在疼痛治療中成癮的預防的製作方法

2023-06-06 21:58:16

專利名稱：在疼痛治療中成癮的預防的製作方法
技術領域：
本發明由美國政府資助，合同號為DE-AC02-98CH10886，由美國能源部籤定。美國政府擁有本發明的一定權利。
本發明的背景技術本發明涉及成癮的預防。更具體地說，本發明涉及給予化合物來預防對經常在疼痛治療中給予的鎮痛藥的成癮。
多年以來，治療術後疼痛和與慢性疼痛有關的疾病一直是最麻煩和困難的醫學領域之一。一般說來，治療是如此之差以致已頒布了法規來確保患者獲得適當疼痛治療的權利。
疼痛治療的主要問題來自不能量化疼痛控制方式的適當性。臨床問題是複雜的，但顯然不適當的疼痛控制可導致過高的發病率和過多不良的臨床結果。
很久以來已經知道準確的疼痛控制將改善臨床結果並伴隨很小或沒有致癮性。然而，在典型的臨床情況下，幾乎不可能獲得準確的疼痛控制，因為疼痛的強度一般會波動並且很少隨時間保持恆定。在另一方面，用超過控制疼痛所需要的麻醉劑進行治療經常導致慢性藥物成癮和其不幸的臨床和社會後果。參見B.Meier and M.Petersen，「Medicine Merchants/Uses and AbusesUse of PainkillerGrows Quickly，Along With Wide Spread Abuse，」New York Times，2001年3月5日，在A1。
一般來說，內科醫生已選擇從屬地治療疼痛，因為它們真正擔心以下風險在消除需要麻醉劑治療的內科疾病很久以後，人將對麻醉劑成癮。
因此，需要能夠給予有效的、但致癮的鎮痛藥，而沒有出現對這類鎮痛藥成癮的有害的副作用。
發明簡述本發明提供用於治療哺乳動物疼痛的組合物。該組合物包括具有致癮性的藥用鎮痛藥和有效地減輕或消除該鎮痛藥的致癮性的GABA能藥劑。在一個優選的具體實施例中，鎮痛藥是麻醉性鎮痛藥。
GABA能藥劑可以是任何能增強GABA能系統或提高中樞神經系統中細胞外和內源性GABA水平的藥劑。優選的GABA能藥劑包括γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、託吡酯、替加賓、以及阿坎酸(同型-鈣-乙醯牛磺酸)。GABA能藥劑也可包括GABA能藥劑的藥用鹽、GABA能藥劑的對映體或外消旋混合物、或上述的任何組合。GVG是最優選的。
在一個優選具體實施例中，致癮性包括出現對鎮痛藥的依賴性或耐受性。
還提供一種方法用於減輕或消除鎮痛藥在宿主中的致癮性。該方法包括給予宿主具有致癮性的鎮痛藥，並且還給予該宿主有效地減輕或消除該鎮痛藥的致癮性的GABA能藥劑。優選地，GABA能藥劑與鎮痛藥同時給予。GABA能藥劑可在鎮痛藥之前、之後、或與鎮痛藥同時給予、或其任何組合。在一個優選的具體實施例中，鎮痛藥和GABA能藥劑是以單個組合物同時給予。
在一個單獨的優選具體實施例中，減輕或消除鎮痛藥的致癮性是在沒有對GABA能藥劑的厭惡或欲望反應的條件下發生。在一個單獨的優選具體實施例中，致癮性的減輕或消除是用條件性位置偏愛(CPP)來測量。
鎮痛藥可以是任何鎮痛藥。具有致癮性的鎮痛藥，例如，麻醉性鎮痛藥，是優選的。麻醉性鎮痛藥的實例包括阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苄嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布託啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱託米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美託酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、OxyContin、羥嗎啡酮、阿片全鹼、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、其鹽類、任何前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗藥、μ-拮抗藥組合。
優選的GABA能藥劑包括γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、託吡酯、替加賓、阿坎酸(同型-鈣-乙醯牛磺酸)、其藥用鹽、其對映體或外消旋混合物、或其任何組合。GVG是最優選的。
在本發明的方法中，宿主通常是哺乳動物。人宿主是最優選的。
GABA能藥劑的優選量將有所不同。例如，對人而言，優選地，GVG給予的量為約500mg/天至約6g/天。優選地，加巴噴丁給予人的量為約600mg/天至約3600mg/天。優選地，丙戊酸給予人的量為約500mg/天至約2500mg/天。優選地，託吡酯給予人的量為約100mg/天至約1000mg/天。優選地，氟柳雙胺給予人的量為約1000mg/天至約3000mg/天。優選地，酚加賓給予人的量為約700mg/天至約4000mg/天。優選地，γ-羥基丁酸給予人的量為約1000mg/天至約5000mg/天。
本發明的組合物可減輕或消除鎮痛藥的致癮性而沒有幹擾鎮痛藥的治療效果。該組合物的這種活性具有這樣的結果通過減輕或消除作為治療後發病主要來源的成癮，增加了鎮痛劑的治療指數。因此，該組合物使得能夠完全和持續疼痛控制，而較少擔心產生治療後藥物成癮和濫用。
