新的二磷酸衍生物的製備方法

2023-06-04 05:33:46 2

專利名稱：新的二磷酸衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及新的二磷酸衍生物及其製備方法和含有所述衍生物的藥用組合物。
聯邦德國專利說明書1813659號描述了二磷酸衍生物，其中，1-羥基乙烷-1，1-二磷酸對佩吉特病的治療已獲得重大成功。
聯邦德國專利說明書2534391號描述了氮原子上可被C1-3烷基取代的氨基烷-1，1-二磷酸，這類化合物對鈣代謝有影響。
現在我們意外地發現在氨基烷-1，1-二磷酸分子的烷基鏈中插入一個氧原子後比迄今已知化合物具有更為明顯的影響鈣代謝的作用。因此這些化合物特別適用於各種鈣代謝紊亂的治療。特別是它們極適用於骨質形成和溶解失調的病例，即它們適用於治療骨格系統的疾病，如骨質疏鬆疾，佩吉特病，別赫捷列夫關節炎等。基於上述性質，它們也適用於治療骨轉移瘤，尿石病以及預防異位移植骨化。此外，由於它們對鈣代謝的影響，也為類風溼性關節炎、骨關節炎、和退化性關節炎的治療提供了基礎。
於是，根據本發明，提供了二磷酸酯及其藥學上可接受的鹽，其通式為
式中R1和R2各自獨立為氫原子，直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基，該烷基含有多至9個碳原子，並可任意被下列基團取代，這些基團是羥基，C1-5烷氧基，C1-5烷硫基，苯基或C5-7環烷基，其中苯環，上可任意被C1-5烷基，C1-5烷氧基，羥基或滷素取代;還可為C5-7環基或苯基;R3是氫原子，任意被羥基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、巰基、苯基、3-吲哚基或4-咪唑基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基，任意被羥基或C1-5烷氧基取代的苯基;R4、R6、R8和R9各自分別為氫原子或C1-5烷基;R5和R7各自為氫原子，C1-5烷基或可任意被羥基或C1-5烷氧基取代的苯基;X是氫原子，羥基或-NR19R11，其中R10和R11各自獨立為氫原子或C1-5烷基;m和n是0或1;其中R1和R2及與它們相連的氮原子共同構成含4-9個碳原子的單環或雙環，該環可部分或完全被氫化，並可任意被羥基，C1-5烷基或C1-5烷氧基取代，如果是單環時，環中可含氧、氮或硫原子;R1和R3及與它們相連的氮原子和碳原子可共同構成五元或六元環，該環可任意與另一個六元環稠合;R1和R5與它們相連的氮原子和碳原子一道，以及位於上述氮、碳原子之間的碳原子可共同構成五元或六元環;R3和R4及與它們相連的碳原子可共同構成五元或六元環;R4和R6及與它們相連的碳原子可共同形成五元或六元環;R5和R6及與它們相連的碳原子可共同構成五元或六元環;R7和R8及與它們相連的碳原子可共同構成五元或六元環。
所謂C1-5烷基，最好理解為甲基，乙基，異丙基和異丁基。
C1-5烷氧基和烷硫基最好分別是甲氧和甲硫基。
C5-7環氧基最好是環己基。
滷素最好是氯或溴原子。
在R1和R2中，多至9個碳原子的烷基鏈最好是甲基，乙基，異丙基，異丁基，仲丁基，正戊基，正壬基，烯丙基或甲代烯丙基。
被任意取代苯基取代的烷基最好是苯甲基。
-NR10R11最好是氨基，二甲氨基或二乙氨基。
當R1和R2及與它們相連的氮原子共同構成環時，該環最好為吡咯烷，哌啶，二或八氫異二氫吲哚或十氫喹啉環。由雜原子摻入的環最好是哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環。
當R1和R3及與它們相連的氮原子共同構成環時，該環最好是2位取代的吡咯烷，哌啶，八氫吲哚。
當R1和R5及與它們相連的碳和氮原子，以及位於碳、氮原子之的碳原子共同形成一個環時，該環最好是3-位取代的吡咯烷環或哌啶環。
當R3和R4，或R5和R6，或R7和R8及與它們相連的碳原子共同形成一個環時，該環最好是環戊基環。
當R4和R6及與它們相連的碳原子共同形成一個環時，該環最好是環己基環或環戊基環。
X最好是氫原子或羥基。
式Ⅰ的優選化合物是具有下述基團的化合物，其中R1是氫或甲基，R2是氫或甲基，R3是氫或C1-5烷基，R4是氫或甲基，R5是氫或甲基，R6是氫，R7是氫，R8是氫，R9是氫，m和0或1，n是0，X是羥基，其中R1和R6與氮原子共同構成嗎啉環，R1和R3及與它們相連的碳和氮原子共同構成吡咯烷或哌啶環，R1和R5及與它們相連的碳和氮原子共同構成哌啶環，R4和R6及與它們相連的碳原子共同構成環己基環，R5和R6及與它們相連的碳原子共同構成螺環戊烷環。
不對稱碳原孕可有R或S構型，化合物可以以光學活性體形式存在或以外消旋混合物形式存在，它們均包括在本發明範圍之內。
通式Ⅰ的化合物可通過已知方法，最好通過下列方法製備
Ⅰ.將式(Ⅱ)的化合物單烷基化或雙烷基化，然後將生成的四酯皂化，得相應的式(Ⅰ)的二酯或酸，式(Ⅱ)為
式中R1，R3-R9，X，m和n的定義同前;或Ⅱ.當式(Ⅰ)中X是羥基時，a).將式(Ⅲ)的羧酸與亞磷酸或磷酸和滷化磷或磷醯滷的混合物反應，然後皂化成游離的二磷酸，式(Ⅲ)為
式中R1-R3，m和n的定義同前;或b).將式(Ⅳ)的醯氯與式(Ⅴ)的三烷基亞磷酸酯反應，得到的式(Ⅵ)醯基磷酸酯，再與式(Ⅶ)的二烷基亞磷酸酯反應，生成(Ⅷ)的二磷酸酯，然後肼解任意除去鄰苯二甲醯基，並皂化生成
