一種氟班色林中間體的製備方法與流程
2023-06-07 13:35:31
本發明屬於雜環化合物領域,具體涉及一種氟班色林中間體的製備方法。
背景技術:
氟班色林(Flibanserin)是一種5-HT1α激動劑和5-HT2α拮抗劑,早期曾作為抗抑鬱藥物進行研究。2015年8月,由萌芽製藥(Sprout)開發的氟班色林片獲FDA批准上市,用於治療絕經前女性性慾障礙,是世界範圍內首個上市的治療女性性慾障礙的化學藥。
氟班色林的化學名為:1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-2-酮,以鹽酸鹽形式公開於歐洲專利申請EP0526434中,具有以下的化學結構:
關於氟班色林的合成路線和製備方法報導較少。歐洲專利EP1414816中公開了利用合適的苯並咪唑酮與哌嗪衍生物製備氟班色林的方法,其中,中間體II的X表示一選自氯,溴,碘,甲磺酸酯基,三氟甲磺酸酯基及對-甲苯磺酸酯基的離去基。但並沒有提供中間體Ⅱ的製備方法。
世界專利WO2010128516公開了一種改進的氟班色林的製備方法,採用二(2-氯乙基)胺或二乙醇胺與保護的苯並咪唑酮衍生物進行取代縮合,最終製得目標化合物氟班色林。但該方法存在反應步驟多、副反應難以控制和成本較高等弊端。
關於中間體Ⅱ的製備方法,專利申請WO2010036395中公開了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽和1-溴-2-氯乙烷製備中間體Ⅱ(X為Cl)的方法。另外,Colabufo等人,J.Med.Chem.,51,7602–7613(2008)公開了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和氯乙醯氯通過2步反應製備中間體Ⅱ的方法。1-溴-2-氯乙烷的反應選擇性低,副反應較多,後處理複雜。1-溴-2-氯乙烷為高毒性試劑,而另一種方法中使用到的氯乙醯氯也是高毒、高刺激性的腐蝕性溶劑,這些試劑都是非環境友好的,而且不利於工業化生產。
技術實現要素:
本發明的目的在於提供一種氟班色林中間體的製備方法。該製備方法不僅提高了反應選擇性,減少了雜質的生成,提高了產品的純度,且操作更為簡便,對環境更友好,有益於工業化大規模生產。
為達到上述目的,本發明提供如下基礎方案一:
一種氟班色林中間體的製備方法,包括以下步驟:
1)將1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽溶解在溶劑a中,並在鹼存在下與2-滷代乙醇或環氧乙烷反應得到2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇;
2)將2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇與氯化試劑化合物反應,得到式I化合物:
本方案具有如下優點:本方案中的式I化合物即為中間體II,本發明提供了一種改進的製備氟班色林中間體II的方法。本發明通過使用毒性更小的2-滷代乙醇作為起始原料,不僅操作簡單,對環境更友好,而且滷代物參與反應,有兩個反應位點,反應選擇性提高,產品收率較高,可達到72%以上。
優化方案1,對基礎方案一的進一步優化,所述2-滷代乙醇選自2-溴乙醇、2-氯乙醇或2-碘乙醇。申請人通過實驗發現,採用上述原料能夠提高產品的收率。
優化方案2,對基礎方案一的進一步優化,所述2-滷代乙醇或環氧乙烷與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的摩爾比為1/1~10/1。申請人通過實驗發現,採用上述配比能夠提高原料的有效利用率。
優化方案3,對基礎方案一的進一步優化,所述溶劑a選自分子量200以下的低分子量醇類溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環的至少一種,所述溶劑a的體積與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的質量的體積/質量比為3/1~50/1ml/g。申請人通過實驗發現,採用上述溶劑a以及相應配比的量,不但能夠提高產品的收率,而且還能提高原料的有效利用率。
優化方案4,對基礎方案一的進一步優化,所述鹼選自無機鹼:氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鋰的至少一種,或選自有機鹼:三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或甲基嗎啉的至少一種,所述的鹼與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的摩爾比為1/1~5/1。申請人通過實驗發現,採用上述鹼以及相應配比的量,不但能夠提高產品的收率,而且還能提高原料的有效利用率。
