新的lxr激動劑及其製備方法和用途的製作方法

2023-06-07 14:15:01 1

專利名稱：新的lxr激動劑及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新的化合物，特別涉及肝X受體的激動劑。
背景技術：
肝X受體(liver Xactivated receptors, LXRs)最初作為一個膽固醇代謝的調節因子由Willy在1995年報導，因在肝臟表達最豐富而命名[Genes Dev. 1995May l;9(9):1033-45]。 LXRs是核受體超家族的成員，有LXRa (NR1H3)、 LXR卩(NR1H2)兩型，二者間77%的同源性，並有相同的內源性配體。LXR(3表達廣泛，而LXRa則主要分布在肝臟、脂肪組織、小腸和巨噬細胞。LXRs被配體激活後，先與視黃醛衍生物受體a(retinoid X re-ceptora)形成LXR/RXR異二聚體，再與靶基因上特異的LXR反應元件(LXRE)結合，在轉錄水平上調節該基因的表達。LXRE是由AGGTCA組成的重複序列，中間有4個鹼基相間隔[J BiolChem，1997, 272, 3137 3140]
LXR是一類在脂、膽固醇代謝的轉錄控制發揮重要作用的核受體。許多氧化固醇都是LXR的配體，包括24(S),25-環氧化固醇、22(R)-羥基固醇和24(S)-羥基固醇[J Biol Chem,1997，272，3137 3140 ， Vascul Pharmacol 2002 Apr,38(4):249-256]。肝X受體在多類細胞中被氧膽固醇類活化，通過對升高的細胞內膽固醇水平作出應答，從而作為體內內膽固醇感受器發揮作用。肝X受體一旦被活化後就能誘導參與膽固醇的吸收、外流、轉運和排洩等一系列基因的表達。LXR還能調節巨噬細胞的免疫和炎症反應[J Clin Invest 2006,116(3):607-614]。所以L^R成為治療人類代謝性疾病的突出靶點。LXRs與膽固醇
大量研究證明，LXRs是機體保持膽固醇相對穩定的關鍵感受器，通過調控 膽固醇代謝、儲存、吸收和轉運等多個環節來維持其自體平衡，而這些調控都 是通過對代謝途徑中的關鍵靶基因的轉錄調節來實現的。
7a羥化酶(7a-hydroxy-lase， CYP7A1)是膽汁酸中性合成途徑的限速酶，由 CYP7A1基因編碼。最近研究發現CYP7A1啟動子上存在LXRE， LXR和氧化 固醇能激活CYP7A1的表達[Vascul Pharmacol 2002 Apr; 38(4):249-256]。給野生 型小鼠高膽固醇飼料，CYP7A1的表達、膽汁酸合成及分泌都有所提高，而 LXRa/(3-Z-小鼠和LXRa-A小鼠無此表現。但人類CYP7A1基因不含LXRE，因 此LXR不能調節人類CYP7A1基因的表達。LXR在脂肪酸合成過程中也起重要 作用。LXR激活固醇調節元件結合蛋白-lC(sterolregulatory element binding protein, SREBP-lc)，後者能提高不飽和脂肪酸合成和酯化基因的表達。而且氧 化固醇在激活SREBP-lc的同時卻抑制SREBP-2的表達，從而抑制膽固醇的合 成[World J Gastroenterol 2004 Novl; 10(21):3081- 3087]。此外，肝臟LXR耙基因 還包括ABCA1、 ABCG5和ABCG8，促進磷脂和膽固醇從肝臟中排出，限制小 腸對類固醇的吸收，並且提高小腸對類固醇的排出[Science，2000,2卯 1771-1775]。外周巨噬細胞LXR的耙基因有ABCAl和ABCGl。LXR誘導ABCAl 的表達，促進膽固醇從巨噬細胞中排出，並被脂肪含量低的脂蛋白攝取，如載 脂蛋白Al(apolipoprotein Al， apoAl)和載脂蛋白E(apolipoprotein E， apoE)，形 成新的HDL， HDL被肝臟攝取完成膽固醇的逆轉運過程[Proc Natl Acad Sd USA， 2001b, 98:507-512]。 ABCG1的作用也與膽固醇的排出、HDL的形成有關。 ABCA1的突變可以導致Tangier病，病人以缺乏高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)為牛寺徵。