達格列淨半水合物及其晶型、其製備方法及藥物組合物與流程

2023-06-07 07:11:06

本發明涉及藥物晶體技術領域。具體而言，涉及達格列淨半水合物及其晶型，以及製備方法。

背景技術：

達格列淨(Dapagliflozin,商品名:Farxiga)是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑，通過使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。達格列淨由阿斯利康和百時美施貴寶聯合研發，該藥物於2012年11月12日獲歐盟委員會批准用於治療該藥獲準用於治療成人2型糖尿病，也是SGLT2類藥物中全球首個獲批准的藥物。美國食品藥品監管局(FDA)於2012年1月以可能導致乳腺癌和膀胱癌的安全問題為由拒絕批准，2013年12月外部專家小組建議批准，認為其益處遠高於安全風險，在2014年1月8日被FDA批准。劑型為黃色雙凸薄膜包衣片，有5mg和10mg兩種規格，5mg為圓形，10mg為菱形，有效成分為達格列淨(S)-丙二醇一水合物。

達格列淨的IUPAC系統標準名為：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，亦作(1S)-1,5-脫水-1-C-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-D-葡萄糖醇；英文名為Dapagliflozin；分子式為C21H25ClO6；分子量為408.87；化學結構式如下所示：

專利文獻WO2003/099836A1和US6515117B2公開了達格列淨及其合成、純化方法，獲得了無定型玻璃狀灰白色固體的達格列淨。此無定型物含有較多的有機溶劑殘留，不能作為藥用形式的藥物。

專利文獻WO2008/002824A1和CN101479287A公開了幾種可選擇的達格列淨的固體形式，例如包含有機醇類的溶劑化物例如(S)-丙二醇溶劑化物水合物，或者與胺基酸例如脯氨酸和苯丙氨酸的共晶。文獻中涉及的溶劑化物，其溶劑都摻入在晶格中，需要獲得適合藥物製備的純的晶態的達格列淨。

專利文獻WO2008/116179A1涉及包含達格列淨和(S)-丙二醇的速效藥物組合物，其原料價格較昂貴。

專利文獻WO2013/079501A1和CN103958491A公開了晶體達格列淨水合物A和達格列淨水合物晶型B，其中晶型A為二水合物，晶型B未說明水分子比例。

本發明人對上述文獻公開的達格列淨無定型物及達格列淨水合物晶型A、達格列淨水合物晶型B、達格列淨(S)-丙二醇一水合物進行了重複試驗及性質檢測，結果顯示：已知的達格列淨無定型易吸溼成油狀物或轉變為其他水合物晶態；已知的達格列淨水合物晶型A和達格列淨水合物晶型B，製備時需加入多元醇，且製備時間較長，已知的達格列淨(S)-丙二醇一水合物，使用的(S)-丙二醇價格昂貴；已知的達格列淨水合物晶型A、達格列淨水合物晶型B和達格列淨(S)-丙二醇一水合物在水中穩定性競爭試驗中均不能維持其原有結晶形態；

因此，本領域仍需要開發一種廉價、易於製備且在水中穩定性好的結晶形式的達格列淨。

技術實現要素：

針對現有技術的不足，本發明的提供了一種廉價、易於製備且在水中穩定性好的的達格列淨半水合物。同時，本發明還涉及所述達格列淨半水合物及其晶型的製備方法。

根據本發明的目的，本發明提供達格列淨半水合物，其結構式如下所示：

所述的達格列淨半水合物的熱重分析(TGA)圖譜顯示：在100℃之前失重1.8％，約合每分子水合物含半分子水。

所述的達格列淨半水合物的製備方法如下：將達格列淨與含水體系混合，攪拌，過濾，乾燥，得到半水合物。

本發明提供新型的達格列淨半水合物與已知的達格列淨無定型、達格列淨水合物，以及達格列淨(S)-丙二醇一水合物相比，具有一種或多種有益的性質，例如：較佳的結晶形態，不易發生多晶型轉化，低吸溼性，低殘留溶劑等。

根據本發明的目的，本發明提供一種所述達格列淨半水合物的晶型C(在本發明中簡稱為「半水合物晶型C」)，其結構式如下所示：

使用Cu-Kα輻射，所述半水合物晶型C以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特徵峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.7±0.2°、15.7±0.2°和19.7±0.2°。