附圖簡要描述

圖1是曲線圖，說明GVG對嗎啡誘導的伏隔核(NAcc)的DA釋放的影響。
發明詳述本發明的組合物包括適合用於減輕疼痛的鎮痛藥化合物和有效地減弱或消除鎮痛藥的致癮性的GABA能藥劑。通過在一個組合物中一起給予這些化合物，本發明的組合物可減輕或消除給予用來治療疼痛的化合物的致癮性。
在治療術後疼痛時(外科手術和矯形術)頻繁給予鎮痛藥。這種疼痛的特點通常在于波動但在幾天至幾周和幾個月的時間範圍內強度逐漸減弱並且需要行進性(ongoing)疼痛治療。鎮痛藥也經常用於治療慢性疼痛疾病，如慢性背痛和坐骨神經痛和其他神經痛。
鎮痛藥化合物可以是用於治療疼痛的任何藥用鎮痛藥，其在本技術領域是已知的。也可以使用鎮痛藥的組合。然而，當鎮痛劑具有致癮性時，該化合物的益處才獲得最大實現。
具有致癮性的鎮痛藥在本文定義為那些鎮痛藥，其被認識到在單次給予或重複給予短期或長時間後可出現(develop)軀體和/或心理依賴，和/或通過短期或長時間重複給予明顯出現對其鎮痛作用的耐受性。
這類鎮痛藥的實例包括麻醉性鎮痛藥。麻醉性鎮痛藥習慣地用於治療疼痛。麻醉性鎮痛藥包括，例如，阿片類鎮痛藥如阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苄嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布託啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱託米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美託酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、OxyContin、羥嗎啡酮、阿片全鹼、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、其鹽類、任何前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗藥、μ-拮抗藥組合等等。
實例還包括作為內源性嗎啡樣物質的鎮痛肽，例如，腦啡肽類如蛋氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽；內啡肽類如α-內啡肽、β-內啡肽、以及γ-內啡肽；以及強啡肽類如強啡肽A和強啡肽B，以及其前體，其實例包括前腦啡肽類如前腦啡肽、前阿黑皮素原(propiomelanocortins)、以及前強啡肽原(prodynorphins)。
鎮痛藥並不限於任何實物形態。鎮痛藥可以是，例如，固體或液體。兩個液體形態鎮痛藥的實例是可待因糖漿和Brompton雞尾酒(cocktail)。
本發明的組合物可進一步包括一種或多種附加藥物，其可以或不能與本發明所使用的鎮痛藥起增效作用。這類附加藥物的實例包括非甾類抗炎藥，包括布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬(pramoprofen)、莫羅洛芬(muroprofen)、曲美洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、託美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氧芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、託芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康或伊索昔康等等。其他適當的可包括在本發明的劑型中的附加藥物包括對乙醯氨基酚、阿司匹林、以及其他非阿片類鎮痛藥。
GABA能藥劑，如在本文所定義的，是增強GABA能系統或提高中樞神經系統(CNS)中細胞外內源性GABA水平的藥劑。這類組合物或藥劑包括增強在CNS中GABA產生或釋放的藥劑。如在本文所使用的，增強或增加內源性中樞神經系統GABA水平被定義為在哺乳動物活體內，較之正常水平，能大幅提高或上調GABA水平。優選地，內源性中樞神經系統GABA水平可比正常水平升高至少約10％至約1000％。
GABA能藥劑包括但不限於γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、託吡酯、替加賓、以及阿坎酸(同型-鈣-乙醯牛磺酸)。GABA能藥劑還包括GABA能藥劑的藥用鹽、以及GABA能藥劑的對映體或外消旋混合物、或上述的任何組合。
不同的對映體可由手性起始材料合成，或外消旋酸鹽可通過在化學上早已成熟的常規方法加以解析，如非對映鹽類的手性層析、分餾結晶等等。
加巴噴丁的商品名為Neurontin，可自美國Parke-Davis獲得。丙戊酸的商品名為Depakene和Depakote，可自美國Abbott獲得。氟柳雙胺的商品名為Gabrene，可自法國Synthelabo獲得。氟柳雙胺的化學式為C17H16N2O2。酚加賓的商品名為SL79229，可自法國Synthelabo獲得。酚加賓的化學式為C17H17C12NO。γ-羥基丁酸可自Sigma化學試劑公司獲得。γ-羥基丁酸的化學式為C4H7O3Na。託吡酯是化學式為C12H21NO8S的氨基磺酸酯取代的單糖，商品名為Topomax，可自美國McNeil獲得。