的四酯，得到相應的式(Ⅰ)的二酯或酸，在上述條件下，作為保護基的醯基或鄰苯二甲醯基同時被除去，式(Ⅳ)為
式中R1-R8，m和n的定義同前，R1也可以是醯基，或R1與R2一起是用作保護基的鄰苯二甲醯基;式(Ⅴ)為式中R′是含多至4個碳原子的烷基，最好是甲基，乙基，異丙基或異丁基;
式(Ⅵ)為
式中R1-R8，m和n和R′的定義同前，R1也可以是醯基，或R1與R2一起是鄰苯二甲醯基;
式(Ⅶ)為
其中R′的定義同前;
式(Ⅷ)為
式中R1-R8，m和n和R′的定義同前，R1也可以是醯基，或R1與R2一起構成鄰苯二甲醯基;
或c)當n是0時，將式(Ⅸ)的化合物與式(Ⅹ)的環氧化物反應，如果必要，將生成的式(Ⅺ)的二磷酸衍生物皂化成相應的二酯或酸，式(Ⅸ)為
式中R1-R6和m的定義同前;
式(Ⅹ)為
式中R7，R8和R′的定義同前;
式(Ⅺ)為
式中R1-R8，R′和m的定義同前;或Ⅲ.當式(Ⅰ)中X是-NR10R11時，將式(Ⅻ)的羧酸衍生物與式(ⅩⅢ)的磷化合物反應然後皂化，式(Ⅻ)為
式中R1-R8，m和n的定義同前，A是腈，亞氨基醚或-CONR10R11，其中R10、R11的定義同前;
式(ⅩⅢ)為式中T是滷素原子，羥基或OR′，R′的定義同前;或Ⅳ.當式(Ⅰ)中X是氫原子時，a)將式(ⅩⅠⅤ)的化合物與式(ⅩⅤ)的二磷酸衍生物反應，然後肼解除去鄰苯二甲醯基，並將生成的四酯皂化，得到相應的二酯或酸，在上述條件下用作保護基的醯基或鄰苯二甲醯基同時被裂解除去，式(ⅩⅠⅤ)為
式中R1-R6和m的定義同前，R1也可以是醯基，或R1與R2一起構成鄰苯二甲醯基，U是反應活性基團，例如滷原子或硫酸酯基;
式(ⅩⅤ)為
式中R7，R8，R′和n的定義同前;或b)將式(ⅠⅩ)的化合物加入(ⅩⅤⅠ)化合物中反應，生成的四酯任意皂化，得到相應的二酯或酸，式(ⅠⅩ)為
式中R1-R6和m的定義同前;
式(ⅩⅤⅠ)為
式中R7，R8，R′的定義同前;或c)將式(ⅩⅤⅠⅠ)的化合物與式(ⅩⅤⅠⅠⅠ)的二磷酸衍生物反應，生成的四酯如果必要，肼解除去鄰苯二甲醯基，然後任意皂化，得到相應的二酯或酸，在上述條件下，用作保護基的醯基或鄰苯二甲醯基同時被裂解除去，式(ⅩⅤⅠⅠ)為
式中R1-R8，U，m和n的定義同前，R1也可以是醯基，或R1與R2一起構成鄰苯二甲醯基;
式(ⅩⅤⅠⅠⅠ)為
式中R′的定義同前;或d) 當R8是氫原子時，將式(ⅩⅠⅩ)化合物催化氫化，如果必要的話，將生成的四酯皂化成相應的二酯或酸，在反應中，分子中存在的醯基可同時被裂解除去，如果需要，將得到的游離酸轉變成藥理上可接受的鹽，式(ⅩⅠⅩ)為
式中R1-R7，R9，m和n的定義同前，R1也可以是醯基。
在還原烷化(方法Ⅰ)中，在氫化催化劑如鈀-炭或鎳的存在下，用大氣壓或高於大氣壓的氫氣處理式(Ⅱ)的伯胺或仲胺和羰基化合物或乙縮醛的混合物，或用甲酸作為還原劑。此外，式(Ⅰ)仲胺的烷化最好是用硫酸二烷基酯以相轉移方法進行。
將方法Ⅱa)中用的式(Ⅱ)羧酸與1-2摩爾，最好是1.5摩爾的亞磷酸或磷酸和1-2摩爾，最好是1.5摩爾的三滷化磷或磷醯滷反應，反應溫度為80-130℃，最好為100-110℃。該反應也可在一種稀釋劑例如滷代烴，特別是氯苯，四氯化碳或環丁碸或二噁烷的存在下進行。通過與水，最好是與濃度適中的鹽酸或溴氫酸一起煮沸進行水解反應。至於上述方法中的三滷化磷可採用例如三氯化磷或三溴化磷，而磷醯滷最好採用磷醯氯。
在方法Ⅱb)中，將式(Ⅳ)醯氯與式(Ⅴ)三烷基磷酸酯在0-60℃，最好是20-40℃反應。反應可以不用溶劑或用惰性溶劑如乙醚，四氫呋喃，二噁烷或滷代烴如二氯甲烷的存在下進行。作為中間體得到的式(Ⅵ)的醯基磷酸酯可分離出來，也可直接進行下一步反應。其後的反應在弱鹼，最好是仲胺例如二丁基胺存在下，於0-60℃，最好是10-30℃進行。當R1和R2一起構成保護基鄰苯二甲醯基時，通過肼解或水解將其除去。肼解時，在乙酸或乙醇中使用肼並於20-80℃反應。用濃度適中的鹽酸煮沸能很好地進行酸水解。用酸水解可除去用作保護基的醯基，最好是乙醯基。
在方法Ⅱc)中，式(Ⅸ)的醇通常以其鹼金屬鹽的形式，(最好是其鈉鹽)用於反應。
至於溶劑，最好用甲苯，二噁烷，四氫呋喃或二甲基甲醯胺，反應在20-80℃進行。
在方法Ⅲ中，將式(Ⅻ)的腈與亞磷酸在110-180℃下進行反應。該反應不用溶劑或用非質子極性溶劑如二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。然而，該腈也可與三滷化磷如三溴化磷或三氯化磷在任意加水的惰性溶劑如二噁烷或四呋喃中於20-80℃下進行反應。式(Ⅻ)的亞氨基醚與二烷基亞磷酸酯的反應最好在等克分子量的鈉存在下於惰性溶劑如乙醚，二噁烷或苯中進行，通常反應在所用溶劑的回流溫度下開始。式(Ⅻ)的醯胺與五滷化磷/亞磷酸的混合物或草醯氯/三烷基亞磷酸酯的混合物的反應可在惰性溶劑如滷代烴或醚如乙醚中進行。
在方法Ⅳa)中，式(ⅩⅤ)的二磷酸衍生物用其鈉鹽或鉀鹽。為此目的，將其與金屬鈉，鉀或相應的氫化物在惰性溶劑如苯，甲苯，或二甲基甲醯胺中於0-40℃，最好是25℃反應，生成的鹼金屬鹽不分離，直接與適合的滷化物或磺酸酯反應，反應溫度為20-110℃。
如果R1和R2互起形成鄰苯二甲醯基作為保護基，或R1是醯基，最好是乙醯基時，按方法Ⅱb)中描述的方法將它們裂解除去。
在方法Ⅳb)中，反應採用式(Ⅸ)醇的鹼金屬鹽，最好是它們的鈉鹽。為此目的，將它們與鈉或氫化鈉在惰性溶劑如苯，甲苯，二噁烷或二甲基甲醯胺中於0-60℃，最好是約25℃下反應，生成的鹼金屬鹽一般不分離，直接與適合的式(Ⅻ)的二磷酸酯反應，反應的溫度為20-80℃。