在本發明優選的一個實施方案中，所述半水合物晶型C以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特徵峰：8.0±0.2°、8.7±0.2°、11.0±0.2°、11.7±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°、27.0±0.2°和31.8±0.2°。

在本發明更優選的一個實施方案中，所述達格列淨半水合物晶型C以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特徵峰及其相對強度：

非限制性地，所述半水合物晶型C的一個典型實例具有如圖5所示的X-射線粉末衍射圖。

所述半水合物晶型C的熱重分析(TGA)圖譜顯示：在100℃之前失重1.8％，約合每分子水合物含半分子水。

所述半水合物晶型C的製備方法，採用下述方法中的任意一種：

(1)在水中或在水與有機溶劑的混合溶劑中形成含達格列淨的懸浮液體系，其中所述有機溶劑選自C1～C8醇、C3～C8酮、C3～C8酯、C3～C8醚、 C5～C8烷烴、C1～C8取代烷烴、C6～C12芳香烴、乙腈或其混合溶劑，將所得的懸浮液體系攪拌析晶，乾燥，得到所述達格列淨半水合物晶型C。

所述C1～C8醇包括但不限於甲醇、異丙醇、丁醇、戊醇；所述C3～C8酮包括但不限於丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮；所述C3～C8酯包括但不限於乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯；所述C3～C8醚包括但不限於甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、四氫呋喃、異丙醚；所述C5～C8烷烴包括但不限於甲基環己烷、環己烷、正庚烷、正己烷、石油醚；所述C1～C8取代烷烴包括但不限於二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷；所述C6～C12芳香烴包括但不限於甲苯、二甲苯。

優選地，所述有機溶劑選自甲醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、石油醚、1,4-二氧六環、乙腈、甲基環己烷、環己烷、正庚烷或甲苯。

所述水與有機溶劑的混合溶劑中水與有機溶劑的體積比可為任意比，所得水與有機溶劑的混合溶劑可為均相溶劑，也可為非均相溶劑。優選地，所述水與有機溶劑的混合物中水的體積含量至少為2％，更優選至少為20％。

優選地，所述達格列淨已知晶型或無定型物的用量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的1.1～1000倍，更優選為2～300倍。

優選地，所述的操作溫度為-10℃～40℃，更優選為室溫。

優選地，所述製備方法(1)的攪拌析晶時間為0.5小時～7天，更優選為1小時～2天。

上述製備方法(1)採用攪拌結晶的方法。具體操作例如：將含達格列淨的懸浮液置於反應瓶中，於操作溫度下攪拌析晶。

(2)在水中形成(S)-丙二醇一水合物懸浮溶液，優選地向所述的懸浮溶液中加入達格列淨半水合物晶型C晶型，攪拌析晶，乾燥，得到所述達格列淨半水合物晶型C。

優選地，所述達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為4～80倍，更優選為25～80倍。

優選地，所述達格列淨半水合物晶型C晶種的用量為(S)-丙二醇一水合物重量的0.5％～20％，更優選為1％～5％。

優選地，所述的操作溫度為-10℃～40℃，更優選為室溫。

優選地，所述製備方法(2)的攪拌析晶時間為20分鐘～24小時，更優選為0.5小時～5小時。

上述製備方法(2)採用了攪拌結晶的方法。具體操作例如：將達格列淨(S)-丙二醇一水合物的懸浮液置於反應瓶中，同時加入晶種，攪拌析晶。

達格列淨半水合物晶型C的上述製備方法(2)中，所述達格列淨半水 合物晶型C的晶種，其製備方法例如：將達格列淨與水、乙腈混合溶液形成懸浮液體系，攪拌析晶，過濾，乾燥，得到達格列淨半水合物晶型C。

達格列淨半水合物晶型C的上述製備方法(1)～(2)中，所述「攪拌」採用本領域的常規技術完成，例如磁力攪拌或機械攪拌，攪拌速度為50～1800轉/分鐘，優選為300～900轉/分鐘；