GABA能藥劑還包括組合物或藥劑，其包括GABA的前體藥物、或者在化學結構中以GABA作為組分的藥物。在中樞神經系統中，這些前體藥物經代謝、酶解、或非酶解的途徑生物轉化成或切割成GABA，從而具有藥理活性。GABA前體藥物的例子之一便是氟柳雙胺，它在通過血腦屏障後，可增加內源性中樞神經系統GABA水平。
γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)是一種選擇性的和不可逆的GABA轉氨酶(GABA-T)抑制劑，而後者已知可以增強GABA能的抑制。GVG為C6H11NO2或4-氨基-5-己酸，商品名為VIGABATRIN，可自Hoechst Marion Roussel購得。GVG不與任何受體或再攝取複合物結合，但可通過選擇性地和不可逆地抑制GABA轉氨酶(GABA-T，通常對GABA進行分解代謝的酶類)的活性而提高內源性細胞內GABA水平。
如本文所使用的，GVG包括外消旋化合物或混合物，其中包括等量的S(+)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸、和R(-)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸。該GVG的外消旋化合物的商品名為SABRIL，由Aventis PharmaAG生產。
GVG含有不對稱的碳原子，因此能夠以對映體的形式存在。本發明包含GVG的任何對映體形式，包括GVG的外消旋體或外消旋混合物。在某些情況下，使用某一對映體，可能比使用其它對映體或外消旋體或外消旋混合物，在本發明的方法中具有更大的優勢(即藥效更好)。這種優勢可由本領域熟練的技術人員很快確定。例如，對映體S(+)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸在提高內源性細胞內GABA水平方面比對映體R(-)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸更有效。
如本文所使用的，藥用鹽包括那些可形成鹽的酸和鹼，它們本身並不顯著提高化合物的毒性。適宜的鹽的一些例子包括無機酸鹽，如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、和硫酸，以及有機酸鹽，如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(如對甲苯磺酸)等等。
就本發明的組合物而言，設想了所有給藥方式。優選系統給藥方式，如口服和胃腸道外給藥。本發明的組合物的給藥還可包括控釋遞藥系統，其在本技術領域是已知的。
依據已知的和建立起來的慣例，通常該組合物將用一種或多種藥用組分進行配製。因而，該組合物可配製成，例如，液體、粉末、酏劑、可注射溶液、或混懸液等等。用於口服的劑型可提供成片劑、膠囊片劑、或硬膠囊劑，其中藥理活性組分是與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣、或高嶺土進行混合，或提供成軟膠囊劑，其中將活性組分與含油介質(如液體石蠟或橄欖油)進行混合。
適用於胃腸道外給藥的藥物組合物的實例包括，例如，用於皮下、靜脈、和肌內注射的注射劑、點滴注射、栓劑、吸入劑、透皮製劑、透黏膜製劑(transmucosal preparations)、以及貼劑。藥理和藥用添加劑的實例包括，例如，賦形劑、崩解劑或崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、塗布劑、著色劑、稀釋劑、基質、增溶劑或增溶助劑、等滲劑(isotonicities)、pH調節劑、穩定劑、推進劑、以及膠粘劑。
含水混懸液可包括諸如懸浮劑這樣的藥用賦形劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、和阿拉伯樹膠；分散劑或溼潤劑如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷烴與脂肪酸的縮合產物如聚氧烯烴硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇類的縮合產物如十七乙烯-氧化十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或環氧乙烷與偏酯(衍生自脂肪酸和已糖醇)的縮合產物如聚氧乙烯山梨醇含油酸基化合物(polyoxyethylene sorbitol monoleate)，或環氧乙烷與偏酯(衍生自脂肪酸和已糖醇酐)的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇酐含油酸基化合物。含水混懸液還可包括一種或多種防腐劑如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種增香劑、以及一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精、或環己氨基磺酸鈉或環已氨基磺酸鈣。
