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取右旋糖苷、明膠、AK糖加入上述溶液中，在50'C70'C溫度下攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將冷卻後的第三步溶液洗淨合併至第二步溶液中，再按量稱取己配製好的羥丙基甲基纖維素溶液加入合併好的溶液中，補充水至全量，充分攪拌使混合均勻，備用o第五步將上述均勻混合後的溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成試製品。凍幹工藝預凍溫度為-60'C,預凍時間為5h;製品第一次升溫速率5'C/h升溫至(TC;製品第二次升溫速率8'C/h升溫至25'C,真空度為15pa。第六步將試製品壓膜包裝。實驗結果水分2.65%。崩解時限2ml的37'C水中10秒內溶解。口感口感好、回味較甜，無砂礫感機械強度機械強度強，能完整從普通鋁塑包裝中取出。本發明製得成品與沒有加入易成膜包衣材料製得成品通過高溼試驗和穩定性試驗結果見表8:tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15權利要求1、一種斷血流提取物口服凍乾片，其特徵在於它是由主藥和輔料配成溶液，通過冷凍乾燥，製成的口服凍乾片。2、根據權利要求l所述斷血流提取物口服凍乾片的製備，其特徵在於主藥斷血流提取物輔料填充劑包括甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖苷中一種或幾種；粘合劑包括明膠、黃原膠、阿拉伯膠中的一種或幾種；包衣劑包括所有易成膜包衣材料，如聚乙烯吡咯烷酮、纖維素化合物、丙烯酸類樹脂、聚丙烯酸類樹脂、聚乙烯醇等中的一種或幾種；矯味劑包括三氯蔗糖、阿斯巴甜、AK糖、甜葉菊、甜蜜素、薄荷醇、糖精鈉中的一種或幾種；助溶劑包括胺基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種。3、根據權利要求1所述的中藥斷血流提取物口服凍乾片，其製備方法各組份的重量百分比為斷血流提取物40%70°/。、填充劑10%40%、粘合劑1%20%、包衣材料0.5%10%、甜味劑0.5%~10%、助溶劑0.5%10%。4、根據權利要求13所述的斷血流提取物口服凍乾片，它是由下述重量比的原料、輔料及水製成溶液，按1.0ml/0.5ml定量分裝，冷凍乾燥製備而成斷血流提取物112份(藥材提取物=20:1)、甘露醇62份、明膠9份、阿斯巴甜5份、碳酸氫鈉16份、羥丙基甲基纖維素2.5份，加水500份。5、根據權利要求1所述的斷血流提取物口服凍乾片，其特徵在於製備方法如下第一步按量稱取助溶劑，加水適量，攪拌溶解成無色澄明液體。第二步按量稱取斷血流提取物，加入上述溶液中，在70'C85'C溫度下攪拌溶解成暗紅色液體，冷卻待用。第三步按量稱取填充劑、粘合劑、甜味劑，加水適量，在5(TC7(TC溫度下攪拌溶解成無色澄明液體，冷卻待用。第四步將第三步溶液洗.淨合併至第二步溶液中，按量稱取包衣材料加入溶液中，補充水至全量，攪拌混合均勻，備用。第五步將上述均勻混合溶液分裝到所需規格的模具中，按下面凍幹工藝製成成即o凍幹工藝-3(TC一6(TC溫度下預凍35h，在真空低溫條件下-5。C+5'C溫度下升華10h15h，升溫至20'C30。C下二次乾燥3h5h，真空度為15pa。第六步將成品壓膜包裝。全文摘要本發明屬中藥製劑
技術領域：
，提供了一種斷血流提取物口服凍乾片及其製備方法，其主要以斷血流提取物為活性成分加入適量輔料配製成溶液，經真空冷凍乾燥製成的口服凍乾片。本發明提供的斷血流提取物口服凍乾片，口感好、崩解快(完全溶化)、服用方便等。文檔編號A61K47/34GK101301349SQ200710104380公開日2008年11月12日申請日期2007年5月10日優先權日2007年5月10日發明者紅劉,楊貴方,王小樹申請人:海南高升醫藥科技開發有限公司