達格列淨半水合物晶型C的上述製備方法(1)～(2)中，採用本領域的常規技術對析晶得到的達格列淨半水合物晶型C進行過濾。所述「過濾」一般是在室溫條件下以小於大氣壓的壓力進行抽濾，優選壓力小於0.09MPa。

達格列淨半水合物晶型C的上述製備方法(1)～(2)中，採用乾燥得到達格列淨半水合物晶型C。所述「乾燥」是指在空氣中於室溫下在30％～70％相對溼度下乾燥；乾燥時間一般為0.5小時～4小時。

達格列淨半水合物晶型C的上述製備方法(1)～(2)中，所述「室溫」是指10～30℃。

本發明的達格列淨半水合物晶型C具有以下有益性質：

①製備方法簡單，所用溶劑廉價。

②室溫下，將本發明的達格列淨半水合物晶型C、已知的達格列淨、達格列淨二水合物晶型A、達格列淨水合物晶型B及達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水混合，進行在水中的穩定性競爭實驗，結果表明：已知的達格列淨、達格列淨二水合物晶型A、達格列淨水合物晶型B及達格列淨(S)-丙二醇一水合物經實驗均不能維持其原有的結晶形態，而本發明的達格列淨半水合物晶型C經長時間實驗均保持其晶型不變，說明本發明的達格列淨半水合物晶型C在水中或含水體系中具有更好的穩定性，更適合固體製劑的溼法制粒工藝或製成混懸劑。

本發明半水合物晶型C的製備方法中，起始原料中含有的達格列淨可來自於已知的達格列淨油狀物或無定型物、達格列淨二水合物A、達格列淨水合物B及達格列淨(S)-丙二醇一水合物。它們均可以根據專利文獻(例如WO2003/099836A1和US6515117B2、WO2013/079501A1和CN103958491A、WO2008/002824A1和CN101479287A)公開的製備方法製備得到，這些專利文獻通過引用的方式併入到本申請中。

本發明中，「晶體」或「晶型」指的是被所示的X射線衍射圖表徵所證實的。本領域技術人員能夠理解，其中的實驗誤差取決於儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是本領域技術人員公知，X射線衍射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變。特別需要指出的是，X射線衍射圖的相對強度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰強度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，峰角度的實驗誤差通常在5％或更少，這些角度的誤差也應該被 考慮進去，通常允許有±0.2的誤差。另外，由於樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領域技術人員可以理解的是，任何具有與本發明圖譜的特徵峰相同或相似的晶型均在本發明的範疇內。

根據本發明的目的，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預防有效量的一種或多種的含本發明的達格列淨半水合物晶型C，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑載體。所述藥物組合物還可以包含達格列淨油狀物或無定型物、達格列淨二水合物A、達格列淨水合物B及達格列淨(S)-丙二醇一水合物。任選地，所述藥物組合物包含一種或多種其它的藥物活性成分，例如包括但不限於其他的抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥樣硬化劑、降血脂劑等。

所述藥物組合物可以製成適當的藥物製劑形式，可口服或腸胃外施用。適於口服給藥的藥物製劑，例如固體口服製劑包括片劑、包衣劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉劑等，或液體口服製劑包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、乳液劑等，所述混懸劑中本發明達格列淨半水合物晶型C。適於腸胃外給藥的藥物製劑，例如靜脈滴注製劑，肌肉或皮下注射製劑，經直腸給藥的栓劑，經鼻內給藥的吸入製劑，或局部給藥的透皮貼劑形式。配方可製成適於活性成分的快速釋放、延遲釋放或調節釋放的形式。