在方法Ⅳc)中，反應採用式(ⅩⅧ)亞甲基二磷酸酯的鈉鹽或鉀鹽，為此，將它們與鈉，鉀或相應的氫化物在惰性溶劑如苯，甲苯或二甲基甲醯胺中於0-4℃最好是約25℃下反應，生成的金屬鹽不分離，直接與適宜的滷化物或硫酸酯反應，反應溫度為20-110℃。
方法Ⅳd)中的氫化反應在貴金屬催化劑如鈀-炭或鉑的存在下，用醇如甲醇或乙醇或水作溶劑進行反應，然而在鹼性介質中也可以用鎳。N-醯基的裂解可在鹼性條件下進行，但最好是在酸性條件下如用6N鹽酸進行反應。
式(Ⅰ)的光學活性化合物通常用光學活性的起始原料製得。
方法Ⅱa)中用的氨基噁烷羧酸通常用下法製備用適宜的氨基烷醇與例如滷乙酸酯反應，得氨基噁烷羧酸酯，根據鏈的長度和氮原子上的取代基，可以將氨基噁烷羧酸酯環合成噁內醯胺，將得到的羧酸酯用常規方法在酸性或鹼性條件下皂化。在生成環的情況下，將其與氫氧化鋇液一道煮沸使內醯胺環開環，用硫酸將氨基噁烷羧酸酯的鋇鹽轉變成游離羧酸。
上述方法中及方法Ⅱc)和Ⅳb)中用的氨基烷醇通常可以從文獻中查到，或將適宜的胺基酸或其酯還原(如用氫化鋰鋁還原)可容易地製得。
將適宜的氨基烷醇與滷代乙腈或滷乙醯胺反應可合成方法Ⅲ中用的氨基噁烷腈或醯胺。通過常規方法如在HCL氣存在下與低級醇反應，用得到的腈可製備相應的亞氨基醚。
通過氨基烷醇與滷化磷如三氯化磷或三溴化磷反應，或與脂肪族或芳香族磺醯氯如甲磺醯氯或苯磺醯氯的反應，可製得方法Ⅳa)中用的式ⅩⅣ化合物。
通過H-Y基團的消除反應可製得方法Ⅳb)中用的式ⅩⅨ化合物，其中Y是例如滷原子，最好是溴原子或氯原子，或醯氧基，最好是乙醯氧基或丙醯氧基。消除反應在鹼如叔胺，最好是三乙胺，吡啶或二氮雙環十一烷存在下於惰性溶劑如醇，醚(如二噁烷或四氫呋喃)中進行。在消除乙酸或丙酸時，最好用相應的二磷酸的四鈉鹽或四鉀鹽，並加熱至180-240℃，用酸性離子交換劑(如Amberlite IR120，H+)處理上述的四鹼金屬鹽可得其游離酸。
上述起始化合物可用其外消旋體或對映體，光學活性化合物一般由相應的具有光學活性的胺基酸製得。
上述方法中獲得的四烷基酯可皂化成二酯或游離四酸。通常用鹼金屬滷化物，最好用碘化鈉於適宜的溶劑如丙酮中室溫下處理四烷基酯，可將其皂化成二酯。生成的對稱二酯/二鈉鹽通過酸性離子交換劑被轉變成二酯/二酸。四酯與濃度適中的鹽酸或溴氫酸一起煮沸通常可使其皂化成游離二磷酸，然而用三甲基矽甲烷滷化物，最好是溴化物或碘化物也可以進行裂解消除反應。另一方面游離二磷酸與原甲酸烷基酯煮沸可將其再轉變成四烷基酯。式(Ⅰ)的游離二磷酸可以游離酸或以其單或雙鹼金屬鹽的形式被分離出來。通常於水/甲醇或水/丙酮中進行重沉澱可純化該鹼金屬鹽。
作為藥學上可接受的鹽，特別是有用的鹼金屬鹽和銨鹽，可用常規方法製得，例如用無機或有機鹼如碳酸氫鈉或鉀，氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，氨水溶液或胺如三甲胺或三乙胺中和上述化合物即可製得其鹽。
根據本發明，式(Ⅰ)的新化合物可以以液體或固體形式通過腸道或非腸道給藥，為此，它們可以常規的劑型給藥，如片劑，膠囊，糖衣丸，糖漿，溶液，混懸液等。作為注射介質，最好是水，其中可含有注射溶液中常用的添加劑，如穩定劑，助溶劑和緩衝劑。這類添加劑包括例如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩衝劑，乙醇，複合成形劑(乙二胺四乙酸及其無毒鹽)，及調節粘性的高分子量聚合物(如液體聚環氧乙烷)。注射溶液的液體載體物必須是無菌的，最好是灌入瓶中。固體載體物包括例如，澱粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纖維素，滑石，高分散矽酸，高分子量脂肪酸(如硬酯酸)，明膠，瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動植物脂肪和固體高分子量聚合物(如聚乙二醇)。如果必要，適合於口服給藥的組合物可含有調味劑和甜味劑。
給藥劑量取決於各種因素，如給藥方式，種類，病人的年令和(或)健康狀況。給藥的日劑量為約0.1-100mg/人類，最好是1-20mg/人類，可一次或分幾次給藥。
在本發明範圍內，除了下述實施例中描述的化合物和權利要求書中所有權項所限定的那些化合物外，優選的化合物還包括下列二磷酸酯，及其鈉鹽和甲基，乙基及異丙基酯5-N，N-二甲氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-甲基-N-丙氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-甲基-N-壬氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-苄氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-異丁基-N-甲氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-甲代烯丙基-N-甲氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-(2-羥乙基)-N-甲氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，