就經鼻給藥而言，本發明的化合物可用作，例如，液體噴霧劑、散劑、或以滴劑的形式。對於通過吸入法給藥來說，根據本發明的化合物是方便地以氣溶膠噴霧劑(aerosol spray)的形式遞送，其來自加壓的容器(packs)或噴霧器，同時採用適當的推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳、或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位的確定可通過提供閥門來遞送經計量的量。可以配製用於吸入器或隔離物的，例如，明膠的膠囊劑和彈射劑，其含有本發明的化合物和適當的粉末基質(如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
鎮痛藥的劑量是有效預防疼痛症狀出現或治療宿主遭受的某些疼痛症狀的量，其在本領域是已知的。在組合物中鎮痛藥的量可適當地進行選擇，其取決於，例如，給藥途徑、依賴性出現和/或出現耐受性的程度、給藥的目的如預防疾病或治療疾病的給藥、以及患者的年齡或體重。此外，由於本發明的組合物可有效抑制或消除鎮痛藥的致癮性，更高劑量的鎮痛藥可給予宿主。
鎮痛藥的「有效量」是指足以引出所希望的藥理或治療效應的量，因而導致有效預防或治療疼痛。疼痛的預防表現為拖延或推遲疼痛的發作。疼痛的治療表現為減少與疼痛相關的疼痛症狀或改善疼痛症狀的復發。在本發明的組合物中的鎮痛藥的特效量將會變化，其取決於(除了其它許多因素之外)要治療的個體、疼痛的來源、和嚴重程度、以及給予的鎮痛藥的特定類型，其在本領域是已知的。對人而言，例如，有效量可從約5μg到約1000mg不等，優選從約50μg至約100mg。
在本發明的組合物中的GABA能藥劑的量是有效減輕或消除鎮痛藥的致癮性的量。優選地，GABA能藥劑也以將在宿主中的任何潛在副作用減小到最少的量給予。有效量將有所不同，取決於所給予的鎮痛藥的劑量。GABA能藥劑的量可由於額外的因素而變化，例如，給藥途徑、鎮痛藥的致癮性、宿主對鎮痛藥的耐受性、以及年齡或體重。在優選的具體實施例中，GABA能藥劑也將對鎮痛藥的治療效果具有很小或沒有影響。就人而言，例如，組合物中GABA能藥劑的優選量是約0.5至約5克。
至於劑量的實例，其中本發明的組合物包括麻醉性鎮痛劑如鹽酸嗎啡或硝酸嗎啡且其量為從約10至30mg，本發明的組合物通常可包括約25至約1000mg、優選約100至約500mg的GABA能藥劑，如GVG。
用本文所描述的鎮痛藥化合物進行鎮痛治療的宿主或患者一般是哺乳動物。哺乳動物包括，例如，人、狒狒及其它靈長類、以及寵物動物(如狗和貓)、實驗動物(如大鼠和小鼠)、及家畜(如馬、羊、母牛)等。
不為理論所限制，相信麻醉性鎮痛劑的致癮性與其對中樞神經系統(CNS)的中端腦多巴胺(DA)強化/報償通路的藥理學作用相聯繫。這些通路中的多巴胺能傳導系統是由γ-氨基丁酸(GABA)所調節。
已經發現，致癮性藥物如在治療疼痛中使用的嗎啡和其他鎮痛藥物增強前腦的中端腦報償/強化迴路中的多巴胺(DA)，產生增強的大腦的報償作用，其構成藥物使用者所謂的「高潮狀態」。這些多巴胺系統功能的改變也已經對正在恢復的成癮者藥物渴求和用藥習慣的復發中得到體現。例如，嗎啡可以通過與DA載體(DAT)結合和阻礙DA向突觸前末梢的再攝取而作用於這些DA系統。已有足夠的證據證明，成癮藥物的致癮性，是與中樞神經系統報償/強化通路的再攝取過程被阻斷相聯繫的。
人們相信，麻醉性鎮痛藥可抑制單胺類的突觸前再攝取。中皮質邊緣系DA系統中的多巴胺能神經元，其細胞體存在於腹蓋區(VTA)，且主要向伏隔核(NAcc)處投射，據認為該神經元參與麻醉性強化。對腹蓋區(VTA)報償中樞進行電刺激，可提高NAcc中細胞外DA水平，而NAcc中6-羥基-多巴胺的損害可消除成癮藥物的自身給藥。體內微透析研究證實，嗎啡可增加NAcc中細胞外的多巴胺水平的能力。
NAcc和腹側蒼白球處的γ-氨基丁酸(GABA)能神經元向腹蓋區(VTA)的DA神經元投射。藥理學和電生理學研究顯示，這些投射是抑制性的。腹蓋區DA神經元的抑制可能是GABAB受體刺激的結果。此外，向腹蓋區微注射巴氯芬，通過這些受體亞型的作用，能夠減少NAcc中DA的濃度。總而言之，很明顯，GABA的藥理學使用可以通過調節腹蓋區DA神經元而影響NAcc處DA水平。
基於麻醉性鎮痛藥可增加細胞外NAcc中DA水平和GABA可抑制相同核中的DA，本發明人已表明，GABA能藥劑可削弱麻醉性鎮痛藥誘導的細胞外DA的變化。例如，GVG顯著削弱大鼠伏隔核(NAcc)中嗎啡誘導的DA增加。參見實施例1。
因而，本發明人已開發了一種藥理學策略，該策略針對GABA能神經遞質系統，該系統不同於中端腦中的DA報償/強化系統，但與其在功能上有關聯，以避免在給予鎮痛藥來治療疼痛時的致癮性。然而，這一新方法沒有用一種直接的GABA激動劑來針對GABA受體複合物，而是使用了GABA能藥劑，利用了可提高內源性GABA水平的不可逆酶抑制劑的長效作用，而避免了GABA激動劑由於直接作用於受體本身而帶來的致癮性。因此，通過幹擾產生渴求和報償的過程而不幹擾鎮痛藥減少宿主疼痛的能力，GABA能藥劑可消除鎮痛藥的致癮性。
相應地，提供了一種用於減輕或消除鎮痛藥的致癮性，如上述在宿主中所定義的。該方法包括給予宿主鎮痛藥，並且給予有效量的GABA能藥劑。
如前面所論述的，鎮痛藥可以是任何用於治療疼痛的藥用鎮痛藥，如在本領域已知的，其包括鎮痛藥的組合。在優選的具體實施例中，這些鎮痛藥具有致癮性。這些鎮痛藥也不限於任何物理形式。鎮痛藥可以是，例如，固體或液體。兩個液體形式鎮痛藥的實例是可待因糖漿和Brompton雞尾酒。