所述藥物組合物中藥學上可接受的載體可採用各種形式。固體口服給藥的情況下，合適的載體包括但不限於：稀釋劑，例如澱粉、玉米澱粉、改性澱粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚維酮等；崩解劑，例如澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥基乙酸澱粉鈉、預膠化澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉、硬脂醯醇富馬酸鈉等；助流劑，例如滑石粉、膠體二氧化矽等；複合物形成劑，例如各種級別的環糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等；可用的其他藥學上可接受的賦形劑包括成膜劑、增塑劑、著色劑、調味劑、粘度調節劑、防腐劑、抗氧化劑等；任選地，對片劑塗覆包衣層，包衣層中適合的聚合物例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸類聚合物、羥丙基纖維素或澱粉，抗粘著劑例如二氧化矽、滑石粉，乳濁劑如二氧化鈦，著色劑如氧化鐵類著色劑。液體口服給藥的情況下，合適的載體包括水、油類、醇類、二醇類、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等； 水或非水的無菌混懸劑可含有懸浮劑和增稠劑；適於水性混懸劑的載體包括合成膠或天然膠(例如阿拉伯樹膠、蒼耳樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠)。胃腸外給藥的情況下，合適的載體通常為無菌水、生理鹽水或葡萄糖水溶液；水或非水的無菌溶液劑、注射劑可以含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑和能夠使該藥物組合物與血液等滲的溶質。每一種載體必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容並且對於病患無害。

所述藥物組合物可以使用本領域技術人員公知的方法來製備。製備藥物組合物時，本發明達格列淨半水合物晶型C與一種或多種藥學上可接受的載體相混合，任選地，與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體製劑可以通過混合、制粒等工藝來製備。液體製劑可以通過溶解、分散、乳化等工藝來製備。

特別提及的是固體製劑的溼法制粒工藝，以片劑的溼法制粒為例，製備工藝是：混合活性成分、填充劑、粘合劑等幹固體，用潤溼劑例如水或醇潤溼，將該潤溼的固體製成凝聚物或顆粒劑，繼續溼法制粒，直到獲得所要求的均勻粒徑，隨後乾燥該顆粒產物。然後將得到的乾燥顆粒與崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑等混合，在製片機中壓片；可選地，用適當的包衣粉進行包衣。

特別提及的是口服混懸劑，這種給藥形式的一個優點是患者可以不必吞咽固體形式，尤其對於吞咽固體形式可能有困難的老年人、兒童或口腔、咽喉損傷的患者。混懸劑是將固體顆粒分散在液體中形成的兩相系統，例如達格列淨晶型C在口服混懸劑的水或水性載體中仍保持其原有的固體形式。本領域技術人員公知的是，口服混懸劑中的其他組分可包括緩衝劑、表面活性劑、粘度調節劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、味道掩蓋劑等。

本發明的達格列淨半水合物晶型C對血糖具有顯著的控制作用，作為SGLT2的抑制劑，可用於治療和/或預防人類的與SGLT2相關的疾病或紊亂。特別是根據本發明的目的，本發明提供了本發明的達格列淨晶型C在製備治療和/或預防糖尿病、糖尿病併發症(糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、餐後高血糖症、延遲性傷口癒合、胰島素阻抗性、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸的血中濃度升高、甘油的血中濃度升高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、X症候群(syndrome X)、動脈粥樣硬化症或高血壓的藥物中的用途。

根據本發明的目的，本發明提供一種治療和/或預防糖尿病、糖尿病併發症(糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、餐後高血糖 症、延遲性傷口癒合、胰島素阻抗性、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸的血中濃度升高、甘油的血中濃度升高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、X症候群(syndrome X)、動脈粥樣硬化症或高血壓的方法，所述方法包括給予需要的患者治療和/或預防有效量的本發明的達格列淨半水合物、達格列淨半水合物晶型C，或者含有本發明達格列淨半水合物或達格列淨半水合物晶型C的前述藥物組合物。

附圖說明

圖1為製備例1達格列淨無定型物的XRPD圖。

圖2為製備例3達格列淨二水合物晶型A的XRPD圖。

圖3為製備例4達格列淨水合物晶型B的XRPD圖。

圖4為製備例5達格列淨(S)-丙二醇一水合物的XRPD圖。

圖5為本發明達格列淨半水合物晶型C的XRPD圖。

圖6為本發明達格列淨半水合物晶型C的TGA圖。

圖7為本發明達格列淨半水合物晶型C的IR圖。

具體實施方式

本發明進一步參考以下實施例，所述實施例詳細描述本發明的晶型的製備和使用方法。對本領域技術人員顯而易見的是，對於材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發明範圍的情況下實施。