5-N-(2-甲硫乙基)-N-甲氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-(2-甲苯苄基)-氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-(2-氯苄基)-氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-環己基-N-甲氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-7-甲基-3-氧雜辛烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-苯基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-(3-吲哚基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-(4-咪唑基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-羥基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-7-甲硫基-3-氧雜庚烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-甲基-N-丙氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-甲基-N-戊氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-N-烯丙基-N-甲氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-6-(4-羥基苯基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-4，4-二甲基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，
5-氨基-4-苯基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-2-甲基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-2，2-甲基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-氨基-2-苯基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(1-吡咯烷基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(1-哌啶基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(3-羥基-1-吡咯烷基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(3，4-二甲氧基-1-吡咯烷基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(2，3-二氫異二氫吲哚-1-基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(八氫異二氫吲哚啉-1-基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(十氫喹啉-1-基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(1-哌嗪基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，5-(4-硫代嗎啉基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸5-(4-羥基-1-哌啶基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-4-(2-吡咯烷基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸
4-(2-哌啶基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸4-(1-甲基-2-哌啶基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸5-(1-甲基-2-哌啶基)-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸4-(八氫二氫吲哚-2-基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸4-(1-乙基-2-吡咯烷基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸3-(3-吡咯烷基)-3-氧雜烷-1-羥基-1，1-二磷酸5-氨基-5，5-亞丁基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸5-N，N-二甲氨基-5