治療腦梗塞和緩解肢體痙攣的口服藥物的製作方法

2023-06-04 13:45:21 1

專利名稱：治療腦梗塞和緩解肢體痙攣的口服藥物的製作方法
技術領域：
本發明屬於含有原料或其與不明結構之反應產物的醫用配製品技術領域，具體涉 及到來源於植物的材料。
背景技術：
中風，又稱腦卒中、腦血管意外，通常是指包括腦出血、腦梗死、蛛網膜下腔出血 在內的一組急性疾病，具體定義是指急性起病，迅速出現局限性或瀰漫性腦功能缺失徵象 的腦血管性臨床事件，是中老年人的常見病、多發病，是現今人類死亡率最高的三大疾病之 一，也是三大疾病中發展最快、恢復最慢、死亡最多、致殘最重的病種，給人類造成極大痛 苦，給家庭與社會帶來嚴重危害。而且，隨著人們膳食結構改變、生活節奏加快，中風的發 病率逐年上升並有年輕化的趨勢。全球每年有460萬人死於中風，國內每年死於中風者有 160萬之眾，並有新發病例150萬人，總患病人數超過500萬人，已經嚴重危害人類健康與生 存。而在所有中風中，缺血性中風佔60 % 80 %，可見，缺血性中風的防治已成為當今世界 醫學和社會密切關注的課題。腦梗塞即是臨床常見病及多發病之一，近年來隨著CT及MRI 等現代診斷技術的發展，腦梗塞的診出率明顯提高。本病亦與腦萎縮、血管性痴呆呈明顯相 關性，使患者神經功能缺損程度逐漸加重，直接影響老年人的生活質量。目前市售的治療腦梗塞的藥品具體可以分為兩類，一類是早期上市的地方標準老 藥，如華佗再造丸、中風回春丸等等，該類產品未經過嚴格的隨機、雙盲、對照、多中心臨床 試驗研究，療效有待進一步確證，且適應症廣泛，療效不集中；一類是近年來批准的中成藥 如腦安膠囊、腦心通膠囊等等，這類產品療效較為確切，但均為大而全的產品，療效不突出， 針對性不強。以上這兩類產品的適應症均為中風(腦梗塞)恢復期，但無一例外的是這些藥均 不針對貫穿中風病始終的「肢體痙攣」這一病理環節。肢體痙攣的發生在中風(腦梗塞)中 是必然出現的，無論是急性期、恢復期，還是後遺症期。肢體痙攣常常是制約中風病好轉的 主要因素，中風患者的生活自理能力的恢復及患者的生活質量的提升，在很大程度上依賴 於肢體痙攣的恢復，是目前中風患者康復治療中急需解決的首要問題。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述藥物的缺點，提供一種療效顯著無毒副 作用的治療腦梗塞和緩解肢體痙攣的口服藥物。解決上述技術問題所採用的技術方案它是以下述質量份配比的中藥原料按常規 製劑方法製成的口服藥劑黃芪12 --40份粉葛12 --40份赤芍10 --25份川彎10 --25份
桃仁10 20份雞血藤10 25份伸筋草10 25份豨薟草10 25份牛膝6 20份地龍3 10份製備本發明藥物的中藥原料最佳質量份配比是黃芪27份粉葛27份赤芍21份川彎18份桃仁15份雞血藤18份伸筋草18份豨薟草18份牛膝12份地龍6份將上述各組分按常規方法製成的口服藥劑是製劑學上所說的片劑或顆粒劑或膠囊劑或M唐漿劑。本發明藥物膠囊劑的製備方法如下粉葛藥材90g，打粉，過100目篩，備用；其餘粉葛藥材與其它九味藥材加水煎煮兩次，第-々欠加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮2小時，濾過，合併濾液，濃縮至相對密度1. 20士0. 05 (600C )，加入乙醇使含醇量達50%，靜置M小時，取上清液，減壓回收 乙醇至無醇味，繼續濃縮成稠膏，加入粉葛藥粉，混合均勻，烘乾，粉碎，過100目篩，制粒， 烘乾，整粒，裝膠囊，即得。每粒重0. 4g，每克含中藥原料4. 5g。本發明藥物片劑的製備方法如下本發明藥物片劑所用的中藥原料以及質量配比與本發明藥物膠囊劑所用的中藥 原料完全相同，中藥原料的提取工藝步驟與本發明膠囊劑製備方法中藥原料的提取工藝步 驟相同，所用的輔料以及其它工藝步驟按片劑的常規製備工藝進行。每片重0. 4g，每克含生 藥 4. 5go本發明藥物顆粒劑的製備工藝如下本發明藥物顆粒劑所用的中藥原料以及質量配比與本發明藥物膠囊劑所用的中 藥原料完全相同，中藥原料的提取工藝步驟與本發明膠囊劑製備方法中藥原料的提取工藝 步驟相同，所用的輔料以及其它工藝步驟按顆粒劑的常規製備工藝進行。