採集數據所用的儀器及方法：

X-射線粉末衍射(XPRD)所使用的儀器為Bruker D8Advance diffractometer，採用銅靶波長為1.54nm的K X-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用儀器自帶的標準品(一般為剛玉)校準。採集軟體是Diffrac Plus XRPD Commander。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射板上。詳細檢測條件如下：角度範圍：3～40°2θ；步長：0.02°2θ；速度：0.2秒/步。除非特別說明，樣品在檢測前均未研磨。

熱重分析(TGA)數據採自於TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟體是Thermal Advantage，分析軟體是Universal Analysis。通常取5～15mg的樣品放置於白金坩堝內，採用分段高分辨檢測的方式，以10℃/分鐘的升溫速度在40mL/分鐘乾燥氮氣的保護下將樣品從室溫升至300℃。

紅外光譜分析(IR)數據採自於BrukerTensor 27，儀器控制軟體和數據分析軟體都是OPUS，通常採用ATR設備，在600-4000cm-1範圍內採集紅外吸收光譜，樣品和空白背景的掃描時間均為16秒，儀器解析度為4cm-1。

實施例中所用的各種試劑如無特別說明均為商購獲得。

實施例中的溫度如無特別說明均為室溫，約15℃～30℃。

實施例中混合溶劑中組分的比例如無特別說明均為體積比。

實施例中的超聲操作可以促進樣品溶解，設備為超聲波清洗器，40kHz功率下進行5分鐘。

製備例1(製備已知的達格列淨無定型物)

已知的達格列淨無定型物可根據專利文獻US6515117B2描述的方法製備得到或根據下述方法製備得到。

取40毫克達格列淨油狀物，加入400微升二氯甲烷溶解，室溫旋幹，得到白色泡沫狀達格列淨無定型物。

製備例2(製備已知的達格列淨無定型物)

取500毫克達格列淨油狀物，加入5毫升二氯甲烷溶解，室溫旋幹，得到部分油狀物部分泡沫狀固體混合。加入5毫升正庚烷，室溫攪拌4小時後，減壓過濾，濾餅室溫真空乾燥24小時，即得達格列淨無定型物。

XRPD圖見圖1，顯示為無定型物。

製備例3(製備已知的達格列淨二水合物晶型A)

已知的達格列淨二水合物晶型A可根據專利文獻CN103958491A實施例3描述的方法或根據下述方法製備得到。

具體製備方法為：取50毫克製備例2製備的無定型達格列淨懸浮於3毫升水中，並加熱至80℃。向該混合物中加入20毫克木糖醇在0.5毫升水中的溶液，形成乳液，將其以每小時2℃的速度冷卻至5℃。在該溫度下，將該混合物攪拌大約20小時或者直到可以通過光學顯微鏡檢測到晶體。結晶後，將該混懸液過濾，並將固體產物在空氣中於室溫下在約50％相對溼度下乾燥約1小時，得到達格列淨二水合物晶型A。

XRPD圖見圖2，顯示為與專利文獻WO2013/079501A1和CN103958491A公開的達格列淨二水合物晶型A一致。

製備例4(製備已知的達格列淨水合物晶型B)

已知的達格列淨水合物晶型B可根據專利文獻CN103958491A實施例6描述的方法或根據下述方法製備得到。

具體製備方法為：取100毫克製備例2製備的無定型達格列淨懸浮於6毫升水中，並加熱至80℃。形成乳液，冷卻至室溫，並隨後在水浴中暴露超聲條件下兩分鐘，加入製備例3中所述的晶種。隨後將該混懸液進一步冷卻至5℃，並攪拌兩天或者直到可以通過光學顯微鏡檢測到晶體。結晶後，將該混懸液過濾，並將固體產物在31％相對溼度下儲存約24小時，得到達格列淨水合物晶型B。

XRPD圖見圖3，顯示為與專利文獻WO2013/079501A1和CN103958491A公開的達格列淨水合物晶型B一致。

製備例5(製備已知的達格列淨(S)-丙二醇一水合物)

已知的達格列淨(S)-丙二醇一水合物可根據專利文獻CN101479287A實施例1描述的方法或根據下述方法製備得到。

具體製備方法為：取1.5克達格列淨油狀物，加15毫升二氯甲烷溶解，室溫旋幹得到白色油狀物，室溫下加入5毫升正庚烷，100毫克水，180毫克S-丙二醇攪拌至少1小時後，將該混懸液過濾，並將固體產物在30℃真空乾燥約24小時，得到達格列淨(S)-丙二醇一水合物。