如前面所論述的，具有致癮性的鎮痛藥在本文定義為那些鎮痛藥，其被認識到在單次給予或重複給予短期或長時間後可出現依賴性，和/或通過短期或長時間重複給予顯著出現對其鎮痛作用的耐受性。
GABA能藥劑的有效量，如在本文所定義的，是有效減輕或消除鎮痛藥的致癮性的量。優選地，GABA能藥劑還以將在宿主中的任何潛在副作用減小到最少的量給予。有效量將有所不同，取決於所給予的鎮痛藥的劑量。GABA能藥劑的量可由於額外的因素而變化，例如，給藥途徑、鎮痛藥的致癮性、宿主對鎮痛藥的耐受性、以及年齡或體重。在優選的具體實施例中，GABA能藥劑也將對鎮痛藥的治療效果具有很小或沒有影響。
GABA能藥劑的有效量應該足以提高內源性中樞神經系統GABA水平。如在本文所使用的，增加內源性中樞神經系統GABA水平是定義為在哺乳動物活體內，較之正常水平，能大幅度提高或上調GABA水平。優選地，內源性中樞神經系統GABA水平可比正常水平升高至少約10％至約1000％。
在哺乳動物中有效量GVG的實例包括約10mg/kg/天至約100mg/kg/天的量，優選約25mg/kg/天至約80mg/kg/天。對人來說，較好的範圍是從約500mg/天至約6g/天，更好為從1g/天至4g/天。
在哺乳動物中有效量加巴噴丁的實例包括約10mg/kg/天至約40mg/kg/天的量，優選約15mg/kg/天至約30mg/kg/天。對人來說，較好的範圍是從約600mg/天至約3600mg/天，更好為從900mg/天至2400mg/天。加巴噴丁的商品名為NEURONTIN，可自美國Parke-Davis獲得。
在哺乳動物中有效量的丙戊酸的實例包括約10mg/kg/天至約60mg/kg/天的量，優選約15mg/kg/天至約30mg/kg/天。對人來說，較好的範圍是從約500mg/天至約2500mg/天，更好為從750mg/天至1750mg/天。丙戊酸的商品名為DEPAKENE和DEPAKOTE，可自美國Abbott獲得。
在哺乳動物中有效量的託吡酯的實例包括約5mg/kg/天至約80mg/kg/天的量，優選約5mg/kg/天至約15mg/kg/天。對人來說，較好的範圍是從約100mg/天至約1000mg/天，更好為從200mg/天至600mg/天。託吡酯的商品名為TOPAMAX，可自美國McNeil獲得。
在哺乳動物中有效量氟柳雙胺的實例包括約5mg/kg/天至約75mg/kg/天的量，優選15mg/kg/天至約45mg/kg/天。對人來說，較好的範圍是從約1000mg/天至約3000mg/天，更好為從1500mg/天至2500mg/天。氟柳雙胺的商品名為GABRENE，可自法國Synthelabo獲得。氟柳雙胺的化學式為C17H16N2O2。
在哺乳動物中有效量酚加賓的實例包括約5mg/kg/天至約80mg/kg/天的量，優選15mg/kg/天至約50mg/kg/天。對人來說，較好的範圍是從約700mg/天至約4000mg/天，更好為從1000mg/天至3000mg/天。酚加賓的商品名為SL79229，可自法國Synthelabo獲得。酚加賓的化學式為C17H17C12NO。
在哺乳動物中有效量的γ-羥基丁酸的實例包括約5mg/kg/天至約100mg/kg/天的量，優選10mg/kg/天至約80mg/kg/天。對人來說，較好的範圍是從約700mg/天至約5000mg/天，更好為從1000mg/天至4000mg/天。作為鈉鹽的γ-羥基丁酸可自Sigma化學試劑公司獲得。
強迫性用藥包括三個獨立成分耐受、心理依賴、以及軀體依賴。耐受可產生一種需求在幾次使用藥物後，需要增加藥物劑量，以達到同樣程度的作用。軀體依賴是反覆使用藥物後產生的適應狀態，其表現為藥物給予中斷時強烈的軀體障礙。心理依賴的特徵為對藥物強烈的內驅力、渴望、或使用，而使用者感覺這種效應對保持良好狀態是必需的。參見Feldman，R.S.和Quenzer，L.F.，「Fundamentals of Neuropsychopharmocology」(《神經心理藥理學基礎》)418-422(Sinaur Associates，inc.)(1984)，全文結合於此作為參考。根據前述定義，在此所述的「依賴性特徵」包括所有與強迫性用藥有關、能夠被宿主的生物化學組成、生理和心理特性所影響的特徵。
報償/激勵效應指的是任何能夠產生快感缺失或者提高後天學會的反應(learned response)的可能性的鎮痛刺激。這與「強化」是同義的。就實驗動物而言，通過使用據信可測量報償的方法，可判斷一種刺激是否具有報償性(rewarding)。所用方法為測量刺激能否產生接近反應，又稱欲望反應，還是戒斷反應，即動物對刺激進行躲避，又叫厭惡反應。條件性位置偏愛(CPP)是一測量接近(欲望)反應或戒斷(厭惡)反應的方法。人們可以推斷，報償刺激可以導致接近行為。事實上，報償的定義之一即為可引發接近行為的刺激。此外，報償的結果是增加與報償有關的刺激的激勵特性。
報償也可以通過確定一種報償的遞送是否視一種特殊反應而定來進行測量，從而增加該反應在相似條件下重複出現的可能，即強化方法。例如，一隻大鼠以某一固定次數擊壓一小棒以獲取藥物注射，這便是一個強化的例子。另一種測量報償效應的方法是，通過與中性環境刺激的多重配對，確定一種刺激(如一種藥物)是否能使以前為中性的環境刺激引發原來只與藥物有關的行為效應。這就是條件強化。CPP可被視為條件強化的一種形式。