每袋重5g，每克含 中藥原料1. 44g。本發明藥物口服液的製備工藝如下本發明藥物口服液所用的中藥原料以及重量配比與本發明藥物膠囊劑完全相同， 中藥原料的提取工藝步驟與本發明膠囊劑製備方法中藥原料的提取工藝步驟相同，所用 的輔料和其它工藝步驟按照口服液的常規製備工藝進行。每瓶10mL，每毫升含中藥原料0. 72g。經藥效試驗表明，本發明藥物能明顯抑制動物體內血管血栓的形成，降低體內形 成的動、靜脈血栓的重量，抑制血栓的形成，可減輕因血栓而引起的臨床症狀；對大鼠凝血 功能有一定影響，可降低血小板聚集率，明顯延長凝血時間、PT及APTT，對血液流變學指標 也有明顯的改善作用，能顯著降低高分子右旋糖酐所致大鼠血瘀模型的血液粘度，改善血 液循環，有效地避免了血栓形成的潛在風險；在對大、小鼠腦缺血模型的影響試驗中，本發 明藥物能顯著降低阻斷腦部供血供氧，而致腦組織缺血缺氧的損傷程度，對模型大鼠神經 行為學有明顯的改善作用，降低腦組織的梗塞面積及腦水腫，可延長小鼠斷頭後喘氣時間， 促進正常腦功能的維持；本發明藥物能有效改善腦缺血大鼠模型的神經行為學症狀，減少 腦及神經組織的損傷。證明本發明藥物具有保護因缺血缺氧而致的腦組織損傷的功能，具 有減少腦梗塞的範圍，減輕腦組織水腫，降低血液粘度，延長凝血時間，抑制血栓的形成等 藥理作用；在中醫學方面具有益氣活血，化瘀通絡的作用，適用於中風恢復期(腦梗塞)所 致的半身不遂，口眼歪斜，偏身感覺麻木，肢體痙攣，語言不利等屬於氣虛血瘀證者。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明不限於這些實施例。實施例1以生產本發明藥物膠囊劑產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為黃芪270g粉葛270g赤芍2 IOg川芎180g桃仁150g雞血藤180g伸筋草180g豨薟草180g牛膝120g地龍6Og糊精加至400g其製備方法如下取黃芪等十味藥材，粉葛藥材90g，打粉，過100目篩，備用；其餘粉葛藥材與其它 九味藥材加水煎煮兩次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮2小時，濾 過，合併濾液，濃縮至相對密度1. 20士0. 05 (60°C測)，加入乙醇使含醇量達50%，靜置M小 時，取上清液，減壓回收乙醇至無醇味，繼續濃縮成稠膏，加入粉葛藥粉，混合均勻，烘乾，粉 碎，過100目篩，制粒，烘乾，整粒，裝1000粒膠囊。每粒重0.4g，每克含中藥原料4.5g。以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的中藥原料和輔料及其配比為本實施例片劑所用的原料及其質量配比與膠囊劑完全相同，所用的輔料糊精用等 質量的澱粉替換，其製備方法按本發明片劑的製備方法進行。每片重0. 4g，每克含中藥原料 4. 5g。
以生產本發明顆粒劑產品IOOOg為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為黃芪216g粉葛216g赤芍168g川彎144g桃仁120g雞血藤144g伸筋草144g豨薟草144g牛膝96g地龍48g蔗糖400g糊精加至IOOOg0其製備工藝按本發明顆粒劑的製備工藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料1.44g。以生產本發明口服液產品IOOOmL為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為黃芪108g粉葛108g赤芍84g川彎72g桃仁60g雞血藤72g伸筋草72g豨薟草72g牛膝48g地龍24g蔗糖400g蒸餾水加至 lOOOmL。其製備工藝按本發明口服液的製備工藝進行。每瓶10mL，每毫升含中藥原料0. 72go在本實施例的配比中，中藥原料各組分的質量份為黃芪27份粉葛27份 赤芍21份 川芎18份桃仁15份雞血藤18份 伸筋草18份豨薟草18份牛膝12份地龍6份實施例2以生產本發明藥物膠囊劑產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為黃芪231g粉葛231g赤芍194g川彎194g
