一種具有多層塗層的藥物洗脫支架的製作方法
2023-06-04 11:08:31 1
專利名稱：一種具有多層塗層的藥物洗脫支架的製作方法
技本領域本發明涉及醫療器械領域，具體涉及一種具有多層塗層的藥物洗脫支架。
但同時該技術的最大缺點是支架後再狹窄的發生，支架後再狹窄發生率目前為20％左右。產生支架後再狹窄的原因在於血管經支架擴張後造成血管損傷，從而誘導血管平滑肌細胞(VSMC)過度增殖並向內膜遷移，最終導致血管的再狹窄。
本申請人在中國專利申請02112242.3中公開了一種具有含活性成份塗層的防再狹窄血管支架，該支架有效地減少了血管阻塞病人介入治療後再狹窄的發生率。
本發明公開的新型支架由支架和覆蓋在支架表面的塗層構成，其特點是在支架的表面具有1～4層塗層，其中至少有兩層為載藥層；載藥層由重量比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0.5-99％活性成分組成。
在載藥層與支架之間可具有一底層，以提高載藥層與支架的結合力，底層由一種或幾種聚合物組成。
在載藥層的表面可再塗覆一層表層，表層可由重量百分比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0-99％活性成分組成。
表層中的活性成份可以與載藥層中的活性成份相同或不同。表層可載藥也可不載藥，作為一種釋放障礙層用於根據不同病症的需求而調節活性成分的釋放速率曲線，同時可用於防止急、亞急性血栓的形成等。
本發明所述的各塗層厚度為0.1-100微米。
本發明載藥塗層中的活性成份選自下述一種或多種藥物治療劑或載體治療基因包括抗凝血劑(Anti-thrombogenic agents)、抗癌藥物、微生物免疫抑制劑、激素以及其他抗再狹窄藥物等。
所述的抗凝血藥物選自肝素、阿斯匹林、水蛭素、秋水仙鹼、抗血小板GPIIb/IIIa受體結抗劑，如替羅非班(tirofiban)、阿昔單抗、eptifibatide等；所述的抗癌藥物選白甲氨蝶吟，嘌吟類、嘧啶類、植物鹼類(特別是紫杉醇(Taxol)和埃坡破黴素(Epothilone)類、雷公藤系列化合物、抗生素(特別是放線菌素-D)、激素、抗體治癌藥物(antibody)等所述的微生物免疫抑制劑選自環孢黴素A(ciclosporinA，CsA)，FK506(及同系物)，DSG(15-deoxyspergualin，15-dos)，MMF，雷帕黴素(Rapamycin)及其衍生物，FR 900520，FR 900523，NK86-1086，daclizumab，depsidomycin，kanglemycinC，spergualin，prodigiosin25-c，cammunomicin，demethomycin，tetranactln，tranilast，stevastelins，myriocin，gllooxin，FR 651814，SDZ214-104，環抱黴素C，bredinin，麥考酚酸，布雷菲德菌素A，WS9482，糖皮質類固醇等；所述的其他抗再狹窄的藥物選自batimastat、金屬蛋白抑制劑(特別是MMP抑制劑)、17β-雌二醇、N0供體、2-chlorodeoxyadenosine、2-deoxycoformycin、FTY720、Myfortic、ISA(TX)247、AGI-1096、OKT3、Medimmune、ATG、Zenapax、Simulect、DAB486-IL-2、Anti-ICAM-1、Thymoglobulin、Enverolimus、Neoral、Azathipprine(AZA)、Cyclophosphamide、Methotrexate、Brequinar Sodium、Lefiunomide、Mizoribine等；所述的載體治療基因選自由細胞、病毒、質粒、高分子材料及其他載體介導的Keratin 8基因、VEGF基因、EGF基因、PTEN、尿激酶前體基因、一氧化氮合酶(NOS)基因和反義C-myc基因等。