一種藥物的激勵動機值可以用條件性位置偏愛(CPP)來估算。動物在一種沒有藥物的狀態下接受測試，以決定與從前曾接受鹽水的環境比較，它們是否更傾向於從前曾接受藥物的環境。在CPP模式中，動物在一種截然不同的環境下接受藥物，而在另一環境下接受合適的載體。CPP模式在評價實驗動物對藥物的激勵動機效應時被廣泛使用。在進行條件化或與藥物配對後，如果該動物，在無藥物的情況下，一貫地選擇從前與藥物相關的環境，那麼可以推論藥物的欲望值已經被編碼入大腦，而且在無藥物存在時仍容易受影響。CPP反映在，相對於注射載體的對照動物，動物在有與藥物有關的刺激存在的環境中花費更長時間。
有人假定，由於人類對藥物的渴求通常是由從前與用藥有關的感覺刺激所引起的，類似CPP這樣的條件化模式可以用來建立實驗動物渴求反應的模型。
如在本文所使用的，對鎮痛藥的渴求指的是希望自身給予曾經被哺乳動物使用過的鎮痛藥。該哺乳動物不需要用鎮痛藥來防止戒斷症狀。
如前面所論述的，本發明的方法設想任何給藥形式。GABA能藥劑可在鎮痛藥之前、期間、或與鎮痛藥同時給予、或其任何組合。優選同時給藥。如果GABA能藥劑和鎮痛藥同時給予，則可使用如上所述的本發明的組合物。
通過胃腸道外和腸道途徑進行系統給藥是優選的。例如，GABA能藥劑可靜脈內或腹腔內(i.p.)給予。
還曾嘗試過口服或腸道給藥。諸如片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、嚼用口膠劑(chewing gum)等劑型都能夠用來提供GABA能藥劑。
下述實施例是用來幫助進一步理解本發明。使用的特定材料和條件是為了進一步說明本發明而不是限制其合理的範圍。
實施例1在自由活動的大鼠中進行探查，內源性GABA活性增加對嗎啡誘導的伏隔核(NAcc)的細胞外多巴胺濃度的影響。
所有動物均使用IACUC認可的實驗程序，並嚴格遵循NIH準則。成年雄性Sprague-Dawley大鼠(體重200-300g，Taconic農場)在12∶12的明/暗條件下，飼養在動物飼養設施中。動物分成6組(n＝3-6)，研究開始前至少4天，將動物麻醉，以趨實體的方式將矽化的指引套管植入右側NAcc(位於前囟前方2.0mm、側方1.0mm、皮質表面腹側7.0mm)和額葉前部皮質(PFC)。將微透析探針(2.0mm，Bioanalytical Systems(生物分析系統公司)，BAS，WestLafayette，IN)置入引導套管內，使用CMA/100微灌流泵(BAS)，以2.0μl/分鐘的流速，通過探針給予人工腦脊液(ACSF，155.0mMNa-，1.1mM Ca2-，2.9mM K-，132.76mM Cl-，和0.83mM Mg2-)。
將動物放在碗中，插入探針，用ACSF灌流過夜。在研究當天，最少要注射3個樣品，以確定基線穩定性。收集樣品20分鐘，在線注射(CMA/160，BAS)。3個穩定樣品的平均多巴胺濃度定為對照值(100％)，所有隨後處理值都換算成對照值的百分比。一旦建立起穩定的基線，便經腹腔(i.p.)注射嗎啡。高效液相層析(HPLC)系統由一個BAS逆相柱(3.0μ C-18)、一個BAS LC-4C電化學傳感器(帶有一個雙/玻璃碳電極，電壓設為650mV)、一臺使用商業軟體包(Chromograph Bioanalytical Systems)進行在線分析數據的計算機、以及一個雙筆圖表記錄儀組成。流動相(流速1.0ml/分鐘)的組成如下7.0％甲醇、50mM磷酸二氫鈉(sodium phosphatemonobasic)、1.0mM辛基硫酸鈉、以及0.1mM EDNA，pH值4.0。多巴胺洗脫7.5分鐘。
γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)是一種不可逆的GABA轉氨酶抑制劑，其在注射嗎啡(7mg/kg)之前2.5小時經腹腔注射。在所有研究中，進行實驗的前一天晚上，都將動物放在微透析碗中，通過微透析探針，以2.0μl/分鐘的流速，灌注人工腦脊液(ACSF)。每次研究完畢時，將動物殺死，取出大腦，並且進行切片，以檢驗探針位置。
通過以趨實體方式植入的探針對NAcc中細胞外DA水平進行連續取樣。其結果顯示於圖1中。單獨給以嗎啡提高NAcc中DA濃度至基線以上50％(p＜0.01，T＝3.79)。GVG劑量依賴地減弱NAcc中DA對嗎啡的反應，其中事先給以150mg/kg GVG處理後無明顯抑制，事先給以300mg/kg GVG處理後減弱62％(p＜0.01，T＝4.97)，以及事先給以500mg/kg GVG處理後減弱67％(p＜0.001，T＝6.02)。這些數據表明GABA能系統是作為通過降低細胞外DA濃度來減輕或消除鎮痛藥致癮性的目標。
實施例2利用電熱板試驗研究了在雄性Sprague-Dawley大鼠中GVG對嗎啡的鎮痛效能的影響。在該模式中，對動物進行處理並放置在53℃的電熱板上，接著測量舐前爪之一的潛伏期。該試驗是用來篩選藥劑，其具有中等到顯著的鎮痛作用，因為這些藥物將增加舐前爪的潛伏期。
在接收載體或嗎啡前2.5小時，用載體或GVG對大鼠進行處理。在將動物放置在電熱板(恆溫53℃)上之前30分鐘，將載體或嗎啡給予動物。通過測量放置在電熱板上以後的舐前爪的潛伏期對鎮痛效能進行評估。對每個處理組研究了總共10隻大鼠。每個值表示舐前爪的潛伏期(單位為秒)±S.E.M。將結果列於表1中。
表1預處理 處理 舐前爪的潛伏期(秒)