LXRs也可通過上調載脂蛋白E(apolipoprotein E， ApoE)轉錄而使HDL微粒 增多，從而增強外周細胞中膽固醇向肝臟的轉運[J Clin Invest,2000,105: 513 520]。游離膽固醇被HDL接收後，被卵磷脂:膽固醇脂醯轉移酶酯化。HDL 微粒有兩種命運:(l)通過LXRs耙基因編碼的膽固醇酯轉運蛋白(cholesterol ester transferprotein， CETP)，將膽固醇與其它脂蛋白交換為甘油三酯(脂蛋白隨 後被肝臟清除)；(2)將膽固醇酯轉運回肝臟以便分解代謝。肝臟對HDL的攝取 需要LXRs另外兩個靶基因apoE和脂蛋白脂酶(lipopro-tein lipase, LPL)的介導。 此外，LPL也參與催化脂蛋白中甘油三酯的水解和HDL的成熟[J Biol Chem，2001a, 276 43018~43024]。
LXRs與糖代謝
Cao等觀察胰島素抵抗的Zucker (fa/fa)大鼠發現，給予LXRs激動劑 T0901317 7周後，fa/fa大鼠胰島素敏感性顯著增加，血糖水平降低，其效果為 劑量依賴性，故認為LXRs的激動劑具有抗糖尿病作用[J歷o/ C7zew,2003, 278:1131-1136]。 La伍tte等研究發現，使用人工合成的LXRs激動劑GW3965後， 肥胖和胰島素抵抗的Ztidcer(ob/ob)大鼠肝臟中糖異生的關鍵酶磷酸烯醇式丙酮 酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶及PPARy協同剌激因子-l(PGC-l)等的表達 均受抑制。在糖異生基因表達減少的同時，葡萄糖激酶的表達水平提高，這最 終導致肝臟糖異生減少，糖原輸出減少，而糖利用率提高。所以提高脂肪組織 中LXRa的活性可以有效改善2型糖尿病患者胰島素抵抗狀態[Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100:5419-5424]。
LXRs與炎症
巨噬細胞在免疫以及炎症方面起關鍵作用，LPS、 TNFou IL-ip的刺激下分 泌多種炎症因子，包括iNOS、 IL-6、 IL-1卩、COX2、 MCP-1 (monocytechemoattractant protein-1)、 MCP-9、 MMP-9等[Nat Med, 2003, 9:213-219， FEBS J 2005; 272: 1546-1556]。 LXRa敲除大鼠炎症反應性降低，iNOS、 TNFa的產生 降低[J Biol Chem, 2002, 277:4713-4721]。有實驗證明LXR的活化可以抑制 AP-1， NF-kB， Egr-1 andSpl介導的重要炎症因子組織因子的表達，從而抑制多 種炎症因子的產生[J Invest Dermatol 2003; 120: 246-255]。
綜上所述，LXRs作為一種體內膽固醇感受器控制著脂肪和膽固醇的合成、 吸收、轉運及分解，調控著機體的脂肪和膽固醇平衡。同時由於其具有的抗炎 作用使得LXR的激動劑可望成為非他丁類的治療高膽固醇、肥胖症和動脈粥樣 硬化的極具潛力的新的藥物靶點。LXRs激動劑可促進葡萄糖轉運子4的基因轉 錄，抑制糖異生關鍵酶的表達，抑制肝糖異生，限制肝糖原輸出，提高肝糖利 用率，並且提高外周組織對葡萄糖的攝取，調節胰島素的合成和分泌，在糖代 謝過程中具有重要作用。LXRs的激動劑成為治療人體中由於膽固醇代謝、脂 代謝和糖代謝的平衡被打亂而導致的包括糖尿病、高血脂、高膽固醇、高血壓、 動脈粥樣硬化、冠心病、肥胖症和代謝綜合症等多種疾病的治療藥物。目前世界 各大製藥公司和研發機構都在積極進行LXR激動劑藥物的研發，並有諸多化合 物進行了專利申請，並有多家公司對其新的化合物在中國申請了專利，如瑞典 的阿斯利康有限公司(CN200480019841.1 )，英國的IRM有限責任公司 (CN200580004674.8)、芝加哥大學(CN02807008.9)等。

發明內容
經過大量研究，發明人發現式(1)、 (II)和(III)化合物對LXR表現出很 好的激動活性，因此完成本發明。