桃仁194g雞血藤194g伸筋草194g豨薟草194g牛膝116g地龍58g糊精加至400g其製備工藝與實施例1膠囊劑的製備工藝相同。每粒重0.4g，每克含中藥原料 4. 5g。以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的中藥原料和輔料及其配比如下本實施例片劑所用的原料及其質量配比與膠囊劑完全相同，所用的輔料糊精用等 質量的澱粉替換，其製備方法按本發明片劑的製備方法進行。每片重0. 4g，每克含中藥原料4. 5g。以生產本發明顆粒劑產品IOOOg為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為黃芪186g粉葛186g赤芍155g川彎155g桃仁155g雞血藤155g伸筋草155g豨薟草155g牛膝92g地龍46g蔗糖400g糊精加至1000g。其製備工藝按本發明顆粒劑的製備工藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料1.44g。以生產本發明口服液產品IOOOmL為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為黃芪94g粉葛94g赤芍77g川彎77g桃仁77g雞血藤77g伸筋草77g豨薟草77g牛膝47g地龍23g蔗糖400g
蒸餾水加至 IOOOmL0其製備工藝按本發明口服液的製備工藝進行。每瓶10mL，每毫升含中藥原料0. 72go在本實施例的配比中，中藥原料各組分的質量份為黃芪12份粉葛12份 赤芍10份 川芎10份桃仁10份雞血藤10份伸筋草10份豨薟草10份牛膝6份地龍3份實施例3以生產本發明藥物膠囊劑產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為黃芪282g粉葛282g赤芍176g川彎176g桃仁141g雞血藤177g伸筋草177g豨薟草177g牛膝141g地龍71g糊精加至400g0149]4. 5g。0150]0151]其製備工藝與實施例1膠囊劑的製備工藝相同。每粒重0.4g，每克含中藥原料以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的中藥原料和輔料及其配比為 本實施例片劑所用的原料及其質量配比與膠囊劑完全相同，所用的輔料糊精用等質量的澱粉替換，其製備方法按本發明片劑的製備方法進行。每片重0. 4g，每克含中藥原料4. 5g。以生產本發明顆粒劑產品黃芪226g粉葛226g赤芍141g川彎141g桃仁113g雞血藤141g伸筋草141g豨薟草141g牛膝113g地龍57g蔗糖400g糊精加至IOOOg0
其製備工藝按本發明顆粒劑的製備工藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料1.44g。以生產本發明口服液產品IOOOmL為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為黃芪113g粉葛113g赤芍71g川彎71g桃仁56g雞血藤71g伸筋草71g豨薟草71g牛膝56g地龍27g蔗糖400g蒸餾水加至 IOOOmL0其製備工藝按本發明口服液的製備工藝進行。每瓶10mL，每毫升含中藥原料0. 72go在本實施例的配比中，中藥原料各組分的質量份為黃芪40份粉葛40份 赤芍25份 川芎25份桃仁20份雞血藤25份 伸筋草25份 豨薟草25份牛膝20份地龍10份為了驗證本發明藥物對腦梗塞的治療效果，申請人採用本發明實施例1配比製備的本發明藥物膠囊劑(試驗時名稱為通腦溶栓膠囊)委託成都中醫藥大學基礎醫學院進行 了藥效學試驗，各種試驗情況如下試驗目的觀察本發明藥物對對中風氣虛血瘀證的藥效學作用，以及其作用特點， 為臨床研究提供依據。