藥物治療劑和載體治療基因，通過抑制血管平滑肌細胞(VSMC)的過度增殖，或者促進血管內皮細胞的生長，或者阻止血管平滑肌細胞的遷移，或者抑制血管平滑肌細胞外基質過度增生，達到防止血管冉狹窄的門的。
本發明所述的聚合物選白丙交酯、乙交酯、ε-己內酯的均聚物和兩者之間或三者的共聚物、纖維素類、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、白明膠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物以及上述聚合物的混合物。
本發明所述的添加劑選自聚合物交聯固化劑(固化催化劑)、潤溼分散劑及增塑劑等。
交聯固化劑(或交聯固化催化劑)的作用在於提供交聯活性點或降低聚合物產生交聯反應的活化能，使聚合物產生固化生成具有一定物化性能的塗膜，如醯胺、氨基甲酸酯、酸、鹼等。
潤溼劑(Wetting agent)用於提高聚合物的分散效率，使聚合物分散的均勻性得到提高。該類材料多為陰離子型或非離子型表面活性劑，如Tween80等。
增塑劑(Plasticizer)用於改善塗層的力學性能，該類物質多為線形聚合物分子材料，如聚醚等。
本發明所要解決的再一技術問題是公開上述藥物支架的製備方法。
本發明公開的藥物洗脫支架的製備方法包括如下步驟按上述支架塗層處方加入處方總量2～1000倍溶劑，置於容器中分散；將分散液均勻塗覆於支架表面，再將帶有塗層的支架放於真空乾燥箱中，在20-200℃乾燥0.5-72小時固化；支架可多次重複上述過程或重複塗覆不同組成的分散液。
本發明所述的製備方法中所用的溶劑，其作用是將聚合物、活性成分和添加劑分散為均一的分散溶液(或乳液)。溶劑應相對穩定，具有如下特點不與聚合物、活性成分和添加劑發生化學反應；可將聚合物、活性成分和添加劑分散為溶液(或乳液)；不影響活性成分的療效；並在塗層固化時易於脫出或逃逸等。所述的溶劑主要選自以下幾類水；醇酮類如丙三醇、異丙醇、丙酮、環己酮、丁酮等酯類如醋酸乙酯、醋酸丁酯等；烷烴類如正己烷、氯仿、二氯甲烷等；芳烴類如苯、甲苯等；雜環芳烴類如四氫呋喃等；醯胺類如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等。
本發明的製備方法所述的分散方法叮採用強力攪拌或超聲乳化分散法。
本發明的製備力法所述的將分散液均勻塗覆於支架表面，可採用浸塗或噴塗或兩種方法的結合使用。
本發明的製備方法中所述的塗層固化可採用熱固化或輻射光固化。
本發明所要解決的另一技術問題是公開上述支架在心血管、神經及外周血管阻塞病變介入治療中的應用。
本發明公開的新型支架包括球囊擴張支架和自擴張支架，它們主要要用於冠狀動脈、腦動脈、頸動脈、肺動脈、腎動脈或其他血管的阻塞以及神經系統的病變。
本發明公開的支架塗層在支架表面分布均勻，無開裂、剝落現象；塗層在37℃血液中保持原形態結構；在支架擴張後保持原形態結構；通過塗層中的活性成分能防止併發症的發生或治療局部的病變、損傷。
1g明膠蛋白加入99ml水，37℃條件下分散均勻後，加入0.5g肝素鈉分散均勻，取上述支架浸漬於該分散液30秒，取出後於常溫下減壓乾燥處理10小時，再用30℃甲醛蒸汽交聯10分鐘。
1g明膠蛋白加入99ml水，37℃條件下分散均勻後，加入0.5g替羅非班分散均勻，採用噴塗的方法塗於支架的外表面，介質流量0.5ml/min，噴淋時間100秒。取出後於常溫下減壓乾燥處理10小時，浸於37％甲醛溶液中，交聯10小時。
1g聚乙烯醇加入99ml水，50℃條件下分散均勻後，加入0.5g肝素鈉分散均勻，取上述支架浸漬於該分散液30秒，取出後於40℃真空烘箱中乾燥處理10小時。