具體地，本發明涉及 (1)下式(1)、 (II)或(III)的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物(2) —種製備項(1)任一化合物的方法，包括培養產生所述化合物的 微生物，之後對發酵液進行分離和純化。
(3) 根據項(2)的方法，其中的微生物為麴黴sp. ) CGMCC No. 2037。
(4) 一種藥物組合物，含有項(1)任一化合物作為活性成份和可藥用載體。
(5) 項(1)任一化合物在製備預防或治療LXR介導的疾病的藥物中的用途。
(6) 項(1)任一化合物在製備預防或治療心血管疾病、炎症、肥胖症、
糖尿病或代謝綜合症的藥物中的用途。
(7) 根據項(6)所述的用途.，其中的心血管疾病為高血壓、高血脂、高
膽固醇血症、動脈粥樣硬化或冠心病。
本發明涉及的具有上述用途的化合物不僅是化合物本身，適當時也可以 是其藥學上可接受的鹽(酸或鹼加成鹽)或其溶劑化物(例如水合物、醇合物
等)，下文中為簡便起見，都簡稱為本發明的化合物。
上述化合物和鹽可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物等。還可以是前
藥或可在體內代謝變化後釋放出所述活性成分的形式。選擇和製備適當的前藥
衍生物是本領域技術人員公知技術。
本發明還提供了製備上述化合物的方法，該方法包括
1.提供能夠通過發酵產生項l化合物的微生物，優選真菌，特別優選曲
黴"spergj'"tAs ) F02Z-1593。該菌種F02Z-1593已於2007年5月10日保藏在中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(CGMCC)，保藏編
號為CGMCC No. 2037。
菌株來源產生菌株F02Z-1593是從我國廈門戴雲山自然保護區土壤樣 品中分離得到。
菌種鑑定在PDA平板上，26°C， 10-14天菌落直徑45 —55腿，質地 絲絨狀至絮狀，疏鬆或緻密。菌落中央隆起，顏色呈淺棕色，較疏鬆，分生 孢子結構大量。其他部分，較平坦，呈白色至灰綠色，較緻密。邊緣菌絲呈 灰綠色，疏鬆。中央有滲出液，無色或淺棕色。菌落反面中央呈棕色，邊緣 也呈棕色、呈環形，其餘部分呈淺灰綠色。
分生孢子梗生自基質或氣生菌絲，帶淺棕色，壁較厚，光滑；分生孢子 頭球形，全部表面可育；產孢結構雙層；分生孢子稍人，球形，壁較粗糙。
根據以上培養特徵可以確定該菌種F02Z-1593為麴黴^邵ergi^"s w.。
2. 選擇性地在種子培養基上培養微生物。
3. 提供一種發酵培養基，該培養基為本領域常用培養基，優選含有下列成 份葡萄糖，酵母粉，NaCl， C線。
4. 將微生物在發酵培養基中進行發酵。
5. 選擇性地對所得發酵液進行分離和純化。
本發明的一個實施方案中，優選在PH約為7的條件下發酵。本發明另一 實施方案中，分離包括離心發酵液，收集菌體，用溶劑提取菌體再除去溶劑， 純化包括矽膠柱層析和選擇性的HPLC單組分製備。
本發明方法不受上述順序的限制，並且所述培養基成分可以在本領域技 術人員可預見的範圍內改變。
需要指出的是，本發明的化合物可以但不限於從微生物發酵產物中提取、 分離得到。
本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或水合物可以單獨給藥，與 其他本發明化合物聯合給藥，和/或以與其他已知治療劑聯合的形式給藥。 本發明的活性化合物可以本身形式給藥的，或者以藥物組合物形式給藥，
8其中活性化合物是與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合 的。按照本發明使用的藥物組合物通常是按常規方式配製的，使用一種或多 種生理學上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利於將活性化合物加 工成可以在藥學上使用的製劑。適當的製劑取決於所選擇的給藥途徑，可以 按照本領域熟知的常識進行製造。
本發明的化合物將按照有效提供所需治療效果的量給藥。提供所需治療 效果所必要的濃度將尤其根據疾病的明確性質、患者的年齡、體重和疾病的 嚴重性而異。
給藥劑量優選地將對患者是無毒的，不過在某些情況下所治療疾病的嚴 重性可能迫使給以導致一些毒性跡象的量的化合物。
本發明的化合物或組合物還可以選擇性地與已知的抗高血糖劑、抗高血 脂劑、胰島素抵抗改善劑、糖尿病治療藥、糖尿病併發症、抗動脈粥樣硬化劑、