實驗儀器多道生理機能儀，型號RM6280C，由成都儀器廠生產；電子分析天平， 型號為AB204-N，由梅特勒-託利多儀器(上海)有限公司生產；血液細胞自動分析儀，型 號為MEK-6318K，日本光電公司銷售；血凝儀型號為Η -Β，由中山市培康醫療電子有限公 司銷售；臺式冷凍離心機，型號為TGL-16G，由上海安亭科學儀器廠銷售；血粘度分析儀，型 號為YDA-IV，北京宏潤科技發展有限公司生產；血細胞分析儀、型號為ΜΕΚ-5216，上海光電 醫用電子儀器有限公司生產；實驗藥品本發明藥物膠囊劑；批號081201 ；性狀棕色至棕褐色顆粒。試劑羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，批號20081120，由成都科龍化工試劑廠生產； 戊巴比妥鈉，批號060222，廠家北京化學試劑公司；磷酸緩衝液(PBS)、EDTA緩衝液、 EDTA-甲醛緩衝液；氯化_2，3，5-三苯基四氮唑，批號20070723，由華東師範大學化工廠生 產；10%高分子右旋糖酐，批號301622生產單位Amersham. Biosciences ；0. 5%肝素生理 鹽水溶液，批准文號為國藥準字H12020505，天津市生物化學製藥廠生產穩定性常溫穩定；溶解性可溶於水『規格0. 4g/粒(含1. 8g生藥/粒)。配製方法用質量分數為0. 5%的羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)將發明藥物膠囊劑內容物懸浮配製成所需濃度。陽性對照藥品血栓心脈寧膠囊，批號081102 ；規格0. 5g/粒；臨床用量4粒/ 次，1日3次，由吉林華康藥業股份有限公司生產。功能主治益氣活血，開竅止痛。用於氣虛血瘀所致的中風、胸痺，症見頭暈目眩、 半身不遂、胸悶心痛、心悸氣短；缺血性中風恢復期、冠心病心絞痛見上述證候者。大鼠劑量設置及其依據本發明膠囊劑，人臨床擬用劑量為21. 6g生藥/人.日， 按人平均體重60kg計算，即相當於0.36g生藥/kg.人.日。按體表面積折算，相當於大鼠 用藥劑量2. Ig生藥/kg. W。以此劑量為大鼠灌胃中劑量，其為低劑量，其2倍為高劑 量，灌胃前用0. 5% CMC-Na溶液分別配成濃度為0. 42g生藥/ml、0. 21g生藥/ml、0. 105g生 藥/ml，按lml/100g灌胃給藥，一日1次。血栓心脈寧膠囊規格0. 5g/粒，人臨床用法4粒/次，3次/日，每日總量為6g/ 人.日，按人平均體重60kg計算，即相當於0. lg/kg。按體表面積折算，相當於大鼠的用藥 劑量為0. 58g/kg. bw0以此劑量為大鼠陽性對照組劑量，灌胃前用質量分數為0. 5% CMC-Na 溶液配成濃度為0. 058g/ml混懸液，按lml/100g灌胃給藥，一天1次(參見表1)。表1發明藥物膠囊劑對大鼠體內動脈血栓形成影響試驗的動物分組及給藥方案
權利要求
1. 一種治療腦梗塞和緩解肢體痙攣的口服藥物，其特徵在於它是由下述質量份配比的 中藥原料按常規製劑方法製備的口服藥劑黃芪12 『 40份粉葛12 『 40份赤芍10 『 25份川芎10 『 25份桃仁10 『 20份雞血藤10 『 25份伸筋草10 『 25份豨薟草10 『 25份牛膝6 '20份地龍3 『10 份。
2.按照權利要求1所述的治療腦梗塞和緩解肢體痙攣的口服藥物，其特徵在於中藥原 料的質量份配比是黃芪27份粉葛27份赤芍21份川芎18份桃仁15份雞血藤18份伸筋草18份豨薟草18份牛膝12份地龍6份。
全文摘要
一種治療腦梗塞和緩解肢體痙攣的口服藥物，它是由黃芪12～40、粉葛12～40、赤芍10～25、川芎10～25、桃仁10～20、雞血藤10～25、伸筋草10～25、豨薟草10～25、牛膝6～20、地龍3～10質量份配比的中藥原料製備的口服藥劑。物經藥效試驗表明，能明顯抑制動物體內血管血栓的形成，降低體內形成的動、靜脈血栓的重量，抑制血栓的形成，減輕因血栓而引起的臨床症狀；對大鼠凝血功能有一定影響，降低血小板聚集率，延長凝血時間、PT及APTT，對血液流變學指標也有明顯的改善作用，能顯著降低高分子右旋糖酐所致大鼠血瘀模型的血液粘度，改善血液循環，避免了血栓形成的潛在風險。
文檔編號A61P9/10GK102048852SQ20101059465
公開日2011年5月11日 申請日期2010年12月17日 優先權日2010年12月17日
發明者馬耀茹 申請人:馬耀茹