，5-亞戊基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸4-(2-氨基環己基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸3-(2-氨基環戊基)-3-氧雜丙烷-1-羥基-1，1-二磷酸4-(2-氨基環戊基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸4-(2-N，N-二甲氨基環己基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸5-氨基-4，4-亞丁基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸6-氨基-2，2-亞丁基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸
5-N，N-二甲氨基-2，2-亞戊基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸1，5-二氨基-3-氧雜戊烷-1，1-二磷酸5-氨基-1-N，N-二甲氨基-3-氧雜己烷-1，1-二磷酸5-氨基-3-氧雜己烷-1，1-二磷酸R-5-氨基-3-氧雜己烷-1，1-二磷酸S-5-氨基-3-氧雜己烷-1，1-二磷酸5-N，N-二甲氨基-3-氧雜戊烷-1，1-二磷酸R-5-氨基-7-甲基-3-氧雜辛烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-氨基-6-苯基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-氨基-6-苯基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-氨基-6-(3-吲哚基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-氨基-6-(3-吲哚基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-氨基-6-(4-咪唑基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-氨基-6-(4-咪唑基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-氨基-1，6-二羥基-3-氧雜己烷-1，1-二磷酸S-5-氨基-1，6-二羥基-3-氧雜己烷-1，1-二磷酸R-5-氨基-7-甲硫基-3-氧雜庚烷-1-羥基-1，1-二磷酸
S-5-氨基-7-甲硫基-3-氧雜庚烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-N-甲基-N-丙氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-N-甲基-N-丙氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-N-甲基-N-戊氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-N-甲基-N-戊氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-N-烯丙基-N-甲氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-N-烯丙基-N-甲氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-氨基-6-(4-羥基苯基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-氨基-6-(4-羥基苯基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-氨基-4-苯基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-氨基-4-苯基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸R-5-氨基-2-甲基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-氨基-2-甲基-3-氧雜庚烷-1-羥基-1，1-二磷酸
R-5-氨基-2-苯基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸S-5-氨基-2-苯基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸5-氨基-2-甲基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸6-氨基-3-氧雜庚基-1-羥基-1，1-二磷酸6-氨基-5-甲基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸6-氨基-4-甲基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸下述實施例給出合成本發明化合物所採用的部分方法，然而本發明並不局限於這些方法。通常得到的化合物為高熔點固體產物(單或雙鈉鹽)，它們的結構已被H，P及13CVNMR光譜(可能時)證實。對純淨化合物進行了C，H，P，S和Na等元素分析及薄層電泳(纖維素，草酸鹽緩衝液，PH4.0)。對於每個化合物的特徵，給出Mrel值(相對遷移率)，並以焦磷酸鹽為對照(Mrel＝1)。