抗炎症劑以及代謝綜合症治療藥物和LXR介導的其他疾病的預防和治療藥物聯
合給藥。當它與已知藥物聯合給藥時，可以同時、分別或順序給藥。


圖1為產生菌F02Z-1593的菌落形態照片； 圖2為產生菌F02Z-1593的顯微照片； 圖3為化合物(I)的ESI-MS圖； 圖4為化合物(I)的^麗R圖譜； 圖5為化合物(I)的"C麗R圖譜； 圖6為化合物(II)的ESI-MS圖； 圖7為化合物(II )的^麗R圖譜； 圖8為化合物(II)的13C麗R圖譜； 圖9為化合物(III)的ESI-MS圖； 圖10為化合物(III)的^ NMR圖譜；
圖11為化合物(III)的麗R圖譜；
具體實施例方式
下面實施例進一步詳細說明本發明，但它們並非理解成對本發明範圍的任 何限制。
儀器與試劑為本領域技術人員常用的儀器與試劑。除非特別說明，本發 明中所說的％均為重量百分比。
材料L02細胞(購自中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生
物學研究所)，lipofectamine 2000， Superscript n Reverse Transcriptase (貝勾自 Invi加gen公司)，肝組織總RNA(購自Clontech公司)。
紫外光譜儀Pharmacia公司Ultrospec 2100 Pro型
核磁共振儀Varian公司inova 500
質譜儀Waters公司Micromass
細胞板讀板儀Perkin Elmer公司Victor2 1420 Multilabel Counter 中壓層析系統德國BUCHI公司
製備型HPLC: Waters公司(pump: 600， Detector: 2487， Injector: 7725i) 實施例1菌種的培養
斜面培養基PDA培養基。
種子培養基澱粉2%，葡萄糖1%，熱榨黃豆餅粉0.2%，麥芽粉0.6%， 酵母粉O. 3%， NaClO. 2%， MgS04. 7H20 0.1%, CaC03 0.2% pH7. 0。 發酵培養基大米培養基為每100g大米中加入豆粉2.5g。 由真菌CGMCC No. 2037斜面，接種於種子培養基，27°C ， 72hr培養後，接 入內含量為lOOg大米培養基的750ml三角瓶中，於固體培養基中培養14天。
實施例2化合物(i)、 (n)和(in)的分離及結構
CGMCCNo.2037固體培養物4kg，用4000ml乙酸乙酯浸泡2小時，乙酸乙 酯層經無水Na2S04脫水後，濃縮抽乾後，得到褐色物質23.0g。
取22.0g樣品，溶解拌樣，進行矽膠中壓柱(cl)3.5X50cm)色譜分離，洗 脫條件為100%的石油醚至100%的丙酮(不同配比)階段洗脫，收集合併活性 組分，濃縮抽乾後得褐色固體。
10取上述活性物質，使用ODS反相柱(PHENOMENEX ODS小21.2X250mm ) 在製備型HPLC上進行單組分的製備[流動相為CH3CN-(1%。H3P04)H20 (80: 40)，流速為16ml/min，檢測波長為254nm]，得到化合物(I) 256.2mg、化合 物(II) 30.0mg和化合物(III) 25.6mg，保留時間分別為12.5min、 15.6min和 20.0min。
(O化合物(I)黃色結晶；分子量(ESI-MS): 351;分子式C19H17N304 UV w (in MeOH): 206， 259， 341 nm
13C NMR (125 MHz， DMSO畫^， ppm): 143.6 (C-2)， 117.3 (C畫3)， 128.4 (C陽4)， 125.1 (C-5)， 109.8 (C-5a)， 159.6 (C誦6)， 51.5 (C-7)， 165.0 (C-8)， 84.3 (C-10)， 157.7 (C-10a)， 162.3 (C-lla)， 46.4(C-12)， 17.7(C畫13)， 134.6 (C-l，)， 130.6(C-2，， C-6')， 128.5 (C畫3', C-5，)， 127.3 (C-4')。