XRPD圖見圖4，顯示為與專利文獻WO2008/002824A1和CN101479287A公開的達格列淨(S)-丙二醇一水合物一致。

實施例1(製備達格列淨半水合物晶型C的晶種)

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和0.5毫升水與乙腈混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為97.5％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的100倍)，室溫攪拌6小時，過濾，乾燥，得到8毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為78.3％。

其XRPD圖如圖5。

其TGA圖如圖6。

其IR圖如圖7。

實施例2

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入50毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和2毫升水與乙腈混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為95.2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的80倍)，室溫攪拌1小時，過濾，乾燥，得到7毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為68.5％。

實施例3

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和0.5毫升水與甲醇混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為97.5％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為10℃下其在上述混合溶劑中溶解度的10倍)，10℃下攪拌1天，過濾，乾燥，得到8毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為78.3％。

實施例4

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和0.5毫升水與異丙醇混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為97.5％)， 超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其上述混合溶劑中溶解度的100倍)，室溫攪拌2天，過濾，乾燥，得到8毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為78.3％。

實施例5

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和2毫升水與正丙醇混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為20％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的100倍)，室溫攪拌6小時，過濾，乾燥，得到17毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為83.2％。

實施例6

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和3毫升水與正丁醇混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的5倍)，室溫攪拌7天，過濾，乾燥，得到2毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為9.8％。

實施例7

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入50毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和2毫升水與正辛醇混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為98％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的1000倍)，室溫攪拌7天，過濾，乾燥，得到42毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為82.2％。

實施例8

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入50毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和2毫升水與丙酮混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為97.5％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的100倍)，室溫攪拌6小時，過濾，乾燥，得到43毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為84.1％。

實施例9

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和2.5毫升水與丁酮混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為40℃下其在上述混合溶劑中溶解度的60倍)，40℃攪拌2小時，降溫至室溫過濾，乾燥，得到2毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為19.6％。

實施例10

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定 型物和3毫升水與4-甲基-2-戊酮混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的20倍)，室溫攪拌5天，過濾，乾燥，得到2毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為19.6％。

實施例11

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和3毫升水、乙酸乙酯及正庚烷混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的200倍)，室溫攪拌0.5小時，過濾，乾燥，得到3毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為29.4％。

實施例12

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和3毫升水與乙酸丁酯混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的80倍)，室溫攪拌6小時，過濾，乾燥，得到2毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為19.6％。

實施例13

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和3毫升水與醋酸異丙酯混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為-10℃下其在上述混合溶劑中溶解度的2倍)，-10℃攪拌4天，過濾，乾燥，得到6毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為29.4％。

實施例14

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和3毫升水、甲基叔丁基醚及正庚烷混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的200倍)，室溫攪拌6小時，過濾，乾燥，得到3毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為29.4％。

實施例15

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和1.5毫升水與異丙醚混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為99％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的100倍)，室溫攪拌4小時，過濾，乾燥，得到12毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為58.7％。

實施例16

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和0.8毫升水與四氫呋喃混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為75％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的80倍)，室溫攪拌7天，過濾，乾燥，得到7毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為68.5％。

實施例17

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和3毫升水與石油醚混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為5℃下其在上述混合溶劑中溶解度的100倍)，5℃攪拌3天，過濾，乾燥，得到2毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為19.6％。

實施例18

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和1毫升水與1,4-二氧六環混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為95％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的500倍)，室溫攪拌1天，過濾，乾燥，得到15毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為73.4％。

實施例19

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和1毫升水與甲基環己烷混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為98％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的300倍)，室溫攪拌1天，過濾，乾燥，得到16毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為78.3％。

實施例20

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和2.5毫升水與甲苯混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為40℃下其在上述混合溶劑中溶解度的100倍)，40℃攪拌5小時，冷卻至室溫過濾，乾燥，得到2毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為19.6％。

實施例21

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入30毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和1.5毫升水與二甲苯混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為99％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的200倍)，室溫攪拌1天，過濾，乾燥，得到18毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為58.7％。