實施例1R，S-5-氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸將0.67g(5mmol)R，S-5-氨基-3-氧雜己酸在100℃與0.82g(10mmol)亞磷酸共熔化，移去油浴，將1ml(11mmol)三氯化磷滴入，內溫保持100℃，繼續加熱24小時後冷卻，將反應混合物與10ml水混合，煮沸回流45分鐘，抽濾，將濾液濃縮至一半，用10N的NaOH液調PH至5後與20ml甲醇混合，置於冰浴中冷卻，將析出的沉澱減壓過濾，用甲醇洗，乾燥，將所得固體溶於少量水中，於離子交換劑柱(35g Amberlite-IT120，H+型)上純化，得0.49g(34%收率)目標化合物，含0.5分子給晶水，m.p.240--260℃Mrel＝0.40。
用下法製備用作起始原料的R，S-5-氨基-3-氧雜己酸將R，S-5-甲基嗎啉-3-酮(m.p.62-64℃)與氫氧化鋇共沸，得其鋇鹽，然後，於PH5的硫酸液中製得其游離酸，m.p.190-193℃。
用類似的製備方法，將亞磷酸和三氯化磷與下述起始原料反應，可製得下述化合物a)用R，S-5-N，N-二甲氨基-3-氧雜己酸(m.p.108-110℃，R，S-5-氨基-3-氧雜己酸經甲酸/甲醛法的還原性甲基化而製得)為起始原料，可製得R，S-5-N，N-二甲氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含一分子結晶水的游離酸(產率36%)，m.p.約270℃，Mrel＝0.40。
實施例2用類似於實施例1的方法，用下述原料製備了下述化合物a)原料5-氨基-3-氧雜戊酸(m.p.188-190℃)產物5-氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率31%，m.p.255-260℃，Mrel＝0.30。
b)原料6-(N-乙醯氨基)-3-氧雜己酸(油)，產物6-氨基)-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率23%，m.p.125-130℃，Mrel＝0.30。
c)原料5-N-甲氨基-3-氧雜戊酸(m.p.242-245℃)，產物5-N-甲氨基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率28%，m.p.155-160℃，Mrel＝0.35。
d)原料6-N，N-二甲氨基-3-氧雜己酸鹽酸鹽(油)產物6-N，N-二甲氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率22%，m.p.115-120℃Mrel＝0.30。
e) 原料R-5-氨基-3-氧雜己酸(m.p.182-185℃，[α]20D＝-30.5℃，C＝1.5水)產物R-5-氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，m.p.118-123℃，[α]20D＝-22.6°(C＝0.8，水)，Mrel＝0.30。
f)原料S-5-氨基-3-氧雜己酸(m.p.180-182℃[α]20D＝-28.5°(c＝1.4 水)，產物S-5-氨基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率34%，m.p.115-120℃，[α]20D＝+21.2°(C＝0.8，水)，Mrel＝0.30。
g)原料5-氨基-6-甲基-3-氧雜庚酸(油)產物5-氨基-6-甲基-3-氧雜庚烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率22%，m.p.135-140℃，Mrel＝0.35。
h) 原料S-5-氨基-6-甲基-3-氧雜庚酸(m.p.140-145℃，[α]20D＝+23.9°(C＝1，水)，產物S-5-氨基-6-甲基-3-氧雜庚烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率27%，m.p.245-250℃，[α]20D＝+19.3°(C＝1.0，水)，Mrel＝0.30。
i) 原料R-5-氨基-6-甲基-3-氧雜庚酸(m.p.143-147℃，[α]20D＝-24.3°(C＝1.1，水)，產物R-5-氨基-6-甲基-3-氧雜庚烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率26%，m.p.245-250℃，[α]20D＝-18.9°(C＝1.0，水)，Mrel＝0.30。
j) 原料S-5-氨基-7-甲基-3-氧雜辛烷，m.p.148-150℃，[α]20D＝+17.7°(C＝1.2，水)產物S-5-氨基-7-甲基-3-氧雜辛酸-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率31%，m.p.250-255℃，[α]20D＝+14.8°(C＝1.2，水)，Mrel＝0.30k)原料5-氨基-5-甲基-3-氧雜己酸(m.p.243-245℃)，產物5-氨基-5-甲基-3-氧雜己烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率27%，m.p.155-160℃，Mrel＝0.40。