^畫R(500MHz， DMSO-4 ppm): 6.29(1H， d， J=5.5) (H-2)， 5.81(1H， t， J=5.5)(H-3)， 6.21(1H， dd， J=11.0， 5.5) (H-4)， 4.43 (1H， q， J=6,5)(H-7)， 9.23 (1H， s)(H-9)， 7.12 (1H， s)(10-OH)， 3,06(1H， d, J=12.5) (H-12a)， 3.52 (1H， d， J=12.5) (H-12卩)，0.34 (3H， d, J=6.5) (H-13)， 7.03 (2H， d， J=8.0) (H-2'， H-6，) ， 7.25 (2H， t， J=8.0)(H-3，，H-5，)，7,19(1H， t， J=8.0) (H畫4，)
化合物(I)結構如下
(I)
(2)化合物(II)黃色結晶；UV入max (MeOH): 239, 324nm ESI-MS(+)， m/z394,3 [M+H]+;分子式C22H23N304。
13C NMR(125 MHz， DMSO畫^， ppm): 144.2 (C-2)， 104.2 (C-3)， 129.6 (C-4)， 130.0 (C-5)， 70.0(C-5a)， 166,2 (C-6)， 56.4 (C-7)， 165.0 (C-8)， 122.1 (C-IO)， 115.7 (C-10a)， 153.4 (C-lla)， 36.3(C-12)， 31.9(C-13)， 25.5(C-14)， 12.0(C-15)， 17.6(C-16)， 135.4 (C畫r)， 129.3(C-2，， C-6，)， 128.3 (C畫3', C-5，)， 129.6 (C-4，)。
!H畫R (500MHz, DMSO-A， ppm): 6.72(1H， d， J=7.5)(H-2)， 5.48(1H， t， J=7.5) (H-3)， 6.17(1H， dd， J=10.0， 7.0) (H-4)， 5.88 (1H， d， J=10.0)(H-5)， 6.38 (1H， s)(5a畫OH)， 5.01(1H， dd， J=5.5， 6.5) (H-7)， 9.77 (1H， s)(H-9)， 2.94(1H， dd， J=13.5, 5.5)(H-12a)， 3.03 (1H， dd， J=13.5, 6.5) (H-12卩)，2.80 (1H， m)(H陽13)， 1.16 (2H， m)(H-14)， 0.60 (3H， t, J=7.0) (H-15)， 0.88 (3H， d, J=7.0) (H陽16)， 7.05 (2H， d, J=7.0)(H-2，， H畫6'), 7.17-7.24 (3H， m) (H-3', H-4', H-5，)
化合物(II)結構如下
(II)
(3)化合物(III)
無色粉末，UV人max (MeOH): 210， 243， 287nm ESI-MS(+)， m/z 400.6 [M+H]+;分子式C21H25N305
13CNMR(125 MHz， CDC13， ppm): 167.2 (C-l)， 53.2 (C-3)， 166.0 (C-4)， 79.9(C-5a)， 144.4 (C-6a)， 119.1 (C-7)， 131.3 (C畫8)， 125.0 (C-9)， 124.8 (C-10)， 127.5 (C-10a)， 39.3(C-11)， 57.9(C-lla)， 87.8(C-llb)， 39.2(C-12)， 24.46(C-13)， 20.9 (C-14)， 23.3(C15)， 169.4 (C-17), 21.2 (C-18) ，171.2 (C-19), 23.5 (C-20)'H畫R(500MHz， CDC13， ppm): 5.88(1H， s) (H-2)， 4.02(1H， dd， J=10.5, 3.5)(H-3)， 6.39(1H， s)(H-5a)， 3.26 (1H， dd， J=12,0,5.5)(H-11)， 2.71 (1H， t， J=12.0)(H-11)， 3.94(1H， dd， J=12.0， 5.5) (H畫lla)， 2.02 (IH， m)(H-12)， 1,60(1H， m)(H-12)， 1.72 (IH， m)(H-13)， 0.93 (3H， d, J=7.0) (H-14)， 1.01 (3H， d, J=7.0) (H-15)， 2.05 (3H， s)(H-18)，2.65(3H， s) (H-20)