優化方案5,對基礎方案一的進一步優化,所述的氯化試劑選自氯化亞碸、硫醯氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷,所述氯化試劑與2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的摩爾比為1/1~10/1。採用上述氯化試劑以及相應配比的量,不但能夠提高產品的收率,而且還能提高原料的有效利用率。
優化方案6,對基礎方案一的進一步優化,步驟2中,在溶劑b中進行反應,所述溶劑b選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基叔丁醚、乙醚、異丙醚、甲苯、二甲苯、苯的一種或多種,溶劑b的體積與2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的質量的體積/質量比為0/1~50/1ml/g。本方案中,申請人發現,在溶劑b中進行反應時,能有效提高反應的收率。
優化方案7,對基礎方案一、優化方案1-6任一項的進一步優化,所述2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇與氯化試劑的反應是在0度至回流溫度下進行,所述1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽在溶劑a中,在鹼存在下與2-滷代乙醇或環氧乙烷的反應是在室溫至回流溫度下進行,回流溫度為溶劑a或者溶劑b的沸點。申請人在試驗中發現,在上述條件下進行反應時,反應的效率較高。
具體實施方式
下面通過具體實施方式對本發明作進一步詳細的說明:
以下實施例中,實施例1~16為2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的製備,實施例1詳細說明了2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的製備,實施例2~16在表1中體現,未體現的部分與實施例1相同;實施例17~29為中間體II的製備,實施例17詳細說明了中間體II的製備,實施例18~29在表2中體現,未體現的部分與實施例1相同;實施例30為氟班色林的合成。
實施例1:
2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的製備
(1)向250ml反應瓶中加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(35.0g,0.131mol)、NaOH(13.1g,0.328mol)和乙醇280ml,攪拌;
(2)加入2-溴乙醇(32.8g,0.26mol),加熱回流,以薄層色譜監控反應終點;
(3)將反應物過濾,濾渣用100ml乙醇洗滌,合併淋洗液與濾液,減壓濃縮,濃縮所得物中加入水,並加入NaOH調節pH大於11,攪拌;
(4)用二氯甲烷(150ml*2)進行提取,提取2次,合併有機層,並用食鹽水洗滌(200ml*2),再用無水硫酸鈉乾燥;
(5)過濾、減壓濃縮得到黃色油狀物2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇34.6g,經檢測,收率達到96%。
實施例2~16:
實施例2~16中的各原料用量、製備過程的工藝參數以及製備的2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇產量和收率如表1所示:
表1
實施例17:
中間體II的製備
(1)500ml反應瓶中加入2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇(33.0g,0.12mol),DCM(330ml),攪拌,冰水浴冷卻,本專利中所用的DCM為二氯甲烷;
(2)滴加入氯化亞碸(57.0g,0.479mol)的DCM溶液(30ml),加完後升溫回流2h;
(3)反應完畢減壓濃縮,濃縮所得物加入乙醇重結晶,可得白色固體粉末38.0g,經檢測中間體II的收率達到96%。
實施例18~29:
實施例18~29中的各原料用量、製備過程的工藝參數以及製備的中間體II的產出和收率如表2所示,表2中所用的溶劑THF為四氫呋喃。
表2
實施例30:
氟班色林的合成
(1)向250ml反應瓶中加入1-異丙烯基-2-苯並咪唑酮(4.0g,0.023mol),中間體Ⅰ(9.8g,0.03mol),45%NaOH(12.5g,0.14mol),異丙醇25ml,水110ml,加熱至75度攪拌反應2h;
(2)反應完全,加入濃鹽酸調節PH=1左右,繼續攪拌1h,冷卻過濾所得固體,加入到DCM和水中,調節PH至鹼性,分出有機層;
(3)經乾燥後濃縮,濃縮所得物用丙酮重結晶即可得氟班色林成品。
以上所述的僅是本發明的實施例,方案中公知的特性等常識在此未作過多描述。應當指出,對於本領域的技術人員來說,在不脫離本發明構思的前提下,還可以作出若干變形和改進,這些也應該視為本發明的保護範圍,這些都不會影響本發明實施的效果和專利的實用性。本申請要求的保護範圍應當以其權利要求的內容為準,說明書中的具體實施方式等記載可以用於解釋權利要求的內容。