實施例22

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和3毫升水與氯仿混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的3倍)，室溫攪拌2天，過濾，乾燥，得到2毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為9.8％。

實施例23

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和4毫升水與二氯甲烷混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為2％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的1.1倍)，室溫攪拌7天，過濾，乾燥，得到3毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為14.7％。

實施例24

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入30毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和1.5毫升水與正己烷混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為98％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的300倍)，室溫攪拌7天，過濾，乾燥，得到20毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為65.2％。

實施例25

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入20毫克製備例2製備的達格列淨無定型物和1毫升水與環己烷混合溶劑(混合溶劑中水的體積含量為98％)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨無定型物的用量為室溫下其在上述混合溶劑中溶解度的500倍)，室溫攪拌6小時，過濾，乾燥，得到15毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為73.4％。

實施例26

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例3製備的達格列淨二水合物晶型A和0.5毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨二水合物晶型A的用量為室溫下其在水中溶解度的100倍)，室溫攪拌1天，過濾，乾燥，得到8毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為78.4％。

實施例27

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例4製備的達格列淨水合物晶型B和0.5毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨水合物晶型B的用量為室溫下其在水中溶解度的100倍)，室溫攪拌1天，過濾，乾燥，得到8毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為78.4％。

實施例28

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和2.5毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為4倍)，加入2毫克實施例1製備的達格列淨半水合物晶型C晶種(晶種量為達格列淨(S)-丙二醇一水合物重量的20％)，室溫攪拌20分鐘，過濾，乾燥，得到5毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為60.2％。

實施例29

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入10毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和0.4毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為25倍)，40℃攪拌0.5小時，冷卻至室溫過濾，乾燥，得到7毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為84.3％。

實施例30

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入100毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和3毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為33.3倍)，-10℃攪拌24小時，過濾，乾燥，得到65毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為78.3％。

實施例31

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入100毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和2.5毫升水(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為40倍)，超聲15分鐘得到白色混懸液，加入1毫克實施例1製備的達格列淨半水合物晶型C晶種(晶種量為達格列淨(S)-丙二醇一水合物重量的1％)，室溫攪拌2小時，過濾，乾燥，得到73毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為88.0％。

實施例32

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入100毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和3毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為33.3倍)，加入5毫克達格列淨半水合物晶型C(晶種量為達格列淨(S)-丙二醇一水合物重量的5％)，室溫攪拌2小時，過濾，乾燥，得到76毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為91.6％。

實施例33

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入210毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和3毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為70倍)，加入1毫克實施例1製備的達格列淨半水合物晶型C晶種(晶種量為達格列淨(S)-丙二醇一水合物 重量的0.5％)，室溫攪拌5小時，過濾，乾燥，得到186毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為88.6％。

實施例34

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入200毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和2.5毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為80倍)，室溫攪拌8小時，過濾，乾燥，得到144毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為86.7％。

實施例35

室溫下，於10毫升玻璃小瓶內加入400毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和5毫升水，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為80倍)，室溫攪拌5小時，過濾，乾燥，得到303毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為91.3％。

實施例36

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入16毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和0.5毫升混合溶液(水：S-丙二醇＝70：1)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為31.5倍)，室溫攪拌24小時，過濾，乾燥，得到10毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為75.3％。

實施例37

室溫下，於5毫升玻璃小瓶內加入18毫克製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物和0.5毫升混合溶液(水：S-丙二醇＝90：1)，超聲15分鐘得到白色混懸液(該混懸液中達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水的質量比為35.6倍)，室溫攪拌24小時，過濾，乾燥，得到12毫克達格列淨半水合物晶型C，收率為80.3％。

實施例2～37製備的樣品與實施例1製備的晶種樣品具有相同或相似的XRPD圖、TGA和圖IR圖(未示出)。說明實施例2～37樣品與實施例1的晶種樣品是相同的晶型。

實施例38片劑的製備

製備以本發明達達格列淨半水合物晶型C作為藥物活性成分的片劑，每片含10毫克的達格列淨。片劑配方如下：

本發明達格列淨半水合物晶型C：10.2毫克/片

一水乳糖：45.0毫克/片

微晶纖維素：29.0mg/p

羥丙基纖維素：6.0毫克/片

交聯羧甲基纖維素鈉：5.0毫克/片

硬脂酸鎂：5.0毫克/片

總計：100.2毫克/片

製備方法如下：

1)將處方量達格列淨、一水乳糖、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉在混合機中混合均勻後，加入含處方量羥丙基纖維素的水溶液適量，製備溼顆粒；