*顯著大於載體預處理/載體處理，p＜0.01，方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗。
#顯著大於GVG預處理/載體處理，p＜0.05，方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗。
+顯著大於載體預處理/載體處理，p＜0.05，方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗。
這些結果清楚表明，與載體處理的動物相比，腹腔注射10mg/kg的嗎啡導致舐前爪的潛伏期顯著增加，即嗎啡產生鎮痛效能。此外，GVG+載體比載體+載體產生顯著更長的潛伏期。然而，與載體+嗎啡相比，接收嗎啡前2.5小時，給予GVG並不顯著改變舐前爪的潛伏期。這些結果表明，腹腔注射300mg/kg的GVG並不改變嗎啡的鎮痛效能。
實施例3然後研究了海洛因誘導的條件性位置偏愛。海洛因是有效的鎮痛藥，與嗎啡類似。
在所有齧齒動物研究中，使用了雄性Sprague-Dawley大鼠(體重200-225g，Taconic農場，Germantown，NY)。在開始實驗前，動物被允許適應動物飼養設施至少5天。使用了條件性位置偏愛(CPP)箱，如先前所述(Lepore et al.，1995)，不同之處在於並不是一個箱是完全白色，另一個箱是黑色；而是一個箱是完全淺藍色並具有不鏽鋼底板，而第二個箱是淺藍色並具有水平的黑條紋(2.5cm寬)且與平滑的樹脂玻璃底板相隔3.8cm。在所有用GVG進行的CPP研究中，鹽水體積是(1ml/kg)，而海洛因劑量則是1.5mg/kg。鹽水、海洛因、和GVG都是腹腔注射(i.p.)。習得階段(acquisition phase)的調節步驟包括12個時間段，其連續進行12天。
CPP配對是1)鹽水/鹽水2)鹽水/海洛因3)GVG/鹽水4)鹽水/海洛因和GVG。每組的動物隨機給定2×2因子設計，其中一個因子是配對箱，而另一個因子是調節次序。對接收鹽水或海洛因的動物進行注射並限制在合適的室(compartment)中30分鐘。在鹽水或海洛因注射前3小時注射GVG並隨後將動物放置在適當的箱中。這樣做的原因在於研究表明，在GVG給藥後3至4小時GABA水平達到最大值。
在試驗當天(12天)，既不給予藥物也不給予鹽水並且允許動物在兩箱之間自由走動15分鐘。在每個箱中度過的時間是利用電偶聯於計時器的自動紅外光束進行記錄。就對海洛因的CPP表達階段而言，動物習慣和適應了海洛因，如在習得研究中所述的，但沒有任何在表達研究中的動物在調節(conditioning)的日子裡給予GVG。在試驗當天(12天)，在表達階段被試驗的動物，其與在習得階段的動物不同，在它們被放置在儀器中之前2.5小時接收鹽水或GVG並允許自由進入兩箱15分鐘。
將結果列於下面的表2中。
表2
1每個值表示在每個箱中度過的平均分鐘數±S.E.M。對於每個處理配對研究了8至10隻大鼠。
2載體是腹腔注射1ml/kg的0.9％鹽水。
*顯著大於所有其他組，p＜0.01，方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗。
#顯著小於所有其他組，p＜0.01，方差分析和Student-Newnan-Keuls檢驗。
該結果清楚表明，300mg/kg的GVG阻斷了海洛因誘導的CPP的表達。
因而，表1和表2的結果一起說明GVG能夠阻斷對海洛因(一種有特效的成癮鎮痛藥)的渴求，同時並不降低減輕疼痛的鎮痛功效。因而，GABA能藥劑，如與阿片類鎮痛藥一起使用的GVG，將降低對鎮痛藥成癮的可能性，而不降低其在疼痛治療中的治療效果。
儘管本發明已經參照優選具體實施例進行了說明，但是，對於本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化，而不偏離本發明的精神。本發明的各種更改、變化、和等同物由所附的權利要求書的內容涵蓋。
權利要求
1.一種用於治療哺乳動物疼痛的組合物，包括a)具有致癮性的藥用鎮痛藥，以及b)有效地減輕或消除所述致癮性的GABA能藥劑。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述鎮痛藥是麻醉性鎮痛藥。
3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述鎮痛藥是選自由阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苄嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布託啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱託米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美託酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、OxyContin、羥嗎啡酮、阿片全鹼、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、其鹽類、任何前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗藥、μ-拮抗藥組合組成的組。