0.2g聚甲基丙烯酸丁酯加入10ml N，N-二甲基甲醯胺，混合分散均勻，再加入0.18埃坡破黴素-D，室溫條件下分散均勻。取上述支架，將分散液噴塗於支架表面，再將支架置於40～C真空烘箱中，固化24小時。
1g明膠蛋白加入99ml水，37℃條件下分散均勻後，加入0.58替羅非班分散均勻，採用噴塗的方法塗於支架的外表面，介質流量0.5ml/min，噴淋時間100秒。取出後於常溫下減壓乾燥處理10小時，浸於37％甲醛溶液中，交聯10小時。
5g明膠蛋白加入95ml水，80℃條件下分散均勻後，加入0.5g肝素鈉分散均勻，將支架浸漬於該分散液1-30分鐘，取出後於40℃真空烘箱中，乾燥處理24小時。
取0.1g乙烯-醋酸乙烯共聚物和0.2g乙烯-乙烯醇共聚物加入20mlDMF，在80℃條件下分散均勻，再加入0.2g麥考酚酸酯(MMF)，室溫分散均勻，噴塗於支架表面，再於60℃固化3小時。
0.2g聚甲基內烯酸丁酯加入10ml混合溶劑(N，N-二甲基乙醯胺∶乙酸乙酯＝1∶4)，室溫分散均勻，再加入0.2g雷帕黴素(Rapamycin)，室溫分散均勻，噴塗於支架表面，將支架置於40℃真空烘箱中，固化2小時。
取0.1g乙烯-醋酸乙烯共聚物和0.2g聚甲基丙烯酸丁酯加入10ml異丙醇，室溫分散均勻，再加入0.2g秋水仙鹼，室溫分散均勻，噴塗於支架表面，再將支架於80℃固化2小時。
權利要求
1.一種具有多層塗層的藥物洗脫支架，由支架和覆蓋在支架表面的塗層構成，其特徵在於在支架的表面具有1～4層塗層，其中至少有兩層為載藥層；載藥層由重量比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0.5-99％活性成分組成。
2.根據權利要求1所述的支架，其特徵在於在載藥層與支架之間具有一底層，該底層由一種或幾種聚合物組成。
3.根據權利要求1所述的支架，其特徵在於在載藥層的表面再塗覆一層表層，表層可由重量百分比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0-99％活性成分組成，表層中的活性成份可與載藥層中的活性成份相同或不同。
4.根據權利要求2所述的支架，其特徵在於在載藥層的表面再塗覆一層表層，表層可由重量百分比為0.5-99％聚合物，0～10％添加劑和0-99％活性成分組成，表層中的活性成份可與載藥層中的活性成份相同或不同。
5.根據權利要求1～4任一項所述的支架，其特徵在於，所述及的活性成份選自下述一種或多種藥物治療劑或載體治療基因包括抗凝血劑(Anti-thrombogenic agents)、抗癌藥物、微生物免疫抑制劑、激素以及其他抗再狹窄藥物。
6.根據權利要求5所述的支架，其特徵在於，所述的抗凝血藥物選自肝素、阿斯匹林、水蛭素、秋水仙鹼、抗血小板GPIIb/IIIa受體結抗劑；所述的抗癌藥物選白甲氨蝶吟，嘌吟類、嘧啶類、植物鹼類和埃坡破黴素(Epothilone)類、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗體治癌藥物(antibody)所述及的微生物免疫抑制劑選自環孢黴素A(ciclosporinA，CsA)，FK506(及同系物)，DSG(15-deoxyspergualin，15-dos)，MMF，雷帕黴素(Rapamycin)及其衍生物，FR 900520，FR 900523，NK86-1086，daclizumab，depsidomycin，kanglemycinC，spergualin，prodigiosin25-c，cammunomicin，demethomycin，tetranactln，tranilast，stevastelins，myriocin，gllooxin，FR 