2)溼顆粒在烘箱中乾燥至水分在7％以下，整粒，再向整粒後幹顆粒中加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，測定顆粒中主藥成分，確定片重，壓片。

實施例39片劑的製備

製備以本發明達達格列淨半水合物晶型C作為藥物活性成分的片劑，每片含5毫克的達格列淨。片劑配方如下：

本發明達格列淨半水合物晶型C：5.1毫克/片

一水乳糖：120.0毫克/片

微晶纖維素：58.0mg/p

羥丙基纖維素：12.0毫克/片

交聯羧甲基纖維素鈉：9.0毫克/片

硬脂酸鎂：10.0毫克/片

總計：214.1毫克/片

製備方法同實施例38。

實施例40包衣片的製備

將實施例38製備的片劑(素片)，通過高效包衣機用氧化鐵黃1.4毫克、聚乙二醇3.5毫克、滑石粉1.05毫克和二氧化鈦1.05毫克混合製備的包衣粉(每片的用量)進行包衣即可；將實施例39製備的片劑(素片)，通過高效包衣機用氧化鐵黃1.4毫克、聚乙二醇3.8毫克、滑石粉0.9毫克和二氧化鈦0.9毫克混合製備的包衣粉(每片的用量)進行包衣即可。

實施例41混懸劑的製備

製備以本發明達格列淨半水合物晶型C作為藥物活性成分的口服混懸劑，規格為每瓶50毫升,含102.2毫克達格列淨半水合物晶型C(相當於100毫克達格列淨)。

口服混懸劑的配方如下：

本發明達格列淨半水合物晶型C:2.04克(相當於2克達格列淨)

微晶纖維素(Avicel CL 611NF)：3.5g

黃原膠：3克

交聯聚維酮：2克

吐溫-80：0.4g

甘油：6g

尼泊金甲酯：0.5克

檸檬酸：0.4克

單糖漿：150毫升

橙香精：1毫升

水：加水至1000毫升

口服混懸劑的製備步驟如下：

將處方量單糖漿、甘油、吐溫-80加水至450毫升攪拌使溶解；再加入處方量交聯聚維酮、黃原膠攪拌使其分散均勻；再加入處方量微晶纖維素、尼泊金甲酯、檸檬酸、橙香精混勻；再加入處方量達格列淨；最終加水至1000毫升後，以均質機分散均勻，按每瓶50毫升裝量灌裝，即得。

對比例1

針對本發明達格列淨半水合物晶型C與已知的達格列淨無定型物、達格列淨二水合物晶型A、達格列淨水合物晶型B及達格列淨(S)-丙二醇一水合物與水混合，進行在水中的穩定性競爭實驗。

穩定性競爭實驗的實驗條件是：室溫下，取等量(10毫克)的本發明的達格列淨半水合物晶型C、製備例2製備的達格列淨無定型物、製備例3製備的達格列淨二水合物晶型A、製備例4製備的達格列淨水合物B及製備例5製備的達格列淨(S)-丙二醇一水合物，置於2毫升水中，混合形成混懸液，室溫下攪拌數天後，進行XRPD表徵。

穩定性競爭實驗的結果是：1天後混懸液的XRPD圖譜顯示為本發明的達格列淨半水合物晶型C，9天後混懸液的XRPD圖譜仍顯示為本發明的達格列淨半水合物晶型C。

穩定性競爭實驗的結果說明：本發明的達格列淨半水合物晶型C比已知的達格列淨無定型物、達格列淨二水合物晶型A、達格列淨水合物晶型B及達格列淨(S)-丙二醇一水合物在水中或含水體系中更穩定。

以上所述，僅為本發明的具體實施方式，但本發明的保護範圍並不局限於此，任何熟悉本領域的技術人員在本發明所揭露的技術範圍內，可不經過創造性勞動想到的變化或替換，都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。