l)原料5-氨基-4-甲基-3-氧雜戊酸(m.p.213-215℃)，產物5-氨基-4-甲基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率33%，m.p.145-150℃，Mrel＝0.30。
m)原料5-(4-嗎啉基)-3-氧雜戊酸鹽酸鹽(油)，產物1-羥基-5-(4-嗎啉基)-3-氧雜戊烷-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率28%，m.p.135-140℃，Mrel＝0.35。
n)原料3-(N-乙醯基-3-哌啶基)-3-氧雜丙酸(油)，產物1-羥基-(3-哌啶基)-3-氧雜丙烷-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率15%，m.p.185-190℃，Mrel＝0.30。
o)原料3-(2-氨基環己基)-3-氧雜丙酸(218-220℃)，產物3-(2-氨基環己基)-3-氧雜丙烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率19%，m.p.215-220℃，Mrel＝0.25。
p)原料5-氨基-4，4-亞戊基-3-氧雜戊酸(m.p.203-205℃)，產物5-氨基-4，4-亞戊基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率29%，m.p.235-240℃，Mrel＝0.30。
q) 原料S-4-(2-吡咯烷基)-3-氧雜丁酸(m.p.152-155℃)，[α]20D＝+20.3°(C＝1.3，水)，產物S-4-(2-吡咯烷基)-3-氧雜丁烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率26%，m.p.120-125℃，[α]20D＝+18.0°(C＝0.9，水)，Mrel＝0.30。
r) 原料R-5-氨基-4-甲基-3-氧雜戊酸(m.p.210-212℃，[α]20D＝-97.0°，C＝1，水)，產物R-5-氨基-4-甲基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率23%，m.p.140-145℃，[α]20D＝-22.5°，C＝1，水，Mrel＝0.30。
s) 原料S-5-氨基-4-甲基-3-氧雜戊酸(m.p.212-214℃，[α]20D＝+97.8°，C＝1，水)，產物S-5-氨基-4-甲基-3-氧雜戊烷-1-羥基-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率15%，m.p.145-150℃，[α]20D＝+22.9°，C＝1，水，Mrel＝0.30。
t)原料4-(2-哌啶基)-3-氧雜丁酸(m.p.158-160℃)，產物1-羥基-4-(2-哌啶基)-3-氧雜丁烷-1，1-二磷酸，含1分子結晶水，產率24%，m.p.175-180℃，Mrel＝0.30。
實施例2a)中用的5-氨基-3-氧雜戊酸通過下法製備在氫化鈉的存在下，將乙醇胺與氯乙酸乙酯反應，得嗎啉-3-酮(m.p.100-102℃)，然後將其與氫氧化鋇一起加熱，再用硫酸處理，便得到所期望的酸。
同法製備了下表列出的中間體，並將它們用於類似的反應中。
表實施例號嗎啉酮 m.p.(℃) [α]20D(CH3OH)2cN-甲基嗎啉-3-酮油-2eR-5-甲基嗎啉-3-酮60-62-3.7°2fS-5-甲基嗎啉-3-酮59-61+3.1°2g5-異丙基嗎啉-3-酮86-88-2hS-5-異丙基嗎啉-3-酮86-88+3.9°2iR-5-異丁基嗎啉-3-酮87-89-4.3°
2jS-5-異丁基嗎啉-3-酮70-72-4.0°2k5，5-二甲基嗎啉-3-酮123-35-2l6-甲基嗎啉-3-酮96-98-2o2-氧雜-5-氮雜雙環174-76-[4.4.0]-癸烷-4-酮2p1-氧雜-4-氮雜雙環螺93-95-[5.5]+-烷-4-酮2qS-3-氧雜雙環64-66-[4.3.0]壬烷-5-酮2rR-6-甲基嗎啉-3-酮96-98-134.1°2sS-6-甲基嗎啉-3-酮95-97+131.1°2t3-氧雜-6-氮雜雙環油-[4.4.0]-癸烷-5-酮在實施例2b)和n)中，先將起始原料氨基醇的氮原子乙醯化，接著在氫化鈉的存在下與溴乙酸乙酯反應，得相應的烷氧乙酸乙酯，然後用NaOH水溶液將其皂化。製得的所有中間體均為油狀。
在實施例2d)和2m)中，將叔氨基醇在氫化鈉存在下與溴乙酸乙酯(2m))，或與氯乙酸鈉(2d))反應，後者(2d)反應後再用乙醇/硫酸將其酯化成相應的乙基酯。最後將兩個實例中得到的酯用2N鹽酸皂化。同樣，得到的所有中間體均為油狀。