化合物(m)結構如下
實施例3對LXR的激動活性
本活性測定是利用GAL4-LXR的轉錄激活的測定方法
測定原理該機理利用了LXR的結構中共有的兩個主要結構域配體結合 結構域(LBD)和DNA結合結構域(DBD)功能的獨立性特點，以及酵母細胞轉錄 因子GAL4具有核受體的相似結構，將LXR的配體結合結構域(LBD)與酵母細 胞轉錄因子GAL4的DNA結合結構域(DBD)融合表達成嵌合蛋白，與含有GAL4 特異的反應元件的報導質粒共轉染，通過測定報告基因的表達從而評價LXR配 體的活性。依據該原理構建表達質粒和報告質粒將從肝組織中PCR擴增的 LXR-LBD片斷，通過雙酶切連接到表達載體pBIND，構建成pBIND-LXR-LBD 表達質粒；將GAL4的相應元件插入到pGL3的啟動子SV40上遊構建成 p5GAL-luc報告質粒。
測定方法將L02細胞以3xlS個/mL細胞數接種細胞於96孔板，24h後， 將培養液換成含10%胎牛血清的無雙抗的PRMI 1640培養基，用lipofectamine2000將重組質粒的報告質粒p5GAL-luc和pGAL4 -LXR-LBD嵌合表達質粒共 轉染入細胞中。6h加入不同濃度的藥物誘導，DMSO作為空白對照。給藥24h 後，Victor2 1420 Multilabel Counter,利用Luciferase Assay System檢測細胞中熒 光素酶的活性。將該化合物從2mg/ml的始濃度進行3倍的系列梯度稀釋，在96 孔板轉染培養的細胞中加l^il樣品，24h培養結束後檢測對螢光素酶的誘導活性。 藥物的螢光素酶的活性值與空白DMSO孔的螢光素酶活性值的比值為轉錄激活 活性。利用T0901317 (購自晶美生物工程有限公司)作為陽性對照。
根據本方法測定本發明的三個化合物對LXR具有較好的轉錄激活活性，能 較大幅度地上調螢光素酶的表達，結果見表l。
表l化合物對LXR的轉錄激活活性測定結果
EC5。最大上調活性(％)
化合物(I)5.6 (ig/ml416±70
化合物(II)6.8 |ug/ml329 ±43
化合物(111)8.2 jig/ml298±61
本發明化合物的生物活性特性證明，本化合物可以預防或治療脂代謝和糖 代謝紊亂導致的糖尿病、高血脂、高膽固醇、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、 肥胖症和代謝綜合症等多種疾病。
1權利要求
1、下式(I)、(II)或(III)的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物
2、 一種製備權利要求1任一化合物的方法，包括培養產生所述化合物的微生 物，之後對發酵液進行分離和純化。
3、 根據權利要求2的方法，其中的微生物為麴黴(A/^g/〃^ sp. )CGMCCNo. 2037。
4、 一種藥物組合物，含有權利要求l任一化合物作為活性成份和可藥用載體。
5、 權利要求1任一化合物在製備預防或治療LXR介導的疾病的藥物中的用途。
6、 權利要求l任一化合物在製備預防或治療心血管疾病、炎症、肥胖症、糖尿 病或代謝綜合症的藥物中的用途。
7、 根據權利要求6所述的用途，其中的心血管疾病為高血壓、高血脂、高膽固 醇、動脈粥樣硬化或冠心病。
全文摘要
本發明涉及一類作為LXR受體激動劑的新化合物及含有該類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，還涉及製備這些化合物的方法及其藥用組合物。本發明公開了該類化合物作為藥理活性物質的用途，特別是在治療高血壓、高血脂、高膽固醇、動脈粥樣硬化和冠心病等心血管疾病以及在炎症、肥胖症、糖尿病和代謝綜合症等方面的用途。
文檔編號C07D491/14GK101456863SQ20071018539
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月14日 優先權日2007年12月14日
發明者丁彥博, 曉 任, 單越琦, 可愛兵, 崔曉蘭, 華 張, 張雪蓮, 巖 徐, 林 曹, 朱京童, 李業英, 潔 林, 英 石, 棟 穆, 範玉玲, 蔡超靜, 賀建功, 路新華, 鄭智慧, 瑛 馬 申請人:華北製藥集團新藥研究開發有限責任公司