651814，SDZ214-104，環抱黴素C，bredinin，麥考酚酸，布雷菲德菌素A，WS9482，糖皮質類固醇；所述及的其他抗再狹窄的藥物選自batimastat、金屬蛋白抑制劑、17β-雌二醇、N0供體、2-chlorodeoxyadenosine、2-deoxycoformycin、FTY720、Myfortic、ISA(TX)247、AGI-1096、OKT3、Medimmune、ATG、Zenapax、Simulect、DAB486-IL-2、Anti-ICAM-1、Thymoglobulin、Enverolimus、Neoral、Azathipprine(AZA)、Cyclophosphamide、Methotrexate、Brequinar Sodium、Leflunomide、Mizoribine；所述的載體治療基因選自由細胞、病毒、質粒、高分子材料及其他載體介導的Keratin 8基因、VEGF基因、EGF基因、PTEN、尿激酶前體基因、一氧化氮合酶(NOS)基因和反義C-myc基因。
7.根據權利要求6所述的支架，其特徵在於，所述的抗凝血藥物選自替羅非班(tirofiban)、阿昔單抗或eptifibatide。
8.根據權利要求6所述的支架，其特徵在於，抗癌藥物選紫杉醇和放線菌素-D。
9.根據權利要求6所述的支架，其特徵在於，金屬蛋白抑制劑為MMP抑制劑。
10.根據權利要求1～4任一項所述的支架，其特徵在於，所述及的聚合物選白丙交酯、乙交酯、ε-己內酯的均聚物和兩者之間或三者的共聚物、纖維素類、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、白明膠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物以及上述聚合物的混合物。
11.根據權利要求1～4任一項所述的支架，其特徵在於添加劑選自聚合物交聯固化劑、潤溼分散劑及增塑劑。
12.根據權利要求1～11任一項所述的支架的製備方法，其特徵在於包括如下步驟按支架塗層處方加入處方總量2～1000倍溶劑，置於容器中分散；將分散液均勻塗覆於支架表面，乾燥，固化。
13根據權利要求12所述的方法，其特徵在於，支架多次重複上述過程或重複塗覆不同組成的分散液。
14.根據權利要求12或13所述的方法，其特徵在於在20-200℃乾燥0.5-72小時固化。
15.根據權利要求12所述的方法，其特徵在於所述的溶劑選自水；醇酮類、酯類、烷烴類、芳烴類、雜環芳烴類、醯胺。
16.根據權利要求12所述的方法，其特徵在於分散方法採用強力攪拌或超聲乳化分散法。
17.根據權利要求12所述的方法，其特徵在於採用浸塗或噴塗或兩種方法的結合。
18.根據權利要求12所述的方法，其特徵在於塗層固化採用熱固化或輻射光固化。
19.權利要求1～4任一項所述的支架在心血管、神經及外周血管阻塞病變介入治療中的應用。
20.根據權利要求19所述的應用，其特徵在於所說的支架包括球囊擴張支架和自擴張支架。
全文摘要
本發明公開了一種具有多層塗層的藥物洗脫支架及其製備方法和應用。該支架由支架和覆蓋在支架表面的塗層構成，其特點是在支架的表面具有1～4層塗層，其中至少有兩層為載藥層，載藥層由重量比為0.5－99％聚合物，0～10％添加劑和0.5－99％活性成分組成，在載藥層與支架之間可具有一底層，以提高載藥層與支架的結合力，在載藥層的表面可再塗覆一層表層。本發明的支架塗層在支架表面分布均勻，無開裂、剝落現象；塗層在37℃血液中保持原形態結構；在支架擴張後保持原形態結構；通過塗層中的活性成分能防止併發症的發生或治療局部的病變、損傷。
文檔編號A61M29/00GK1465410SQ0214690
公開日2004年1月7日 申請日期2002年10月24日 優先權日2002年6月27日
發明者張一 , 唐智榮, 高潤霖, 張 一 申請人:微創醫療器械(上海)有限公司