實施例35-氨基-3-氧雜戊烷-1，1-二磷酸將144mg(6mmol)氫化鈉混懸於5ml無水甲苯中，將1.73g(6mmol)甲烷二磷酸四乙基酯滴入，氫氣逸盡後再攪拌30分鐘，然後將1.7g(6mmol)N-(2-溴乙氧乙基)-鄰苯二甲醯亞胺(m.p.83-85℃)滴入，室溫下攪拌反應混合物24小時，然後與水混合，用2NHCL液調水相至PH5，分出有機相，乾燥，蒸發，將得到的殘留物於250g矽膠上層析純化(洗脫劑二氧甲烷/甲醇，4∶1V/V)，得0.35g(收率12%)5-鄰苯二甲醯亞胺基-3-氧雜戊烷-1，1-二磷酸四乙基酯油狀物。然後將該酯於10mlV6NHCL液中回流12小時，冷卻，減壓濾除沉澱出來的鄰苯二甲酸，濾液溶於水中，用2NNaOH液調PH至5，於冰浴冷卻下將其與大量甲醇混合，將析出的沉澱減壓過濾，乾燥，得0.125g(收率7.2%)標題化合物的單鈉鹽，含1分子結晶水，m.p.＞300℃，Mrel＝0.30。
權利要求
1.式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和光學異構體的製備方法，式(I)為
式中R1和R2各自獨立為氫原子，直鏈或支鏈、飽合或不飽合烷基，該烷基含有多至9個碳原子，並可任意被下列基團取代，這些基團是羥基，C1-5烷氧基，C1-5烷硫基，苯基或C5-7環烷基，其中苯環上可任意被C1-5烷基，C1-5烷氧基，羥基或滷素取代；還可為C5-7環烷基或苯基；R3是氫原子，任意被羥基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、巰基、苯基、3-吲哚基或4-咪唑基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基，任意被羥基或C1-5烷氧基取代的苯基；R4、R6、R8和R9各自獨立為氫原子或C1-5烷基；R5和R7各自獨立為氫原子，C1-5烷基可共同構成五元或六元環；R3和R4及與它們相連的碳原子可共同構成五元或六元環；R4和R6及與它們相連的碳原子可共同形成五元或六元環；R5和R6及與它們相連的碳原子可共同構成五元或六元環；R7和R8及與它們相連的碳原子可共同構成五元或六元環；該製備方法的特徵在於I.將式(II)的化合物單烷基化或雙烷基化，然後將生成的四酯皂化，得相應的式(I)的二酯或酸，式(II)為
式中R1，R3-R9，X，m和n的定義同前；或Ⅱ.當式(Ⅰ)中X是羥基時，a) 將式(Ⅲ)的羥酸與亞磷酸或磷酸和滷化磷或磷醯滷的混合物反應，然後皂化成游離的二磷酸，式(Ⅲ)為
式中R1-R8，m和n的定義同前;或b) 將式(Ⅳ)的醯氯與式(Ⅴ)的三烷基亞磷酸酯反應，得到的式(Ⅵ)，醯基磷酸酯再與式(Ⅶ)的三烷基亞磷酸酯反應，生成式(Ⅷ)的二磷酸酯，然後肼解任意除去鄰苯二甲醯基，並皂化生成的四酯，得到相應的式(Ⅰ)的二酯或酸，在上述條件下，作為保護基的醯基或鄰苯二甲醯基同時被除去，式(Ⅳ)為
式中R1-R8，m和n的定義同前，R1也可以是醯基，或R1與R2一起是用作保護基的鄰苯二甲醯基;式(Ⅴ)為式中R′是含多至4個碳原子的烷基，最好是甲基，乙基，異丙基或異丁基;式(Ⅵ)為
式中R1-R8，m，n和R′的定義同前，R1也可以是醯基，或R1與R2一起是鄰苯二甲醯基;式(Ⅶ)為
其中R′的定義同前;式(Ⅷ)為
式中R1-R8，m，n和R′的定義同前，R①也可以是醯基，或R1與R2一起構成鄰苯二甲醯基;或c) 當n是0時，將式(Ⅸ)的化合物與式(Ⅹ)的環氧化物反應，如果必要，將生成的式(Ⅺ)的二磷酸衍生物皂化成相應的二酯或酸，或(Ⅸ)為
式中R1-R6和m的定義同前;式(Ⅹ)為
式中R7，R8和R′的定義同前;式(Ⅺ)為
式中R1-R8，R′和m的定義同前;或Ⅲ.當式(Ⅰ)中X是-NR19R11時，將式(Ⅶ)的羥酸衍生物與式(ⅩⅢ)的磷化合物反應，然後皂化，式(Ⅻ)為
式中R1-R2，m和n的定義同前，A是腈，氨基醚或-CONR10R11，其中R10，R11的定義同前;式(ⅩⅢ)為式中T是滷素原子，羥基或OR′，R′的定義同前;或Ⅳ.當式(Ⅰ)中X是氫原子時，a) 將式(ⅩⅠⅤ)的化合物與式(ⅩⅤ)的二磷酸衍生物反應，然後肼解除去鄰苯二甲醯基，並將生成的四酯皂化，得相應的二酯或酸，在上述條件下用作保護基的醯基或鄰苯二甲醯基同時被裂解除去，式(ⅩⅠⅤ)為
式中R1-R6和m的定義同前，R1也可以是醯基或R1與R2一起構成鄰苯二甲醯基，U是反應活性基團，例如滷原子或硫酸酯基;式(ⅩⅤ)為
式中R7，R8，R′和n的定義同前;或b) 將式(Ⅸ)化合物加入式(ⅩⅥ)化合物中反應，生成的四酯任意皂化，得相應的二酯或酸，式(Ⅸ)為
式中R1-R2和m的定義同前;式(ⅩⅥ)為
式中R7，R8和R′的定義同前;或c) 將式(ⅩⅦ)化合物與(ⅩⅧ)的二磷酸衍生物反應，生成的四酯如果必要，肼解除去鄰苯二甲醯基，然後任意皂化，得相應的二酯或酸，在上述條件下，用作保護基的醯基或鄰苯二甲醯基同時被裂解除去，式(ⅩⅦ)為
式中R1-R8，U，m和n的定義同前，R1也可以是醯基，或R1與R2一起構成鄰苯二甲醯基;式(ⅩⅧ)為
式中R′的定義同前，或d) 當R8是氫原子時，將式(ⅩⅨ)化合物催化氫化，按照需要，將生成的四酯皂化成相應的而酯或酸，在反應中，分子中存在的醯基可同時被裂解除去，如果需要，將得到的游離酸轉變成藥學上可接受的鹽，式(ⅩⅨ)為
式中R1-R7，R9，m和n的定義同前，R1也可以是醯基。
全文摘要
本發明公開了式(I)化合物及其製備方法和藥用組合物。式(I)化合物用於鈣代謝紊亂的治療，其結構為
文檔編號C07F9/6509GK1039248SQ8910467
公開日1990年1月31日 申請日期1989年7月5日 優先權日1988年7月5日
發明者埃爾馬·波西斯, 哈拉爾德·齊爾奇 申請人:曼海姆泊靈格股份公司