4.根據權利要求1所述的組合物，其中所述GABA能藥劑是選自由γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、託吡酯、替加賓、阿坎酸(同型-鈣-乙醯牛磺酸)、其藥用鹽、其對映體或外消旋混合物、或其任何組合組成的組。
5.根據權利要求4所述的組合物，其中所述GABA能藥劑是GVG。
6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述鎮痛藥的量為大約5μg至大約1000mg。
7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述鎮痛藥的量為大約50μg至大約100mg。
8.根據權利要求1所述的組合物，其中所述GABA能藥劑的量為大約0.5至大約5.0g。
9.根據權利要求1所述的組合物，其中所述致癮性包括出現依賴性。
10.根據權利要求1所述的組合物，其中所述致癮性包括出現對所述鎮痛藥的耐受性。
11.在宿主中減輕或消除鎮痛藥的致癮性的方法，所述方法包括a)給予對所述宿主具有致癮性的鎮痛藥，以及b)給予所述宿主可有效減輕或消除所述鎮痛藥的所述致癮性的GABA能藥劑。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述GABA能藥劑是在所述鎮痛藥之前、之後、或與所述鎮痛藥同時給予、或其組合。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述鎮痛藥和所述GABA能藥劑是同時給予。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述鎮痛藥和所述GABA能藥劑是單個組合物的組分。
15.根據權利要求11所述的方法，其中所述鎮痛藥是麻醉性鎮痛藥。
16.根據權利要求11所述的方法，其中所述致癮性的減輕或消除是在所述宿主對所述GABA能藥劑沒有厭惡或欲望反應的條件下發生的。
17.根據權利要求11所述的方法，其中所述致癮性是用條件性位置偏愛(CPP)來測量。
18.根據權利要求11所述的方法，其中所述鎮痛藥是選自由阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、苄嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布託啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱託米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美託酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、OxyContin、羥嗎啡酮、阿片全鹼、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬朵、替利定、其鹽類、任何前述的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗藥、μ-拮抗藥組合組成的組。
19.根據權利要求11所述的方法，其中所述GABA能藥劑是選自由γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、託吡酯、替加賓、阿坎酸(同型-鈣-乙醯牛磺酸)、其藥用鹽、其對映體或外消旋混合物、或其任何組合組成的組。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述GABA能藥劑是GVG。
21.根據權利要求11所述的方法，其中所述致癮性包括出現依賴性。
22.根據權利要求11所述的方法，其中所述致癮性包括出現對所述鎮痛藥的耐受性。
23.根據權利要求11所述的方法，其中所述宿主是哺乳動物。
24.根據權利要求11所述的方法，其中所述宿主是人。
25.根據權利要求19所述的方法，其中GVG的劑量為大約500mg/天至大約6g/天。
26.根據權利要求19所述的方法，其中所述加巴噴丁的劑量為大約600mg/天至大約3600mg/天。
27.根據權利要求19所述的方法，其中所述丙戊酸的劑量為大約500mg/天至大約2500mg/天。
28.根據權利要求19所述的方法，其中所述託吡酯的劑量為大約100mg/天至大約1000mg/天。
29.根據權利要求19所述的方法，其中所述氟柳雙胺的劑量為大約1000mg/天至大約3000mg/天。
30.根據權利要求19所述的方法，其中所述酚加賓的劑量為大約700mg/天至大約4000mg/天。
31.根據權利要求19所述的方法，其中所述γ-羥基丁酸的劑量為大約700mg/天至大約5000mg/天。
全文摘要
本發明提供了一種用於治療疼痛的組合物。該組合物包括藥用鎮痛藥和GABA能藥劑，如γ－乙烯基GABA，其能有效地減輕或消除該鎮痛藥的致癮性。本發明還包括一種通過給予GABA能藥劑來減輕或消除鎮痛藥的致癮性的方法。
文檔編號A61K31/137GK1531431SQ02809827
公開日2004年9月22日 申請日期2002年4月8日 優先權日2001年5月14日
發明者史蒂芬·L·笛威, 喬納森·D·布魯迪, 小查爾斯·R·阿西比, D 布魯迪, 史蒂芬 L 笛威, 斯 R 阿西比 申請人:布魯克哈文科學協會